Download QUIMIOTERAPICOS INHIBIDORES DEL CICLO DEL ACIDO

Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
QUIMIOTERAPICOS INHIBIDORES DEL CICLO DEL ACIDO FOLICO
El ácido fólico se aplica en realidad a toda una familia de vitámeros con actividad biológica
equivalente. Dentro de la nomenclatura, otros términos como folato,
folatos, y folacina se suelen emplear indistintamente. En algunos casos también se
utiliza el término vitamina B9.
La primera mitad del presente siglo se ocupó de la identificación y síntesis de las formas
de la vitamina para el tratamiento de la deficiencia y anemia, mientras que la segunda
mitad ha estado orientada a la nueva investigación en relación a la absorción y
metabolismo y sus nuevas funciones frente a cáncer, enfermedades cardiovasculares y
defectos de nacimiento.
ESTRUCTURA QUÍMICA
Todos los folatos tienen en común la estructura del ácido pteroilglutámico (PteGlu),
molécula constituida por un anillo de pteridina unido por un puente metileno a un residuo
de ácido p-aminobenzoico que a su vez se une por enlace amida a un residuo de ácido
glutámico. Los distintos folatos se diferencian en el anillo de pteridina, que puede
presentar varias formas reducidas y varios tipos de sustituciones, y en el residuo de paminobenzoglutamato, que puede presentar unidos en enlace peptídico un número
variable de residuos de glutamato.
ACIDO GLUTAMICO
PTERIDINA
ACIDO PARAMINO
BENZOICO PABA
El anillo de pteridina puede encontrarse parcialmente reducido en la posición 7,8
(H2PteGlun o DHF) o completamente reducido en las posiciones 5,6,7 y 8 (H4PteGlun
o THF). El tetrahidrofolato, a su vez, es capaz de aceptar unidades de un solo átomo de
carbono que se fijan en las posiciones 5, 10 ó ambas y pueden encontrarse en diferentes
estados de oxidación :
• en las formas más oxidadas, la sustitución se puede producir en la posición 5 (5Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski
1
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
formil-H4PteGlun), en la posición 10 (10-formil-H4PteGlun) o en ambas (5,10metenil-H4PteGlun),
• en las formas intermedias, la sustitución ocupa ambas posiciones (5,10-metilénH4PteGlun)
• en las formas más reducidas, la sustitución ocupa la posición 5 (5-metilH4PteGlun).
Así mismo, todos los folatos pueden presentar un número variable de residuos glutámicos
unidos a la estructura, siendo los más frecuentes en el organismo los mono-, penta- y
hexaglutamatos. Los derivados reducidos de los poliglutamatos son los que constituyen
las formas biológicamente activas y las posiciones N5 y N10 son los sitios activos de la
molécula de los folatos.
FUNCION METABOLICA
V IA DE
PROCARIOTAS Y
PROTOZOOS
INGESTION EN LA
DIETA - ANIMALES
SUPERIORES
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski
2
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
En la célula, la función de los folatos reside principalmente en su capacidad para donar y
captar unidades de carbono. El THF es capaz de captar el grupo metilo de la serina en
una reacción reversible catalizada por la serina hidroximetil transferasa que da lugar a
5,10-metilénTHF . El 5,10-metilénTHF es el derivado más inestable y se disocia en
seguida en formaldehído y THF pero, sin embargo, participa en una serie de reacciones
de gran importancia :
• Cede el grupo metileno y dos electrones del anillo de pteridina para la síntesis de
deoxitimidina monofosfato a partir de deoxiuridina monofosfato y participa por ello en la
síntesis de timidilato y ADN. En esta reacción, catalizada por la timidilato sintasa, se
genera DHF, el cual debe reducirse para volver a entrar en el ciclo de derivados activos.
• Puede oxidarse en una reacción reversible catalizada por la metiléntetrahidrofolato
deshidrogenasa y dar lugar a 5,10-metenilTHF, el cual a su vez puede transformarse en
10-formilTHF por acción de la metiléntetrahidrofolato ciclohidrolasa. El 5,10-metenilTHF y
el 10-formilTHF participan en la síntesis de purinas.
• Puede reducirse en una reacción irreversible catalizada por la metiléntetrahidrofolato
reductasa dando lugar a 5-metilTHF.
Las purinas (adenina y guanina) y las pirimidinas (timina, citosina, uracilo) se unen a
moléculas de azúcares (ribosa y desoxiribosa) y ácido fosfórico para formar los
nucleótidos (AMP, GMP, TMP, CMP, UMP). Los nucleótidos forman parte de los ácidos
nucleicos (ADN y ARN) y de derivados de gran importancia metabólica (AMPcíclico, ATP,
GTP, etc.).
PIRIMETAMINA
La síntesis de tetrahidrofolatos puede ser inhibida en la etapa de la incorporación del
ácido para-aminobenzoico (PABA) a la molécula de pteridina. Como se describe más
adelante , las sulfamidas y las sulfonas actúan sobre este proceso en competencia con el
PABA. La inhibición simultánea en dos etapas de la síntesis de tetrahidrofolato produce
un efecto sinérgico, multiplicándose la actividad inhibidora sobre el crecimiento de los
microorganismos. Ésta es la base de la asociación de pirimetamina con la sulfamida
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski
3
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
sulfadoxina, y de la trimetoprima con el sulfametoxazol. La asociación, además de
incrementar la actividad antiinfecciosa, presenta otra ventaja importante: retrasar la
aparición de resistencias. La pirimetamina sola se utiliza en la profilaxis y el tratamiento de
la malaria producida por especies sensibles de Plasmodium, pero como los parásitos
desarrollan con facilidad resistencia a los inhibidores de la DFR, el fármaco fármaco se
emplea principalmente en asociación con sulfamidas para la supresión y profilaxis de P.
falciparum resistente a la cloroquina. Así, en el tratamiento de un ataque agudo de malaria
provocado por un organismo resistente a cloroquina, la pauta de elección es la
combinación de pirimetamina, una sulfamida (sulfadoxina o sulfadiazina) y quinina . La
asociación pirimetamina-sulfamida es el tratamiento de elección de la toxoplasmosis de
gran importancia en la actual pandemia de SIDA
pirimetamida.
TRIMETOPRIMA
Es una 2,4-diaminopirimidina , antimetabolito de la síntesis de ácido fólico. Inicialmente se
usó a dosis tóxicas, pero después se observó que, asociada a una sulfamida, producía
efectos sinérgicos. Desde entonces se emplea preferentemente en combinación fija con el
sulfametoxazol (cotrimoxazol) y, en algunos países, con sulfadiazina (cotrimazina) y
sulfamoxol (cotrifanol).
Inhibe la dihidrofolato-reductasa de bacterias y protozoos, con una sensibilidad 50.000100.000 veces superior que la enzima de células humanas. De este modo interfiere en la
transformación de dihidrofolato en tetrahidrofolato y, secundariamente, en la síntesis de
ácido desoxitimidílico, resultando en una inhibición de la síntesis de ADN y proteínas
bacterianas.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski
4
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
trimetroprima
SULFONAMIDAS
Las sulfonamidas son análogos del ácido p-aminobenzoico. La primera de importancia
clínica fue el prontosil (sulfamidocrisoidina), que se sintetizó en 1935, en Alemania, y se
metaboliza in vivo a sulfanilamida. Después, se han sintetizado muchas sulfonamidas, las
cuales difieren poco en sus actividades antimicrobianas, pero bastante en sus
propiedades farmacocinéticas. Usualmente son bacteriostáticas e interfieren con la
síntesis del ácido fólico, actuando como inhibidores competitivos del ácido paminobenzoico en los microorganismos susceptibles.
