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Sesión 3: Alergias e intolerancias:
Dietoterapia & Diversidad de la Microbiota
“Enfermedad Celíaca: tratamiento dietético
y recuperación de la mucosa intestinal”
Paula Crespo Escobar
Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia. Grupo de
Enfermedad Celíaca e Inmunopatología Digestiva.
INDICE DE CONTENIDOS
1. La Enfermedad Celiaca…………………………………………Pag 2
1.1.Factores exógenos.…………………………………………Pag 2
1.2.Factores genéticos…………………………………………Pag 5
1.3.Factores inmunológicos…………………………………Pag 5
1.4.Otros factores…………………………………………………Pag 7
2. Microbiota y Enfermedad Celiaca…………………………Pag 9
2.1.Enfermedad celiaca y probióticos…………………Pag 10
3. Bibliografía……………………………………………………………Pag 12
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Paula Crespo Escobar
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1. LA ENFERMEDAD CELIACA
La enfermedad celiaca (EC) es una intolerancia permanente a las proteínas
del gluten (que se encuentra en cereales como el trigo, la cebada, el
centeno), que se da en sujetos predispuestos genéticamente y que cursa con
atrofia de las vellosidades intestinales, siendo por lo tanto una enteropatía de
carácter autoinmune, que provoca severas alteraciones funcionales y
morfológicas de la mucosa del intestino delgado. El único tratamiento es la
eliminación del gluten en la dieta de por vida. Actualmente, la EC es una
enfermedad de alta prevalencia, diagnosticada en todo el mundo, que afecta
tanto a niños como a adultos y que puede manifestarse con formas clínicas
típicas, atípicas o silentes.
Por lo tanto, podemos decir que la patogénesis de la enfermedad celiaca
comporta un complejo conjunto de interrelaciones entre factores exógenos,
genéticos e inmunológicos. Veamos uno a uno y demos sentido al papel del
gluten, la genética, el intestino y la autoinmunidad en la EC.
1.1.Factores exógenos
El gluten, es el factor exógeno que desencadena la EC, pero ¿qué y cómo es el
gluten?. Es importante conocer su estructura para entender mejor la
enfermedad.
Es la proteína de conservación más importante que contienen en el
endospermo (Figura 1), los cereales como el trigo, la cebada y el centeno,
con unas propiedades aglutinantes que proporcionan efectos deseables desde
el punto de vista tecnológico: agente gelificante, emulgente, estabilizador,
une moléculas de agua y funciona como sustancia portadora de aromas.
A nivel estructural, el gluten a su vez está formado por prolaminas y glutelinas
y ambos grupos se denominan diferentes en función de la especie de la que
provienen. Tradicionalmente, se consideraban solo tóxicas las prolaminas pero
se ha comprobado que algunas secuencias de las glutelinas también pueden
tener un efecto tóxico para los celiacos.
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Pero ¿qué es lo que hace que el gluten sea tóxico para los celiacos?. Como se
ha dicho antes, el gluten es una proteína y para poder aprovechar las
propiedades de las proteínas, éstas tienen que romperse en sus bloques de
construcción básicos, llamados aminoácidos.
Imagina las cadenas de las proteínas como un collar de perlas en el que cada
perla es un aminoácido. Cada collar tiene múltiples perlas de 20 colores
diferentes, el número de aminoácidos que hay en la naturaleza. La secuencia
de colores y/o el número de perlas (aminoácidos) cambia de collar a collar
(de proteína a proteína) y esta combinación, es lo que hace que cada proteína
sea diferente, el número y la combinación de aminoácidos.
Nuestras enzimas digestivas, rompen las proteínas primero en piezas llamadas
péptidos (cadenas más pequeñas de aminoácidos) y después, éstos son
posteriormente degradados hasta su nivel más básico, los aminoácidos. Estas
moléculas son las que se absorben en el intestino y se reparten por el
organismo para su aprovechamiento. Todas las proteínas que ingerimos,
pueden degradarse hasta su nivel más básico (aminoácidos) excepto una, el
gluten y en concreto sus dos componentes, gliadinas y gluteninas, que solo se
degradan hasta péptidos (pequeñas cadenas de aminoácidos). Mientras que
una proteína normal es capaz de degradarse en aminoácidos y absorberse en 6
horas, los derivados del gluten pueden resistir la digestión hasta 24 horas, un
ejemplo más de su complejidad.
