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ABORTOS DE CAUSA INMUNOLOGICA A Y MASCULINA Dr Mario Brassesco B Macazzaga Barcelona 19 DE D marzo 2013 malías cromosómicas Hombre Mujer slocación ertsoniana 7 16 slocación Recíproca 17 16 rsión ió 17 1 12 mía 3 2 aicismo 5 6 6 4 mento hetrocromatina ento realizado curren a V/DGP lizan FIV n 2080 varones Nº Casos Nº embarazos 8 1 (12.5%) 91 Mosaicismo 2 (28.6%) 91 Alteración de la heterocromatina 7 Casos con embaraz 91 Inversión curren a onante 10 esisten 3 3 (30.0%) 92 Alteración de la heterocromatina 91 Inversión Indicaciones: OAT severa Abortos de repetición p Fallos de implantación Incidencia: En OAT..................................17,6% micos con En normozoospérm biopsia testicula ar (Brassesco M, et al., 2008) Total de ciclos estudiados Cicloss con algú ún embrrión norm mal N (%) Ciclos sin embriones normales N (%) Ciclos transferid N (% eiosis i i normall 7 6 (85 (85.71) 1 (14 (14.28) 28) 6 (85 (85.71 71 eiosis anormal 65 53 (81.53) 12 (18.46) 46 (70.76 Mosaicismo 34 26 (76 6.47) 8 (23.52) 24 (70.58 Total 106 85 (78.70) 21 (19.44) 76 (70.37 linefelter: 10.8% azo oospermia) Meiosis en biopsia testicular t (3 ces más anomalías en e OAT:18 %) e en el resto de varones infértiles ISH de espermatozo oides Tecnica: FIV V-DGP ESPERM MATICO ESPERM MATICO rimera línea de d tratamient Eliminar las possibles causas que afecten f t a lla producción p d ió de d espermaatozoides ESPERMATIC CO Y MSOMA rrelación entre el % de Correlación entra el % de fragmentación del ADN y el % vacuolización (grado III y IV) en 146 pacientes gmentación del DNA y el 100 e vacuolización (grados R Lafuente et al R. al. VI Congreso Europeo de Andrología, Atenas Sept.2010 % esp vacu o l (g rad o III + IV ) III y IV) espermática 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 I.M..S.I. ICSI (400 aumentos) IMSI RESULT TADOS N=200 ección Sele 40 00X Reestudio 1600-13000X Normales 200 (100%) 54 (27%) Anormales 0 146 (73%) En el reestudio se consideran n normales los espermatozoi de grado I y II, y anormales los de grado III y IV. Resultados de I..M.S.I. en CIRH 2009-2010 IM MSI FIV/ICSI 12 28 765 39 9.7 36.8 %Emb/TE 50 51 Aborto esp. 18 25.9 dad Media Nuevos trataamientos en pacientes con abortos de repetición n de causa inmuno ológica RESPUESTA INM MUNE HUMORAL RESPUES STA INMUNE ESPE ECIFICA INMUNIDAD CE ELULAR Celulas T y Cito oquinas a activa n Th (CD4) CMH CD Th 1 IFN γ Th IL-4 RESPUES STA INMUNE ESPE ECIFICA INMUNIDAD HUMORAL H Celulas B e Inmunoglobulinas Ig celulas plasmatica RESPUESTA A INMUNE T Helper 1 / 2 RESPUESTA IN NMUNOLOGICA T Helper 1 / 2 SUBCLASES DE D CELULAS T CD 4 T AYU UDADORAS- TH Th-1 : secretan IL 12 e IFN-γ. Respuest rincipal contra infec cciones intracelulare Th-2: IL-4 , IL-5, IL 13 . Eliminan infestación de hellmintos y promueve enf. Ale ergicas T regs: TGF-β, IL-10. Introducción urante el embarazo norm mal ocurre un único tipo munidad que detiene ell rechazo del embrión p rte de la madre y ayuda al crecimiento y desarro el feto. esta inmunidad no existe puede: ‐ No implantación del em mbrión ‐ Abortos precoces inmuno ológicos (causantes de abortos de repetición, infertilidad y fallos de FIV) Pérdida de anticuerpos bloqueantes del embaraz Desarrollo de anticuerpos autoinmunes Trombofilias Elevación celulas Naturaal Killer, elevación CD19 y bloqueantes del embaarazo el embarazo normal la parte del embrión derivado del esperma ovocará que la mujer produzca aanticuerpos que formaran un illo protector «blocking antibodyy» alrededor del embrión. parejas que son demasiado similares genéticamente existe un ficit de anticuerpos embrión/fetto es rechazado ficit de anticuerpos embrión/fet to es rechazado y el embarazo y el embarazo la. HLA DQ alpha alleles Fenotipo 1.1 1.2 1.3 2.1 3.1 4.1 4.2 Genotipo 0101, 0104,0105 0102 0103 0201 0301, 0302, 0303 0501, 0503, 0504, 0505 0401 Ej: (M) 0101,0301 (H) 0501, 0201 (M) 0104,0504 (H) 0504, 0101 (M) 0401,0302 (H) 0401,0601 La mujer desarrolla anticcuerpos contra el DNA del feto o productos que rompen DNA. ‐ ANA (A ti ANA (Antincuer rpos antinucleares) ti l ) ‐ Ac anti TPO ‐ Ac antimitocond driales ‐ Anticuerpos anttifosfolipidos (APA) ‐Anticuerpos anticardiolipina a (IgG e IgM) ‐Antitrombina III ‐Factor V de Leyden ‐Gen protrombina II ‐Resistencia a la proteina C a Resistencia a la proteina C activada ‐Proteina C ‐Proteina S ‐Anticoagulante lúpico ‐Gen MTHFR Elevación NK cells, elevación CD19 y CD19+ D5+ immune cells y altteración TH1:Th2 ratio n mujeres con elevadas NK K cells se produce demasia NF (tumor necrosis factor) que puede atacar al emb i impedir la implantación. di l i l ió umento de la ratio TH1 :TH H2 está asociado con abor e repetición y fallos recurrentes de implantación. Tratamiento ssegún la causa Avisar a los paciientes: ‐ Experimenttal ‐ No licenciaa para dicho uso HLA DQ alph ha compartido Hipótesis: No desarrollo “blo ocking antibodies” RATAMIENTO 1‐ Activo: LIT (anticuerpos anttipaternales) 2‐ Pasivo: ‐ Intralípidos o ‐ Inmunoglobulina e.v.