Las sulfonamidas también inhiben la dihidroteroato sintetasa que es necesaria para la
incorporación del PABA al ácido dihidroteróico que es el precursor del ácido fólico.
A diferencia de las células eucarióticas de los mamíferos (que toman el ácido fólico
previamente sintetizado), las bacterias tienen que sintetizar su propio ácido fólico. Por
esta razón las bacterias son mas sensibles a la acción de las sulfonamidas que el
huesped. Su espectro de acción es amplio, abarca la mayoría de los microorganismos
grampositivos y muchos gramnegativos, especialmente estos últimos, pero su uso se ha
limitado debido al desarrollo de resistencia. La mayoría se absorbe bien por vía oral,
siendo el intestino delgado su lugar principal de absorción. La administración parenteral
es difícil, ya que las sales solubles son altamente alcalinas e irritantes para los tejidos. Se
distribuyen ampliamente en todos los tejidos y alcanzan niveles altos en los líquidos
pleural, peritoneal, sinovial y ocular. Los niveles en el líquido cefaloraquídeo (LCR) son
eficaces en las infecciones meníngeas, pero raras veces se usan para esta indicación.
Cuando se administran durante la gestación, se alcanzan niveles altos en el feto. Se unen
débilmente, en grado variable y de forma reversible a la albúmina sérica, forma en la que
es inactiva y no difunde, lo cual puede afectar su eficacia antibacteriana, su distribución y
su eliminación.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski
5
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Relación Estructura actividad
•
Posición 4´amino.
Es importante la ubicación dela grupo amino en para dado que determina la similitud con
el acido paraminobenzoico. Sustituciones en meta u en orto dan lugar a estructuras con
escasa potencia.
Existen sin embargo prodrogas de las sulfonamidas basadas en enmascaramiento por
esterificación del grupo amino, este tipo de drogas, presentan entonces grupos ácidos
incapaces de ser absorbidos por difusión- ftalilsulfatiazol , ester el ácido ftálico y el –
succinilsulfatiazol , éster del ácido succínico. Se utilizan como drogas de acción local en
el tratamiento de infecciones intestinales dado que no se absorben en el tubo digestivo.
Limitadas su actividad a la luz intestinal suelen asociarse con carbón activado como
antidiarreico (estreptocarbocaftiazol)
ftalilsulfatiazol
•
succinilsulfatiazol
Grupo sulfanilamida
Es esencial para la actividad dado que presentan similitud isostérica con el grupo
carboxilo del PABA. No obstante debe poseer un protón capaz de disociarse, es decir solo
tener una sustitución que permita reacción ácida.
H
R-SO2N-R
R-SO2N-- R
+ H+
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski
6
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Para este tipo de de requerimiento estructural se hace importante el sustituyente R’ ,
generalmente heterociclo que permite la resonancia y estabilización de la base conjugada
resultante de la disociación, este tipo de efecto determina la potencia de la sulfonamida
que se correlaciona con el pKa acido de la sulfonamida. Las sulfonamidas presentan
mejor actividad para pKa encuadrados entre 4,80 y 7,40.
Resonancia de estabilización
En reacción de disociación de sulfanilamidas
La acción antibacteriana de las sulfamidas se inhibe por el pus (por el ph ácido) y
actualmente se indican sólo en el tratamiento de infecciones urinarias (IU) y otras pocas
infecciones, como nocardiosis. Para el tratamiento sistémico hay que elegir las más
posibles, como el sulfisoxazol y el sulfametoxazol, y el paciente debe estar bien hidratado.
Se usan como alternativa a la penicilina en la profilaxis de la fiebre reumática, y para la
profilaxis contra ciertas cepas de meningococos sensibles.
•
El heterociclo también presenta una importancia en referencia a la duración de
acción de las sulfanilamidas , dado que determina la unión a las proteínas plasmáticas y
con ello su tiempo de vida media y eliminación.
En general cuanto mayor sea la lipoficidad del heterociclo mayor será la duración de la
sulfonamida. Esta correlación debe considerarse de la clasificación de sulfonamidas de
acuerdo a su tiempo de acción
De acuerdo con su tiempo de excreción se clasifican en: acción corta, media o intermedia,
larga y ultralarga .
Las de acción corta se excretan por la orina en concentraciones altas y por ello se usan
en el tratamiento de infecciones urinarias. Las primeras sulfonamidas de acción corta,
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski
7
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
como la sulfapiridina y su metabolito acetilo, se usan poco hoy día debido a la cristaluria
que originan por su baja solubilidad. La sulfadiazina, es la más usada, aunque es también
poco soluble en la orina, mientras que la sulfadimidina y el sulfafurazol y su derivado
acetilo son muy solubles. El sulfafurazol por su parte, se absorbe y excreta rápidamente y
tiene una excelente actividad antibacteriana, por lo que ha reemplazado a los agentes
menos solubles; debido a que su alta solubilidad elimina mucho de la toxicidad renal
inherente al uso de las sulfonamidas anteriores. La sulfacitina alcanza concentraciones
sanguíneas menores que el sulfisoxazol y sólo se usa en el tratamiento de infecciones
urinarias, al igual que el sulfametizol. Las triple sulfas, son tres sulfonamidas de acción
corta que se usan juntas para reducir el riesgo de cristaluria.
sulfisoxazol
sulfametizol
sulfadiazina.
En este tipo de sulfonamidas podemos constatar heterociclos con menor lipoficidad ,
respecto a los heteroátomos polares que presentan.
Las sulfonamidas de acción media, como el sulfametoxazol, no originan altas
concentraciones en la orina. El sulfametoxazol es un congéneres cercano del sulfisoxazol,
pero presenta un metilo que incrementa su lipoficidad por lo que su porcentajes de
excreción urinaria es menor. Se emplea para infecciones sistémicas y del tracto urinario,
pero deben tomarse precauciones para evitar la cristaluria, debido a la alta proporción de
la forma acetilada, relativamente insoluble, del fármaco en la orina.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski
8
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
sulfametoxazol
Las sulfonamidas de acción larga, como sulfadimetoxina, sulfametoxidiazina y
sulfametoxipiridazina y las de acción ultralarga, como sulfadoxina y sulfametopirazina no
originan tampoco altas concentraciones en la orina, y raramente causan cristaluria. Las
sulfonamidas que se excretan más lentamente del organismo, es más común que
desarrollen reacciones adversas.