Por lo tanto, estos péptidos derivados de las gliadinas y gluteninas (Figura 2 y
3) que no se degradan por completo, son las moléculas tóxicas para las
personas predispuestas genéticamente que desarrollan celiaquía, y son los
responsables de la respuesta inmunológica que se desencadena en estos
pacientes, que veremos a continuación. Se han identificado más de 50
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péptidos que pueden instigar la enfermedad, aunque solo 3 parecen ser los
dominantes.
En las siguientes figuras, podemos ver la estructura completa general de un
grano de trigo y dónde se sitúa el gluten (Figura 1). En la Figura 2, la molécula
de gluten y sus componentes y por último, más en detalle, la estructura de la
gliadina (Figura 3) y aquellos péptidos (secuencias de determinados
aminoácidos) que no terminan de degradarse por completo y provocan
distintos efectos tóxicos en aquellas personas predispuestas genéticamente
que pueden desarrollar enfermedad celiaca.
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1.2.Factores genéticos
El factor ambiental descrito anteriormente, es fundamental para el desarrollo
de la EC, sin embargo el hecho de que toda la población esté expuesta a él
pero no resulte nocivo para la mayoría, demuestra que la susceptibilidad
genética individual es crucial para el desarrollo de la enfermedad.
Concretamente, la EC está fuertemente asociada con genes del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad, que codifican para las moléculas HLA de clase
II, y más específicamente las moléculas heterodímeras DQ2 y DQ8.
Los antígenos leucocitarios humanos (HLA), son proteínas que se encuentran
en la cubierta exterior (membrana) de casi todas las células de nuestro
organismo, siendo su concentración más alta en la superficie de los glóbulos
blancos. Estos antígenos, son las principales herramientas del sistema inmune
para el reconocimiento de las sustancias que nos llegan, determinan los
caracteres propios del individuo y ponen en marcha la respuesta inmunitaria
contra cualquier agresión externa. Concretamente, en la susceptibilidad al
desarrollo de EC, el heterodímero HLA-DQ2 tiene un papel dominante por su
implicación patogénica, ya que los péptidos derivados de la degradación
parcial del gluten tienen una mayor afinidad por esta molécula. Estos
péptidos se unen a la molécula HLA-DQ2, y esta unión es reconocida por los
linfocitos T reactivos, que desencadenan la respuesta inmune. La molécula
HLA-DQ8 actúa igual que la DQ2.
Por lo tanto, para desarrollar la EC, el individuo tiene que presentar los
haplotipos HLA-DQ2 y/o DQ8. Estos genes son un requisito pero no la única
causa de la enfermedad. En la patogénesis de la celiaquía, hay más genes
involucrados.
1.3.Factores inmunológicos
Antes de adentrarnos de lleno en los factores inmunológicos implicados en el
desarrollo de la EC, vamos a ubicar, conocer y entender el órgano donde se
desencadena toda la respuesta inmune de la enfermedad, el intestino
delgado.
Nuestro abdomen aloja un intestino delgado de entre 3 y 6 metros de
longitud, totalmente suelto, asa a asa. Está revestido por una capa de células
que son extremadamente sensibles a una innumerable variedad de estímulos.
Además, está poblado por una compleja comunidad de socios microbianos que
son mucho más numerosos que las células del propio intestino, de estos
hablaremos luego.
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El intestino quiere ofrecernos la máxima superficie posible de absorción y
para ello decide doblarse. Lo primero que podemos ver de él son los pliegues
que de no ser por ellos, necesitaríamos un intestino delgado de hasta 18
metros de longitud para alcanzar la misma superficie de absorción. Si
aumentamos el zoom de estos pliegues, en un solo milímetro cuadrado de la
piel del intestino, encontramos 30 imperceptibles vellosidades donde se
sitúan los enterocitos, encargados de la absorción de los nutrientes. Por
último, aumentando más aún la resolución del microscopio, se puede ver
como cada una de estas 30 células, está compuesta a su vez por varias
protuberancias vellosas (microvellosidades), revestidas de una capa
mucilaginosa de estructuras de azúcar, conocidas como glucocálix (Figura 4).
Si lo alisáramos todo, pliegues, vellosidades y microvellosidades nuestro
intestino delgado alcanzaría una superficie de 7 kilómetros de longitud.
Una vez situado el intestino delgado y los enterocitos, resumamos brevemente
de los factores inmunológicos de la enfermedad. En los pacientes celiacos, las
vellosidades y mucosa del intestino se ven claramente afectadas y dañadas
(Figura 5) cuando se realiza la biopsia en el diagnóstico (se observa una
atrofia de las vellosidades). Estos daños provocados por el gluten se deben a
una activación del sistema inmunitario adaptativo (sobre todo por la
activación de los linfocitos T por la presencia de antígenos), como por la
activación del sistema inmunitario innato.