(IV VIg) Resultado ano ormal NK assay ctividad NK : <15% (norm mal) RATAMIENTO ‐ Intralípidos I t lí id s o ‐ IVIg adir siempre en estas pacientes : esteroides y heparina hasta 12 ‐ Hipotesis: Citoquinas están íntimamente implicadas en varios aspectos de la implan ntación y del desarrollo de la placenta. Malos resultados e en FIV y embarazo han sido observados cuando existe prredominio TH1. TH1 TH2 TH1 TRATAMIENTO: ‐ Intralípidos o ‐ IVIg o TH2 Ac antifosfolipido confirmar positivo o en 2 ocasiones en 12 semanas potesis: efecto deletéreo de los Ac en n implantación del embrión, función renciación del trofoblasto, riesgo trom mbosis placenta en embarazo tardío ↓ rocesos: INFLAMATORiO y TR ROMBÓTICO” ↓ amiento: ‐ Prednisolona 20mgr c/24h (hasta semana 12 gestación) Ui (toda gestación) ‐ Clexane 40 mgr / Fragmin 5000 U ‐ Suplementos calcio (+) sin tiempo confirmación a las 12 sem tratamiento iniciar HBPM 20m evio embarazo rednisolona 5 mgr a partir 6º día ciclo (no más de 3 ciclos) AS 75‐100mgr. Parar tras BHCG posittiva º dosis intralípidos ¿? s BHCG (+) Stop AAS Prednisolona 20mgr /24h (hasta sem mana 12) Clexane 20 UI (no trombofilias – 12se em) Clexane 40 UI (trombofilias – toda la gestación) Progesterona 200mgr c/24h IMPLANT TACIONAL Symposium Dexeus 2012. .Carla Rojas. d < 38 años. mbriones transferidos. los FIV con al menos 1-2 em dio NK TH1:TH2 radio y HLA ADQ α. po 1: N= 46. Tratamiento: As spirina - Prednisona - Clexa po 2: N= 16 Tratamiento: As spirina - Prednisona - Clex dos. ultados: iferencias en números de cic clos fallidos: 5,8 (3-8). iferencias en número de embriones transferidos. arazo en curso: Recurrent Miscarriage M Moraru et al. Am. Jour. Of O Reprod. Inmunol.2012 157 pac con Aborto re ecurrente(RM) o Fallo implantato orio ( RIF) CONTROL RM: 4 N: 24 RIF:20 I.G. RM:20 4 2 50% 50% 5% 50% 5% 95% 226 mujeres de < 40 año os con estudio completo nfertilidad y estudio de fa allo de implantación normal (al menos 2 ciclos fallados de FIV con al menos 2 embr. de buena a calidad en cada una) , con 2 abortos de causa inexplicada. . Criterios de exclusiión: Mujer: Estudio de trombofilias , Histeroscopia, Cariotipo u otra prueba anormal. a Hombre: Anomalías gen néticas (Cariotipo, Meios en Biopsia Testicular, FIS SH esp.). 1.1. Anticuerpos antipaterna ales normales - No tratamien N % Embarazo % Aborto % Embarazo en curso 42 54,8 13 47,6 Anticuerpos antipaternales norrmales -Vacuna/Inmunoglobuli N % Embarazo % Aborto % Embarazo en curso 9 88,9 0 88,9 1.3. Anticuerpos antipaterna ales normales - Intralípidos N % Embarazo % Aborto % Embarazo en curs 2.1. Anticuerpos antipaternales bajos - No tratamiento. Positivo: 6 egativo: 4 Ne Aborto: 2 N % Embarazo % Aborto 11 54.5 33.3 % Embarazo curso 36.4 2.2. Anticuerpos antipaternales bajos -LIT Positivo: 43 ativo: 18 Nega Aborto: 4 N % Embarazo % Aborto 61 70,5 9,3 % Embarazo curso 63,9 2.5. Anticuerpos antipaterna ales bajos - Inmunoglobulinas Positivo: 14 N Negativo: 3 Aborto: 1 % Embarazo 2. Anticuerpos antipaternales bajos 2.1. Anticuerpos antipatern nales bajos - No tratamiento. Positivo: 6 Negattivo: 4 Aborto: 2 N % Embarazo % Aborto 11 54.5 33.3 % Embarazo e curso 36.4 2.5. Anticuerpos antipatern nales bajos - Intralípidos Positivo: 31 N % Embarazo Nega ativo: 27 Aborto: 7 % Aborto % Embarazo en curso “No se puede tener resutaados diferentes , queriendo hacer lo mismo una y otra vez”. Pau Casals ( erroneamente atribuida a Albert Einstein ) “Cuando un anciano cie entifico dice que algo es dra la razon , cuando dice p posible, seguramente ten , g , que es imposible , seguraamente esta equivocado” 1º principio de e Arthur Clarke “La unica forma de com mprobar los limites de lo posible, es aventurarnos un poco en lo imposible” 2º principio de e Arthur Clarke SI LUC CHAS … PUEDES PERDER SI NO LU UCHAS… POR SU ATENCION