sulfametoxipiridazina
sulfadoxina
sulfametopirazina
sulfadimetoxina
Las sulfasalazina, es una sulfonamida de escasa absorción que en su estructura es un
conjugado del ácido 5-aminosalicílico (mesalazina) y sulfapiridina. Se usa en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino y de artritis reumatoide. Se
absorbe poco en el tracto gastrointestinal y se utiliza en el tratamiento de la colitis
ulcerosa y la enteritis regional, aunque tiende a producir recidivas en alrededor de un
tercio de los pacientes que experimentan una respuesta inicial satisfactoria. También se
emplea como el primer enfoque para el tratamiento de los casos algo leves de enteritis
regional y colitis ulcerosa.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski
9
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
sulfasalazina
COMBINACIONES CON OTROS FÁRMACOS
El cotrimoxazol o sulfametoxazol con trimetoprima (SMX/TMP) es una combinación fija
(5:1) de los 2 fármacos, por lo general bacteriostática. Ambos agentes bloquean el ciclo
metabólico del ácido fólico de las bacterias y son muchos más activos juntos que por
separado. Es activo frente a la mayoría de las bacterias grampositivas y gramnegativas;
sin embargo, la P. aeruginosa suele ser resistente. Al mismo tiempo, es el medicamento
de elección en el tratamiento y profilaxis de la neumonía causada por el protozoo
Pneumocystis carinii, en pacientes inmunocomprometidos, como son los enfermos de
SIDA, y en aquellos que estén recibiendo medicamentos inmunosupresores y ha
reemplazado el uso de las sulfonamidas solas en el tratamiento y profilaxis de IU, para
convertirse en el medicamento de elección en las infecciones urinarias bajas (cistitis) y en
las altas (pielonefritis) no complicadas. Es útil en el tratamiento de la fiebre tifoidea,
cuando no puede emplearse ampicilina o cloramfenicol, en la shigelosis, diarrea por E.coli
enterotoxigénica, infecciones por Nocardia, Salmonella, Xanthomonas maltophilia, P.
cepacia, chancro blando, otitis media, sinusitis, bronquitis bacteriana, gonorrea e
infecciones micobacterianas no tuberculosas. Puede causar fotosensibilidad, náuseas,
vómitos, hepatitis, leucopenia, trombocitopenia, insuficiencia renal e hipercalcemia.
Otras sulfonamidas que se usan en combinación con la trimetroprima son la sulfadiacina
(cotrimazina), sulfamoxol (cotrifamol), sulfametopiracina, sulfametrol, sulfadimidina y
sulfametoxipiridacina. La sulfadiacina también se combina con la tetroxoprima
(cotetroxazina). En asociación con pirimetamina se usa en el tratamiento o profilaxis de
algunas infecciones protozoarias; la combinación de sulfadoxina y pirimetamina se usa en
la malaria, y la sulfadiacina con pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis.
Sulfonamidas de Uso Tópico
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 10
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Sulfacetamida : La Sulfacetamida se utiliza en el manejo de infecciones oculares
La Sulfacetamida penentra bien los líquidos oculares, logrando altas concentraciones en
humor acuoso
Sulfadiazina-Plata : La Sulfadiazina-Plata es para uso tópico y presenta un gran espectro
de actividad contra bacterias y hongos. La Sulfadiazina-Plata una de las drogas de
elección en quemaduras para evitar las infecciones.
ANTIMICOTICOS
Bajo la denominación general de antifúngico o antimicótico se incluye a una amplia
variedad de sustancias con diferentes estructuras químicas y mecanismos de acción. La
clasificación de los antifúngicos se realiza según criterios convencionales que atienden a
su estructura o características (polienos, azoles, alilaminas, lipopéptidos, derivados de la
morfolina, piridona, benzofurano, tiocarbamato)
Griseofulvina
El mecanismo de acción de la griseofulvina consiste en inhibir la mitosis de los hongos
con la producción de células multinucleadas. Esta droga interrumpe el huso mitótico e
interactúa con los microtúbulos polimerizados. Es fungistática in vitro para varias especies
de dermatofitos. No tiene efecto sobre bacterias ni sobre otros hongos, levaduras,
Actinomyces ni Nocardia, pero en general, en una época, dio muy buenos resultados en el
tratamiento de las dermatomicosis. Tiene el inconveniente de que se debe administrar por
períodos muy prolongados, de seis meses a un año. Además, como es poco selectiva,
hay que controlar su uso con hemograma. Por estos motivos, hoy está en desuso.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 11
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
griseofulvina
Antifúngicos Azólicos
Los antifúngicos azólicos fueron desarrollados en la década de 1960 y no se emplearon
en la práctica clínica hasta 1969, a pesar de que la primera molécula de este tipo, el
benzimidazol, fue descrita en 1944. Los primeros representantes del grupo fueron el
clotrimazol, el miconazol y el econazol, a los que siguieron otros como el ketoconazol, el
fluconazol y el itraconazol.
Los azoles constituyen una de las familias de antifúngicos con un mayor número de
derivados y una gran diversidad de espectros de actividad, potencia y toxicidad, sin que
en muchos casos se demuestren grandes diferencias entre ellos. Se trata de moléculas
sintéticas con estructuras químicas con anillos heteropentacíclicos, con dos (imidazoles) o
tres (triazoles) átomos de nitrógeno unidos por átomos de carbono a otros anillos
aromáticos.
Biosíntesis de lípidos micóticos
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 12
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
En la mayoría de los casos, el fármaco antimicótico actúa en la membrana citoplasmática
del hongo, específicamente en la síntesis de ergosterol; esto ocurre, por ejemplo, con la
familia de los polienos, a la que pertenecen la anfotericina B y la nistatina, y con la familia
de los azoles, que son los fármacos más utilizados en clínica. La familia de las alilaminas,
entre las cuales destaca la terbinafina, también bloquea la síntesis de ergosterol.
Hace unos años, se utilizaba mucho la griseofulvina, que actúa sobre la división nuclear e
inhibe la mitosis, inhibiendo los microtúbulos, razón por la cual su toxicidad es importante
en las células del torrente sanguíneo; por eso, su uso debía ser controlado estrictamente
con hemograma. Por otra parte está la fluorocitosina, un análogo de nucleósido que es
capaz de inhibir la síntesis de ADN y ARN.
Durante años se estuvo buscando un fármaco selectivo para las células fúngicas, que no
actuara sobre las células humanas, de modo de disminuir las reacciones adversas; hasta
que se descubrieron las equinocandinas, que inhiben la síntesis de la pared celular del
hongo, de la cual carecen las células mamíferas, siendo drogas mucho más selectivas.
El ergosterol es un componente lipídico de la membrana sobre el cual actúa la mayoría de
los fármacos antimicóticos. Es el esterol que predomina en las células fúngicas y, entre
sus funciones, da fluidez e integridad a la membrana, permite la función apropiada de
muchas enzimas unidas a ella y, al favorecer la función de la quitina sintetasa, permite el
crecimiento y la división celular. Las levaduras y los hongos filamentosos presentan,
generalmente, yemaciones o células hijas, por lo que es preciso que la membrana sea
bastante dinámica. La síntesis del ergosterol, cuyo precursor es el escualeno, está
compuesta por una serie de etapas.
amorolfina
Los antimicóticos como los azoles y la amorolfina, que se utiliza mucho en micosis de uña
como tratamiento tópico, actúan en ciertas etapas de la síntesis del ergosterol; inhibiendo
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 13
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
específicamente algunas enzimas, por ejemplo, las alilaminas bloquean la escualeno
epoxidasa y los azoles bloquean la 14 alfa lanosterol desmetilasa. Estas enzimas son
codificadas por una familia de genes que pueden mutar y generar una resistencia
secundaria a los antimicóticos.
La pared celular es otro sitio de acción importante. Es una estructura muy compleja,
compuesta en 90% por polisacáridos y en 10% a 20% por lípidos y glicoproteínas. Del
punto de vista morfológico, determina las distintas formas que tienen los hongos; además,
les permite interactuar con el ambiente y protege a éste contra la lisis osmótica, es un sitio
de unión para enzimas y tiene propiedades antigénicas, que son aprovechadas para
realizar diagnósticos.
Los imidazoles son bastante tóxicos, pero los triazoles sirven para tratar algunas micosis
sistémicas que antes eran intratables, con muy buena tolerancia por parte de los
pacientes.