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Las lesiones intestinales propias de la enfermedad tiene una base
autoinmune, caracterizada por la aparición de autoanticuerpos y la activación
de linfocitos T de la lámina propia intestinal. La digestión del gluten a lo largo
del tracto digestivo, da lugar a los péptidos de la gliadina que hemos
comentado anteriormente. Estos péptidos, son resistentes a la proteólisis
completa por las enzimas gástricas y pancreáticas debido a su alto contenido
en glutamina y prolamina. Estos péptidos parcialmente digeridos son capaces
de atravesar la mucosa del intestino delgado y penetrar en los tejidos
conectivos adyacentes. Una vez la atraviesan, son sustrato de la enzima
transglutaminasa tisular (TGt), muy importante para el diagnóstico. Esta
enzima modifica los péptidos de gliadina mediante un proceso de
desaminación (convierte la glutamina en ácido glutamínico) y genera epítopos
inmunogénicos que tienen mayor afinidad por el complejo HLA-DQ2 y DQ8.
Este complejo, presenta a los péptidos a los linfocitos T. Estos linfocitos
activados, generan sustancias mensajeras que son las que provocan el daño en
las mucosas, activando la respuesta inmunitaria.
Y así es como los 3 factores, exógeno, genético e inmunológico, están
conectados en la enfermedad celiaca.
1.4.Otros factores
Además de los factores descritos anteriormente, otros factores ambientales
también se han relacionado con la etiología de la enfermedad celiaca, como
la edad de introducción del gluten, la lactancia materna y la composición de
la microbiota, entre otros.
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Respecto a los dos primeros, existía la hipótesis, basada en estudios
observacionales retrospectivos, que la introducción precoz del gluten, entre
los 4 y 6 meses, podría prevenir el desarrollo posterior de la enfermedad en
aquellos sujetos genéticamente predispuestos. También, que la introducción
del gluten durante la lactancia materna, podría prevenir. Sin embargo, los
resultados de dos estudios multicentricos, prospectivos, aleatorizados de
doble ciego, recientemente publicados, confirman que ni la introducción
precoz del gluten ni la lactancia materna previenen significativamente el
desarrollo posterior de la enfermedad en sujetos predispuestos
genéticamente.
Respecto al último factor, microbiota, hablaremos a continuación.
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2. MICROBIOTA Y ENFERMEDAD CELIACA
Además de los factores anteriores, en los últimos años, han aumentado los
estudios centrados en la microbiota en los que se han descrito alteraciones
en la composición de la microbiota intestinal, tanto en biopsias intestinales
como en heces de niños y adultos celíacos en comparación con la de
controles, sugiriendo así que la microbiota podría ser clave en la patogénesis
de la enfermedad.
La mayoría de estudios realizados en este campo, comparan individuos sanos
con pacientes celiacos tratados (con dieta exenta de gluten), encontrado
cepas más patógenas en aquellos con EC. Por otro, también se han realizado
estudios que comparan la microbiota de pacientes en el momento del
diagnóstico (sin haber iniciado la dieta sin gluten) con aquellos celiacos que
llevan dieta exenta de gluten, encontrando también diferencias. Además, se
ha visto, que tras iniciar la dieta sin gluten, se restablece parcialmente la
microbiota pero en ninguno de los estudios se ha encontrado que la
microbiota de pacientes celiacos, que siguen estrictamente la dieta sin
gluten, tenga la misma composición que los individuos sanos.
Un estudio publicado recientemente, evaluó, según si tenían mayor o menor
riesgo genético de desarrollo de EC (dependiendo del HLA), las posibles
diferencias en la microbiota. De acuerdo a los análisis, en los individuos con
menor riesgo, se observó un aumento en Actinobacterias y una disminución en
el contenido de Firmicutes, Proteobacterias y Bacteroidetes, mientras que en
los individuos con mayor riesgo genético, se encontró mayor contenido de
Firmicutes, (Clostridium) y Proteobacterias y menor contenido de
Actinobacterias. Por lo tanto, este estudio concluye que el genotipo de HLA
que tenga el individuo, y por consiguiente la genética, influye en la
composición de la microbiota (1).
Otro estudio, analizó la evolución de la composición de la microbiota desde el
nacimiento hasta los 24 meses en una población de riesgo. De acuerdo a los
resultados, se observó que a los 7 días, predominaban Proteobacterias y
Firmicutes. A los 30 días, las Proteobacterias disminuyeron mientras que las
Actinobacterias aumentaron. A los 12 meses, la microbiota se componía
principalmente de Firmicutes y Actinobacterias y las Proteobacterias suponían
menos del 1%. A los 18 meses, el 90% de la microbiota correspondía a
Firmicutes. Además, y en contraposición a los numerosos estudios realizados,
apenas se encontraron Bacteroidetes, pero remarcan que debido a la
metodología seguida, es difícil compararlo con otros resultados (2).
