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Ponencia
Mecanismos de resistencia a los antifúngicos
Javier Pemán
Servicio de Microbiología, Hospital Universitario La Fe, Valencia
Los actuales antifúngicos de uso sistémico se pueden agrupar, según su mecanismo de acción, en tres clases: 1) los
que actúan sobre la membrana plasmática inhibiendo la síntesis del ergosterol (azoles, polienos y alilaminas); 2) los que
lo hacen sobre la pared celular bloqueando la síntesis de glucano (equinocandinas); y 3) la 5-fluorocitosina, que actúa
inhibiendo los ácidos nucleicos.
El objetivo último de los antifúngicos que actúan sobre la membrana celular es el ergosterol, que es un regulador de
la asimetría y fluidez de la membrana, y por tanto encargado de la integridad de la célula fúngica. Los azoles inhiben
una enzima dependiente del citocromo P450, la lanosterol 14-alfa-desmetilasa (14αDM), provocando una disminución
del ergosterol y la acumulación de esteroles metilados. Todo ello altera la estructura y función de la membrana (sobre
todo el transporte de nutrientes y la síntesis de quitina), que se vuelve más permeable y vulnerable. El resultado final es
una inhibición del crecimiento celular, causando un efecto fungistático. Esta propiedad fungistática de los azoles implica
en muchas ocasiones tratamientos prolongados y está directamente relacionada con el desarrollo de resistencias secundarias. En los mecanismos de resistencia descritos en los azoles están implicados: a) pérdida de afinidad de la 14αDM,
debida a mutaciones del gen ERG11 (que es el que codifica su síntesis); b) superprodución de 14αDM, asociada a mutaciones del mismo gen ERG11; y c) expulsión del azol al exterior celular mediante sistemas de transporte activo, MSF
–codificado por el gen MDR1– y ABC –codificado en Candida por los genes CDR1 a CDR5.
El mecanismo de acción de los polienos es doble: formación de poros en la membrana plasmática a través de los
cuales salen al exterior componentes intracelulares como el potasio, y bloqueo de la ATPasa de la membrana con daño
oxidativo directo sobre ésta. A pesar del uso generalizado de la amfotericina B durante 40 años, la resistencia secundaria a este antifúngico sigue siendo escasa, debido a que los propios cambios estructurales de la membrana para evitar la
acción del antifúngico reducen la virulencia de la levadura y su tasa de crecimiento, facilitando su destrucción por los
mecanismos defensivos del huésped, por lo que la relevancia clínica de esta resistencia es escasa, siendo excepcional en
inmunocompetentes y muy rara en neutropénicos.
Las especies de Candida más proclives a desarrollar resistencia a los polienos suelen hacerlo mediante alguno de
estos dos mecanismos: 1) por mutaciones de los genes pol1 a pol5, aumentando la actividad catalasa y reduciendo el
daño oxidativo sobre la membrana; o 2) por defectos en los genes ERG2 y ERG3, que modifican la composición de la
membrana y disminuyen la presencia de ergosterol o lo sustituyen por otros esteroles metilados.
El glucano, componente fundamental de la pared celular de los hongos, es la diana de acción de las equinocandinas
(lipopéptidos con actividad fungicida sobre Candida y Aspergillus). Las equinocandinas actúan inhibiendo la beta-glucanosintetasa, lo que provoca una disminución de la síntesis de glucano e, indirectamente, de lanosterol y ergosterol.
Por tanto, el conocimiento que tenemos sobre los mecanismos de resistencia se basa en los resultados obtenidos con
mutantes de laboratorio, sobre todo de Saccharomyces cerevisiae (mutaciones de los genes GNS1, FKS1 y RHO1) y
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C. albicans (la mutación del CDR2p activa el sistema de achique ABC y elimina activamente la equinocandina del interior de la célula fúngica).
La 5-fluorocitosina es el único inhibidor de la síntesis de ácidos nucleicos entre los antifúngicos actualmente en uso,
siendo uno de los que mejor se conocen sus mecanismos de acción y de resistencia. Es una pirimidina fluorada que por
sí sola no posee actividad antifúngica y necesita ser metabolizada, por los sistemas enzimáticos de la levadura, para transformarse en el compuesto activo que actuará como un antimetabolito.
La resistencia intrínseca o adquirida a la 5-fluorocitosina es el resultado de la ausencia o disfunción de una o más de
las enzimas necesarias para su transformación intracelular, y puede deberse a dos mecanismos fundamentales: a) ausencia o disfunción enzimática (generalmente causada por mutaciones de los genes FCY1 y FCY2); y b) aumento de la síntesis de pirimidinas, debido a un defecto en la regulación de su biosíntesis. La resistencia secundaria a 5-fluorocitosina
constituye uno de los problemas más graves de resistencia antifúngica en la actualidad, ya que cualquier especie sensible puede desarrollarla.