El grupo de los azoles está compuesto por dos familias: los imidazoles y los triazoles, que
comparten mecanismos de acción y resistencia. Entre de los imidazoles están clotrimazol,
miconazol y ketoconazol; este último era uno de los fármacos más utilizados en la
onicomicosis, pero su toxicidad hepática es muy importante.
Los triazoles se toleran mejor; entre de ellos destacan fluconazol e itraconazol, que son
los triazoles de primera generación; recientemente se desarrollaron los de segunda
generación, entre ellos voriconazol, ravuconazol y posaconazol, cuyo espectro de acción
ha mejorado frente a otros hongos. El que se ha estudiado más ha sido el voriconazol,
con muy buenos resultados en cuanto a muerte celular.
fluconazol
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 14
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
itraconazol
En comparación con los más antiguos, estos fármacos son activos contra más especies
de Candida albicans y, además, son activos contra Aspergillus, a diferencia de los azoles
de primera generación, con excepción del itraconazol, que antes se utilizaba en la
aspergilosis invasora. Voriconazol ha mejorado el pronóstico de las aspergilosis invasoras
y su perfil de seguridad es muy similar al de los triazoles, con escasas reacciones
adversas. La aparición de estos nuevos azoles se debe al trabajo científico que se ha
realizado para disminuir al máximo la toxicidad de los fármacos y mejorar la potencia de
drogas, con el mismo mecanismo de acción.
El fluconazol se hizo importante por su uso en pacientes con sida en indicaciones como
Candidiasis y candidemias. coccidioidiomicosis no sistémica, criptococosis meníngea,
terapia de mantenimiento en la criptocococis micosis. Dosis Candidiasis oral en pacientes
con alguna malignidad o SIDA 50 mg/día VO por 4 semanas.Candidiasis esofágica: 200
mg VO el primer día, seguitlo de loo mg/día (hasta 400 mg/día de casos severos) por 3
semanas.Candidiasis vaginal: dosis única VO de 150 mg.Candidiasis sistémicas: 200-400
mg/día por un tiempo no determinado. Criptococosis: 400 mg/día por 4-6 semanas, el
mantenimiento en los pacientes con SIDA es de 200 mg/día.Coccidiodiomicosis no
sistemicas: 200-400 mg/día.
Los azoles se pueden administrar por vía oral y parenteral, se distribuyen relativamente
bien y se disuelven con facilidad. En cuanto a sus mecanismos de acción, inhiben la
biosíntesis de ergosterol en el paso de desmetilación del lanosterol, en el carbono 14; por
lo tanto, su blanco es la lanosterol-14-alfa-desmetilasa, que es una de las especies del
citocromo p450, localizada en el retículo endoplasmático. La disminución del ergosterol
más la acumulación de esteroles metilados causa una alteración de la membrana celular,
la que se vuelve más permeable y vulnerable a daños.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 15
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
De ahí deriva la toxicidad de estos fármacos, porque algunos de los azoles son menos
selectivos y suelen actuar sobre enzimas hepáticas y causar hepatitis fulminantes, porque
el mecanismo descrito compromete funciones que dependen de la membrana, en la que
puede haber otras enzimas. Así, se altera el transporte de nutrientes y la síntesis de
quitina, lo que puede inhibir el crecimiento.
Los azoles no siempre son fungicidas; depende de su tipo. Los imidazoles tienden a ser
fungicidas en concentraciones altas, pero en general se acepta que son fungistáticos y
que su efecto es limitado, aunque la situación ha cambiado con los nuevos fármacos,
porque son más potentes sobre las células. El hecho de ser fungistático se relaciona
directamente con la capacidad de desarrollar resistencia secundaria, porque siempre
quedan poblaciones que no mueren con el fármaco y comienzan a generar mecanismos
para defenderse de este fármaco.
Entre los análogos imidazólicos, como el miconazol, ketoconazol
econazol
miconazol
El nitrato de econazol se presenta como un polvo blanco, poco soluble en agua y
solventes orgánicos, P.E.:1440C, dotado de un amplio espectro antibacteriano y
antifúngico, tanto in vivo como in vitre. Este derivado se mostró activo tanto por vía oral
como tópica, superando en su actividad a la de otros antimicóticos normalmente en uso
como amfotericina, griseofulvina y nistatina. En rata, los estudios realizados muestran que
el econazol por vía oral es altamente eficaz en la candidiasis vaginal. En forma de óvulos
de 50 mg o crema vaginal al 1% se usa para el tratamiento de micosis vulvovaginales y
balanitis micóticas.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 16
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
sulconazol
La entrada adicional de un átomo de cloro en la posición 2 del econazol conduce a otro
antimicótico de amplio espectro, miconazol, nitrato también usado en forma de polvo o
crema al 2% en candídiasis vulvovaginales. Un isómero es el isoconazol y ambos se
utilizan en Dermatofitosis, candidiasis cutánea o mucosa, pitiriasis versicolor. Dosis En los
casos dc candidiasis vaginal, introducir un óvulo o el contenido de un aplicador en vagina
por la noche durante 14 días ininterrumpidamente, aun después de desaparecido el
prurito y la leucorrea. Los óvulos de 400 mg se aplican una vez al día por 3 días. Para
dermatomicosis. las cremas y lociones se aplican tópicamente c/12 horas presentación
oral; 25-50 mg cada 6 horas.
El clotrimazol es otro potente agente funguicida y triconornicida. En bajas dosis y por vía
tópica actúa eficazmente sobre triconomiasis y candidiasis. El interés por este
término
radica en su actividad antimicótica tanto sistémica como local, particularmente en el
tratamiento de triconomiasis y candidas
clotrimazol
Es bien tolerado localmente, mientras que sistémicamente puede provocar alteraciones
tanto gástricas como hepáticas, de carácter reversible. La dosis diaria por vía oral ascua
entre 2 y 4 gramos durante períodos no inferiores a dos semanas. Por vía tópica, se usa
en forma de crema o solución al 1%.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 17
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
ketoconazol
El derivado del triazol más importante es el ketoconazol ; una droga poco tóxica, y así la
dosis letal 50 es de alrededor de 500 mg/kg por vía bucal en el ratón y el cobayo.
Indicaciones
Blastomicosis.
coccidiodomicosis
no
meníngea.
histoplasmosis
paracoccidiodomicosis malazesia furfurr, pitirospurum (dermatitis seborreica, pitiriasis
versicolor). Candidiasis mucocutánea Dosis200-400 mg/día. No se debe administrar
conjuntamente con antiácidos y bloqueadores h24,. ni con rifampicina. La candidiasis
mucosa se trata por 2-3 semanas. La vaginal 400 mng/día x 5 días- En las micosis
sistémicas se requiere tratamiento por 6 meses a 1 año; en algunos pacientes se han
encontrado recaídas a pesar de terapias prolongadas. El shampoo se aplica sobre el
cuero cabelludo húmedo, dejándolo por 5-10 minutos y luego enjuagando. 2 veces por
semana por 2-4 semanas. En pitiriasis versicolor una vez al dia durante 2-4
semanas.Niños mayores de 2 años: 3.3-6.6 mg/kg/día. tina dosis diaria. Dosis máxima 1
g/día. Administrar con las comidas para mejor absorción.Efectos adversosNáusea, vómito.
dolor abdominal, anorexia. prtirito. rash, elevación asintomática de aminotransferasas (210 % de pacientes). hepatitis, insuficiencia adrenal (rara). disminución de la libido,
impotencia, gynecomastia. irregularidad menstrual, cefalea, fiebre, escalofríos, fotofobia.