Por lo tanto, las evidencias científicas existentes y encontradas hasta la
fecha, sugieren la convergencia parcial de los mecanismos de acción de los
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péptidos del gluten y de potenciales patógenos de la microbiota intestinal,
que podría agravar la respuesta infamatoria y la alteración de la
permeabilidad intestinal en la EC. Sin embargo, los resultados del análisis de
la composición de la microbiota de los diferentes estudios no son
concluyentes, y algunos contradictorios, por lo que, existe una falta de
consenso si los cambios en la microbiota son causa o consecuencia del
desarrollo de la enfermedad.
2.1.Enfermedad celiaca y probióticos.
En base a los resultados obtenidos de los diferentes estudios que establecen
una asociación entre la EC y la microbiota, se sugiere la posibilidad de
modificar ese ecosistema intestinal mediante la administración de
probióticos, con el fin reducir el riesgo de desarrollo de la enfermedad o bien,
una vez ya desarrollada, restablecer ese desequilibro en la microbiota. Los
probióticos, podrían favorecer la mejora de la tolerancia oral al gluten,
reducir la severidad de la aparición de la enfermedad o bien recuperar el
equilibrio de la microbiota. Para ello, se barajan diferentes mecanismos de
actuación como un posible efecto inmunomodulador de los probióticos,
posible capacidad para hidrolizar y reducir la toxicidad de los péptidos de
gliadina, mejorar y restablecer los daños provocados en el epitelio intestinal o
simplemente restaurar la composición del a microbiota de los individuos.
Pero hay que tener en cuenta que, aunque se considera que se una vez
finalizada la lactancia materna e iniciado progresivamente la alimentación
sólida se alcanza ya una microbiota que se va a mantener más o menos
estable hasta la edad adulta, hay que contar con los numerosos factores que
van a condicionar y modular esta microbiota, tanto en cantidad como en
calidad. Entre estos factores encontramos primero los propios de la
microbiota, luego los propios del individuo que son los intrínsecos y
extrínsecos.
Respecto a los factores propios de la microbiota, está por un lado la
producción de metabolitos, es decir la actividad metabólica, que alteren el
ambiente del ecosistema, como el pH y otras condiciones que pueden
favorecer o impedir el crecimiento de otras especies bacterianas. Por otro
lado, también hay que tener en cuenta las características propias de las
bacterias, como su capacidad de adhesión al epitelio intestinal, la capacidad
de movilidad o esporulación de la especie, la resistencia a las condiciones
específicas de la mucosa donde se encuentren, la capacidad fermentativa,
etc. Todo ello también condicionará la composición final de la microbiota.
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Y respecto a los factores propios del individuo, están los factores intrínsecos
entre los que encontramos por ejemplo la producción de ácidos estomacales,
secreciones pancreáticas y sales biliares que van a modificar sobretodo el pH
de la mucosa y por lo tanto condicionaran el tipo de bacterias que puedan
colonizar. También está la producción de sustancias antimicrobianas, de
enzimas hidrolíticas, la motilidad intestinal, la producción de mucus, etc,
factores que también modificarán las condiciones del hábitat que va a
colonizar la microbiota. Otro factor intrínseco es la edad, que determinará
muchas de las actividades de la flora. Y por último y muy importante, la
genética, que como se ha demostrado en algún estudio nombrado
anteriormente, los genes también determinan el tipo de microbiota
colonizadora.
Por otro lado, dentro de los factores propios del individuo, están los factores
extrínsecos, donde los principales son el tipo de parto (natural o cesárea), la
dieta, la historia clínica (enfermedades sufridas) y la toma de antibióticos del
individuo. Este conjunto de factores también determinará, en gran medida, la
cantidad y composición de la microbiota del intestino.
Teniendo en cuenta los múltiples factores que pueden modificar
significativamente la microbiota, y que los principales estudios llevados a
cabo para comprobar la eficacia de los probióticos en el contexto de la EC, se
han hecho sobretodo in vitro y en animales, es difícil asegurar, a día de hoy,
que el uso de éstos pueda modular notablemente la etiopatogenia de la EC o
prevenirla en aquellos individuos de riesgo. Por lo tanto, se necesitan más
estudios in vivo para contrastar estos posibles efectos beneficiosos, que sin
duda, son esperanzadores.
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