Polienos
Los polienos más importantes son la nistatina, que se usa en forma tópica, y la
anfotericina B, que se administra por vía intravenosa. Son de estructura lipídica, lo que
dificulta el suministro; incluso, cuando se realizan pruebas in vitro hay que disolverlos con
solventes específicos; por eso también es difícil utilizarlas en el tratamiento de pacientes.
Esta familia se une a los componentes de la membrana plasmática e interactúa con el
ergosterol, pero sin inhibir su síntesis. Al unirse al ergosterol, se forma un poro de gran
tamaño por el que se pierden iones, azúcares y otros compuestos, hasta que la célula
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 18
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
finalmente revienta. Por eso, y además porque la unión es irreversible, la anfotericina es
un fármaco fungicida.
amfotericina
En cuanto a la especificidad de los polienos, las bacterias no tienen ergosterol, sino otros
componentes, por lo que son insensibles a estos compuestos, sin embargo, este fármaco,
podría interactuar con la membrana de las células eucariontes, razón por la cual la
anfotericina B es bastante tóxica. La estructura química de la anfotericina B es similar a la
del colesterol, por eso tiene afinidad por la membrana, se adhiere a ella y ocasiona su
rotura.
Los distintos antifúngicos que componen la familia de los polienos tienen distinta afinidad
por lípidos; por ejemplo, la anfotericina B tiene más afinidad por el ergosterol que por el
colesterol. Antes había algunos antifúngicos, como las filipinas, que presentaban mayor
afinidad por el colesterol. Cuanto más afinidad tenga un fármaco por el colesterol, tanto
más tóxico es para el ser humano.
La anfotericina B es bastante tóxica, genera reacciones febriles, gastrointestinales y
azotemia, por nefrotoxicidad; por lo tanto, siempre que se suministre este fármaco se
debe monitorizar los niveles de potasio, la función renal y las reacciones febriles, y utilizar
antipiréticos cuando sea necesario; además, puede ocasionar anemia normocítica
normocrómica. Para disminuir los efectos adversos se han creado formulaciones
liposomales o emulsiones lipídicas en las cuales la anfotericina, que es insoluble en agua,
va dentro de la emulsión. Estos productos solamente mejoran la tolerancia, porque la
potencia es muy similar a la del fármaco puro.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 19
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
En cuanto a su espectro, la mayoría de los hongos oportunistas se inhiben con
concentraciones relativamente bajas de anfotericina B. Antes se planteaba que esto
ocurría bajo 1 ug/ml, pero es muy difícil establecer puntos de corte tan bajos al medir la
susceptibilidad a este agente. En algunas especies se ha planteado que sobre 0,5 ug/ml
podría haber algún grado de resistencia. Por eso, este valor de CIM en la actualidad se
utiliza más como un punto de referencia.
Algunos agentes, como Trichosporon, Scedosporium y algunos hongos dematiáceos
(feohifomicosis) son intrínsecamente resistentes a la anfotericina B, debido a sus
características estructurales. Por eso es importante realizar siempre un buen diagnóstico
micológico, porque si un paciente tiene un cuadro clínico característico y se le aísla un
hongo negro o una feohifomicosis, el tratamiento con anfotericina B no va a ser eficaz, ya
que muchas de estas especies son intrínsecamente resistentes.
La resistencia primaria a anfotericina B no es muy frecuente; se ha empezado a ver
resistencia secundaria, pero muy poco, porque es tan eficaz como fungicida que el hongo
no alcanza a realizar cambios que le permitan adaptarse a este fármaco. Sin embargo, se
ha visto que algunas especies son capaces de sustituir su componente de ergosterol por
precursores más cercanos al lanosterol y defenderse de esta manera.
También se ha visto inducción de cepas resistentes por mutagénesis, química o por luz
ultravioleta; cuando se administran tratamientos quimioterápicos. La célula fúngica es
capaz de recibir este mismo tóxico o noxa, y, de manera secundaria, empieza a
defenderse de los citotóxicos generando cambios en su contenido de ergosterol. El hecho
de que cambie el componente de ergosterol de su membrana no siempre significa que la
célula va a ser resistente, sino por el contrario, muchas veces la célula resultante es más
vulnerable a otros cambios ambientales.
En general, las cepas aisladas resistentes a polienos tienen menor cantidad de ergosterol.
Este fenómeno se ha visto en algunas cepas de Candida albicans, Saccharomyces
cerevisiae, Aspergillus spp. y en Neurospora crassa. Sin embargo, en algunos mutantes
aumentan la cantidad de ergosterol y son resistentes, como se ha visto con cepas de
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 20
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Candida albicans y C. neoformans; o sea, no existe una norma que determine si el cambio
en el contenido de ergosterol va a generar resistencia.
Como conclusión, la modificación o ausencia de esterol en la membrana no es la única
explicación bioquímica de la resistencia; por ejemplo, en S. cerevisiae se ha identificado 6
genes participantes en resistencia a polienos, pero el estudio de esta resistencia no está
muy desarrollado, porque es poco frecuente.
5 fluorocitosina
La 5 fluorocitosina (5FC) es una pirimidina fluorinada, cuya molécula tiene un átomo de
flúor que actúa inhibiendo la síntesis de ADN y ARN en la célula fúngica. Es un fármaco
bastante específico, que no actúa en la síntesis de nucleótidos de las células humanas.
Este antimicótico no está disponible en Chile, pero en otros países se utilizó mucho, en
combinación con anfotericina B y con algunos fármacos azólicos.
5 fluorocitosina (5FC)
La 5 fluorocitosina puede entrar en la membrana fúngica gracias a la enzima citosina
permeasa, que no está presente en la célula de mamíferos, por eso es específica. Al
entrar en la célula, esta molécula sufre modificaciones y va hacia la síntesis de ARN, pero
origina una fluorouridina aberrante, o sea, genera un ARN mutante, que va a afectar la
síntesis proteica, función esencial en las células. Por otra parte, puede inhibir la enzima
que permite el paso de uridina a timidina, o timidilato sintetasa, porque el ADN está
constituido por timidina y no por uracilo, lo que también afecta la síntesis de ADN.
Aunque este fármaco es muy tóxico para la célula micótica, el hongo se defiende mutando
determinadas enzimas que participan en su acción, como la citosina permeasa, cuya
mutación impide la entrada del antimicótico, de modo que éste no tendrá efecto; además
puede alterar enzimas que forman parte de la vía de modificaciones que sufre el fármaco
de la célula, como la urodina monofosfato pirofosforilasa. Este fármaco rápidamente
genera resistencia secundaria; es decir, una vez que la célula fúngica ha estado en
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 21
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
contacto con él comienzan a generarse todas estas mutaciones y se presenta la
resistencia.
Lo anterior tiene muy buena correlación in vitro/in vivo , por lo que, cuando aparece una
concentración inhibitoria mínima alta, igual a 32 ug/mL o mayor, el hongo es bastante
resistente a la terapia. Los niveles plasmáticos recomendados son de 40 a 60 ug/mL, para
evitar toxicidad.
La mayoría de las especies de Candida albicans son sensibles a 5FC (CMI = 0,12-2
ug/mL), con excepción de C. krusei (CMIs> 8 ug/mL), la que además presenta resistencia
a fármacos azólicos. Una gran ventaja es que se puede absorber vía oral y en general los
niveles plasmáticos se alcanzan con relativa facilidad. Este antimicótico es activo contra
Candida albicans, Cryptococcus y algunos hongos dematiáceos, pero tiene el
inconveniente de su rápida generación de resistencia secundaria. Otra ventaja que tiene
la 5 fluorocitosina es que presenta sinergismo con polienos y drogas azólicas como
anfotericina B, ketoconazol y fluconazol, lo que permitiría bajar la dosis de la anfotericina
B y disminuiría la toxicidad para el paciente.
Alilaminas
Son un grupo de antifúngicos sintéticos descubiertos accidentalmente durante la
investigación de un producto activo sobre el sistema nervioso central, que resultó ser un
derivado ciananil llamado naftifina. El nombre genérico resulta de la existencia de un
átomo de nitrógeno cercano a un doble enlace, grupo función alilamina terciaria. De ellos
se han sintetizado diferentes sustancias activas frente a hongos, como la naftifina y la
terbinafina. La acción antifúngica se produce al bloquear la ruta biosintética del ergosterol
en la reacción que lo produce a partir de la acetil coenzima A.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 22
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
naftifina
La inhibición de la oxidación del escualeno a 2,3 escualeno epóxido por alteración de la
actividad de la escualeno epoxidasa, que no es dependiente del citocromo P-450, es una
de las notables diferencias de este tipo de antifúngicos con los azoles. El efecto fungicida
estaría basado en la acumulación de escualeno citoplasmático, que es tóxico, más que en
la reducción de ergosterol, o bien en que la reducción de ergosterol podría hacer más
susceptible a la célula. Los hongos en fase miceliar serían más sensibles, al contener en
su pared mayoritariamente quitina, mientras que en las formas levadura dominan los
glucanos. La concentración de antifúngico necesaria no presenta efectos adversos sobre
la escualeno epoxidasa de los mamíferos en la biosíntesis del colesterol, punto que
constituye una ventaja sobre los azoles. No afectan a las reacciones que componen la
síntesis de prostaglandinas y hormonas esteroideas y se ha comprobado que la inhibición
de la síntesis de ergosterol no interfiere significativamente con la de cortisol o
testosterona, puesto que no se ha demostrado una interacción de estos antifúngicos con
el citocromo P-450 que intervienen en la síntesis de hormonas esteroidales y
prostaglandinas. Todos los antifúngicos pertenecientes a esta familia tienen un amplio
espectro de acción in vitro frente a varias especies de hongos, mostrando aquí una de las
diferencias más relevantes con los antifúngicos azólicos
Terbinafina
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 23
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
La fórmula química de la terbinafina incorpora ciertas variaciones con respecto a la
naftifina, como son la inclusión de un triple enlace uniendo la cadena alquil y la sustitución
del anillo fenólico por un terc-butilacetileno. Otros productos derivados de esta línea de
investigación han sido las benzo(b)tienil-alilaminas y el SDZ 87-469. El espectro de acción
de la terbinafina abarca levaduras como C. albicans y hongos filamentosos como A.
fumigatus, además de dermatófitos. Para C. albicans los valores de la CMI oscilan entre
6,25 y 100 mg/l, y para C. parapsilosis de 0,13 y 3 mg/l. En comparación con el econazol
y el ketoconazol, su actividad in vitro es superior frente a hongos filamentosos causantes
de
micosis
superficiales
y
subcutáneas,
como
Trichophyton,
Microsporum
y
Epidermophyton. Es activa por vía oral en dermatofitosis, candidosis cutánea y pitiriasis
versicolor, pero inactiva en modelos animales de aspergilosis pulmonar. En la actualidad
los estudios están dirigidos a su uso combinado con otros antifúngicos, como fluconazol,
itraconazol y amfotericina B, in vitro y en infecciones causadas por A. fumigatus, S.
schenckii, Pseudallescheria boydii y otros hongos .
ANTIBIÓTICOS BETALACTAMICOS
Las infecciones pueden definirse como la multiplicación de microorganismos (bacterias,
virus, hongos, protozoarios o parásitos multicelulares) en los tejidos de un huésped, el
cual puede presentar síntomas o no, así como la multiplicación que se produce en una
superficie o luz del huésped y origina signos y síntomas de afección o enfermedad. Las
enfermedades infecciosas han influido en forma determinante en la evolución
de la
historia del hombre y son, actualmente, la principal causa de mortalidad y morbilidad en el
mundo, a pesar del descubrimiento, sobre todo a partir de la Segunda Guerra Mundial, de
cientos de agentes antimicrobianos, cada día más potentes, seguros y efectivos, no sólo
contra las bacterias, sino también contra los virus, hongos y parásitos. En la actualidad se
estima que el 50 % de los pacientes ingresados recibe tratamiento con 1 ó más
antibióticos. Sin embargo, los seres humanos han modificado el medio ambiente de forma
tal que cada vez es más fácil para los microorganismos desplazarse e instalarse en
poblaciones vulnerables. Entre los factores que han coadyuvado a este fenómeno se
hallan el aumento del tráfico internacional y las migraciones, los cambios climatológicos,
el desarrollo de la urbanización, la falta de continuidad en las medidas de salud pública y
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 24
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
de sistemas de vigilancia epidemiológica eficientes, así como el aumento de la antibiótico
resistencia.
Waksman y Fleming en los 40. Primera etapa del desarrollo químico de antibióticos
betalactamicos
Bacterias
Las bacterias son microorganismos unicelulares que pueden diferenciarse por su
capacidad para retener un colorante básico (violeta cristal) después de su fijación con
yodo y decoloración con alcohol (reacción de Gram), y se dividen en grampositivas y
gramnegativas. Las grampositivas conservan el colorante, a causa de los ácidos teicoicos
que contienen en sus paredes celulares, en tanto que las gramnegativas se decoloran con
el alcohol y después se colorean de rojo con safranina, debido a que tienen una
membrana externa adicional que contiene lipopolisacárido (endotoxina).
Estructura de la mureína
La mureína es la única estructura bacteriana con consistencia mecánica apreciable y
parece responsable de la forma de las bacterias y de su capacidad de resistir la lisis
osmótica. La acumulación de moléculas dentro de una bacteria produce una presión que
se estima próxima a las 2 atm (similar a la de un neumático de un coche). La mureína es
un polímero de naturaleza glucopeptídica cuya estructura está bastante conservada en
todas las bacterias, aunque haya cambios en la composición química y la naturaleza de
los monómeros constituyentes. La descripción que se hace a continuación corresponde a
la mureína de E. coli, pero los detalles en los que se incide son comunes a todas las
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 25
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
bacterias. Las unidades estructurales de la mureína son dos azúcares: la Nacetilglucosamina (NAG) y el ácido N-acetilmurámico (NAM). El grupo ácido del NAM
está esterificado por el pentapéptido L-ala-D-glu-DAP (ácido diaminopimélico)-D-ala-Dala. Aunque la composición del pentapéptido varía de unas especies a otras, hay tres
características importantes que se conservan en todas las especies: a) en la tercera
posición hay siempre un aminoácido con un grupo amino lateral, que será necesario para
el entrecruzamiento de las cadenas lineales de mureína; b) aparecen D-aminoácidos que
no son frecuentes en los seres vivos; c) las dos últimas unidades de D-ala se añaden
como un dímero D-ala-D-ala y el resto D-ala, en quinta posición, no aparece en la
mureína madura por ser eliminado por la acción de transpeptidasas o carboxipeptidasas.
Las unidades de NAG y NAM se encuentran unidas por enlaces glucosídicos de tipo b-1,4
formando polímeros lineales. La mureína madura es una malla bi o tridimensional que se
forma, a partir de los polímeros lineales, por los enlaces peptídicos cruzados entre los
pentapéptidos que lleva el NAM.
Existen diferencias notables entre la estructura de la pared bacteriana en organismos
grampositivos y gramnegativos. La más notable es la presencia en los gramnegativos de
una segunda membrana, la membrana externa, creándose un espacio entre ambas, el
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 26
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
espacio periplásmico, en el que se encuentra la mureína. La mureína en las bacterias
gramnegativas se ve al microscopio electrónico como una capa fina, posiblemente
constituida por una única molécula bidimensional, que conserva la forma de la bacteria, y
a la que normalmente se denomina «sáculo de mureína». En las grampositivas no existe
la membrana
externa y la mureína aparece como una capa más gruesa, lo que
posiblemente indica mayor incidencia de malla tridimensional en ella
Antibióticos
Los
antibióticos
son
sustancias
químicas
producidas
por
varias
especies
de
microorganismos (bacterias, hongos y actinomicetos) que suprimen el crecimiento de
otros microorganismos, y originan su destrucción. En los últimos tiempos, el uso del
término se ha ampliado para incluir compuestos sintéticos, como las sulfonamidas y las
quinolonas, que presentan también actividad antibacteriana.
Aunque los antibióticos están constituidos por clases muy diversas de compuestos, a
menudo se clasifican en diferentes grupos.
Antibióticos Beta-Lactámicos
•
Penicilinas
•
Cefalosporinas
•
Carbapenemas
•
Monobáctamicos
•
Inhibidores de
betalactamasa (IBLs)
ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
PENICILINAS
1. Naturales.
Después de ser descubiertas en 1929, las penicilinas fueron los primeros antibióticos de
origen microbiológico usados en la terapéutica, a partir de 1941. Originalmente se
obtuvieron de una mezcla de penicilinas conocidas como F, G, K y X de cultivos de
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 27
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Penicillium notatum, aunque los mejores resultados se lograron con P. chrysogenum, del
cual se pudo aislar la penicilina G selectivamente, adicionando al medio ácido fenilacético
como precursor de la fermentación. Las primeras penicilinas, llamadas «naturales» fueron
obtenidas adicionando diferentes precursores al medio de fermentación de Penicillium. En
la actualidad, el término penicilina se usa para denominar a un grupo de antibióticos de
origen natural y semisintético, que tienen un núcleo base común que es el ácido 6aminopenicilánico (6-APA). Las penicilinas son bactericidas debido a su capacidad de
inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana y de activar enzimas que destruyen dicha
pared. Su principal inconveniente son las reacciones alérgicas que originan,las cuales se
producen entre el 5 % y el 10 % de las personas, y que van desde una erupción leve
hasta una anafilaxia que puede causar la muerte. No obstante, éstas se encuentran entre
los antibióticos más útiles y que con más frecuencia se prescriben.
Mecanismo de Acción
La actividad de los betalactámicos se debe principalmente a la inhibición que producen a
partir de la reacción de transpeptidación en la fase 4 de la biosíntesis dela mureína . La
estructura de estos antibióticos, en su anillo b-lactámico, es similar a la del dipéptidoD-alaD-ala que es el sustrato natural reconocido por las transpeptidasas en la reacción de
entrecruzamiento de la mureína. Al contrario que ocurre con el sustrato natural,los
betalactámicos se unen a la transpeptidasa formando un enlace covalente con una serina
de su centro activo, lo que produce la inactivación irreversible de la enzima (recordemos
que la actividad transpeptidasa reside en algunas de las PBP y que éstas se localizan en
la cara externa de la membrana citoplásmica). Los betalactámicos, para ser activos,
deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las que han de inhibir.
Por lo tanto, en
la acción de los betalactámicos hay que considerar, al menos, tres etapas:
a) Acceso de los betalactámicos a los sitios de acción.
b) Interacción del b-lactámico con sitios específicos de fijación:
interacción fármaco-receptor.
c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 28
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
La dificultad para alcanzar estos puntos puede explicar, al menos en parte, la ineficacia
de los betalactámicos sobre muchas especies bacterianas;
por ejemplo, clamidias y
rickettsias de localización intracelular, o bacterias ácido-resistentes con una pared muy
rica en lípidos impermeables a los betalactámicos. Aparte estas bacterias, que presentan
una resistencia natural a los betalactámicos, existen también, entre bacterias
potencialmente sensibles, diferencias notables que condicionan la llegada de los
betalactámicos a los sitios de acción.
En organismos grampositivos, la pared celular, de estructura mucho más simple que en
los gramnegativos, es permeable a moléculas polares. En bacterias gramnegativas existe
una membrana externa que constituye una fuerte barrera para la entrada de solutos
polares, como los betalactámicos. En la membrana externa de estas bacterias y en las de
las micobacterias se encuentran unas proteínas, denominadas porinas que son proteínas
integrales de la membrana y que contienen un poro de carácter hidrófilo que permite el
paso de compuestos polares por difusión. El tamaño del poro puede servir de tamiz que
delimita el tamaño, alrededor de 500, para las moléculas que pueden difundir a través de
las porinas.
Los compuestos con carga negativa tienen más dificultades para pasar a través de las
porinas, ya que el poro está formado por aminoácidos cargados y, al gradiente de
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 29
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
concentración que impulsa su entrada, se le opone la repulsión electrostática que es
determinada por la acumulación de aniones en el citoplasma. La mayoría de los
betalactámicos atraviesan la membrana externa para alcanzar su sitio de acción en la
membrana citoplásmica, a través de las porinas. En E. coli y en casi todas las
enterobacterias, existen dos porinas principalmente: OmpF y OmpC, aunque en
condiciones de crecimiento dentro del organismo humano se sintetiza casi exclusivamente
OmpC. La difusión a través de las porinas es un proceso pasivo y, por lo tanto, la
concentración de antibiótico en el espacio extracelular y en el espacio periplásmico
tenderá a igualarse. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en el espacio periplásmico
existen enzimas capaces de inactivar los betalactámicos, por lo que la concentración de
antibiótico en el espacio periplásmico dependerá de la difusión a través de la membrana
externa y de la susceptibilidad a las enzimas inactivadoras (b-lactamasas), es decir, un blactámico puede ser activo sobre una bacteria poco permeable si es resistente a la
hidrólisis enzimática.
El lipopolisacárido (LPS) también constituye una barrera de permeabilidad ya que al
poseer un carácter iónico puede bloquear la vía de entrada hidrófoba a través de las
bicapas lipídicas, evitando así la entrada de los compuestos menos polares. Las bacterias
gramnegativas presentan resistencia natural a penicilinas muy grandes o muy cargadas o
que, por otras razones, no pueden atravesar la barrera impuesta por el LPS y la
membrana externa. Para que los betalactámicos tengan actividad bactericida, es
necesario que las bacterias estén creciendo activamente. En estas condiciones, la falta de
transpeptidación y la actividad normal de las mureín-hidrolasas (autolisinas), hace que la
mureína se debilite y en consecuencia la bacteria se destruye por lisis osmótica.
Si las bacterias no están en crecimiento, son insensibles a la acción de las penicilinas. En
una población bacteriana susceptible a los betalactámicos siempre existen algunas
células que por diferentes razones no son lisadas. Este fenómeno se denomina tolerancia
y puede producir el fracaso del tratamiento. En general, la tolerancia se define como la
respuesta bacteriostática en lugar de bactericida a los betalactámicos. Un caso bien
conocido es el del neumococo, que requiere la actividad de una autolisina dependiente de
acetilcolina para que se produzca la lisis por penicilina. El neumococo puede sustituir la
colina por etanolamina en los lípidos de su membrana; esto no afecta su crecimiento, pero
deja inactiva la autolisina, por lo que la penicilina no actúa como bactericida sino como
bacteriostático. Estas variantes de neumococo mantienen una CMI baja para penicilina,
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 30
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
pero su CMB aumenta considerablemente. En S. aureus se observa un fenómeno similar
para la nafcilina: mientras que la relación CMB/CMI en cepas normales es alrededor de 4,
llega a ser superior a 100 en cepas tolerantes.
Proteínas que unen penicilina (PBP)
Si se incuban bacterias vivas con penicilina radiactiva, al analizar por autorradiografía un
gel de proteínas, se observan varias bandas que corresponden a proteínas a las que se
ha unido covalentemente la penicilina radiactiva. A estas proteínas que se localizan
generalmente en la cara externa de la membrana citoplasmática, las llamamos PBP.
Todas las bacterias presentan un número variable de PBP. En E. coli existen al menos
siete PBP, unas (PBP1, 1a, 2 y 3) de alto peso molecular (70- 80 kD), y otras (PBP4, 5 y
6) de bajo peso molecular (40 kD). Las PBP de alto peso molecular son enzimas
bifuncionales con actividad transpeptidasa y transpeptidasa. La actividad transpeptidasa
de estas PBP es fundamental para el crecimiento de la mureína y cada proteína
desempeña papeles diferentes, todavía no bien conocidos. La división de E. coli exige dos
formas de crecimiento de la mureína diferentes, una en la que la célula crece y aumenta
de tamaño denominada fase de elongación de la mureína, en la que participa
principalmente la PBP2. La otra fase produce la división de la célula madre cuando
alcanza cierto tamaño y consiste en la formación de un tabique intercelular llamado septo.
En esta fase de septación interviene la PBP3. Las PBP de bajo peso molecular presentan
diversas actividades hidrolásicas habitualmente de tipo D-ala carboxipeptidasas. Cada
una de las PBP presenta distinta afinidad por los diferentes antibióticos betalactámicos.
Las penicilinas tienen como dianas a una serie de autolisinas llamadas proteínas de
unión a la penicilina (PBPs). Como ya vimos en el apartado 5 del capítulo 6, las PBPs
son proteínas implicadas en las últimas fases de la síntesis y maduración del PG. Veamos
en la siguiente tabla las funciones de las PBPs de E. coli, y los efectos sobre cada una al
añadir penicilina.
PBPs con actividad
función natural
acción penicilina
transglucosidasa y
transpeptidasa:
PBP 1a y PBP 1b
Elongación del cilindro
lisis rápida
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 31
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
celular
PBP 2
PBP 3
Condiciona la forma de la
la célula se redondea y
célula
muere
Formación del septo
Filamentación y muerte
transversal
PBPs con actividad D-D
Función natural
acción penicilina
Eliminan la D-ala terminal
no letal
carboxipeptidasa
(endopeptidasa)
PBP 4, PBP 5, PBP 6
del pentapéptido
(maduración PG)
Así pues, las PBPs 1 a 3 son esenciales para la bacteria, y son las dianas de las
penicilinas que explican la actividad bactericida. Se ha propuesto que el grupo -CO-N- del
anillo ß-lactámico funciona como un análogo estructural del sustrato de las
transpeptidasas implicadas en la reacción de entrecruzamiento (transpeptidación) entre el
péptido del PG naciente y el del PG aceptor. La penicilina se combina con el sitio activo
de la transpeptidasa, dando un complejo enzima-penicilina (peniciloil-transpeptidasa)
inactivo y bastante estable.
Mecanismos de Acción y Reactividad Química
El mecanismo de reacción se basa en una propiedad particular del anillo betalactámico :
dado que presenta una estructura de ciclo de 4 átomos , no es posible la resonancia y
deslocalización del par de electrones apareados del nitrógeno , razón por la cual lejos de
estar estabilizado por resonancia (por un sistema similar al del enlace peptídico ) presenta
la reactividad similar de un anhídrido orgánico.
H
N
3
O
α-Lactam
4
NH
O
β-Lactam
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 32
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
H
NH H
R
S
C H3
N
C H3
C O2H
O
O
Cabe descartarse la formación de formas resonantes ya que estas implican hibridaciones
transitorias sp3 y sp2 para el átomo de N ; y la limitación estructural en los ángulos de
enlaces (limitados por la tensión flexora de un anillo de 4 lados ) impiden la
deslocalización de electrones y formación de orbitales. Esto da lugar a un grupo carbonilo
con gran tendencia a reaccionar con nucleofilos en reacciones de sustitución
nucleofílica sn2
HH H
N
S
R
O
HH H
N
R
O
O
CH3
N
CH3
CO2H
O
N
S
CH3
HH H
N
S
R
O
HH
N
R
CH3
CO2H
O
O
H
HN
Nu
Nu
O
S
CH3
N
CH3
CO2H
CH3
CH3
CO2H
Enzyme active site
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 33
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Estabilidad Química
El anillo betalactámico y su característica reactividad dada por la geometría da lugar a una
tendencia importante a producir reacciones de sustitución nucleofílica con pérdida de la
configuración lactámica. Siendo una de las causas que determinan la inestabilidad en
medio alcalino y acuoso del anillo betalactámico generando en dichos medios productos
de hidrólisis sin actividad biológica
R
R
O
S
HO
H2N
COOH
En medio ácido tambien se producen reacciones de degradación , con lo cual muchas de
las penicilinas no son resistentes al medio ácido gástrico produciéndose una reacción de
inversión molecular compleja a traves de la activación del grupo 6 amino como nucleófilo
para dar como producto el acido penilico , sin característica biológica activa.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 34
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
OH+
C N
R
Uno de los cambios químicos más importantes es convertir las penicilinas inicialmente
sensibles al medio ácido (y por tanto no aptas para ser administradas por vía oral) en
penicilinas acido resistentes ( con viabilidad de ser administradas por via oral) , para ello e
recurre a la inclusión de átomos electronegativos dadores de electrones por resonancia y
aceptores por efecto inductivo que inactiven el nucleofilo carbonílico que transitoriamente
se forma (como se ve en la ecuación anterior) . El aporte de formas de resonancia de los
átomos o grupos aceptores de
electrones o electronegativos despolarizan la zona
carbonílica de la molécula permitiendo una mayor estabillidad química en medio ácido.
H
fenoximetilpenicillina
H
cloxacilina
desplazamiento de la densidad electrónica en penicilinas acido resistentes
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 35
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
a) Bencilpenicilinas.
La bencilpenicilina o penicilina G, madre de la mayoría del resto de las penicilinas,
tiene un grupo fenilacetamido enlazado al 6-APA. Es activa contra bacterias grampositivas
y Neisseria spp. Es muy eficaz en infecciones por Streptococcus A, B, C, viridans,
neumococos y enterococos, Pasteurella multocida, actinomicosis, sífilis, gonorrea
causada por gonococos susceptibles, en infecciones por meningococos, neumococos y
anaerobios, así como en la mayoría de los casos de endocarditis bacteriana subaguda
(EBS), en las infecciones fusoespiroquetales, el carbunco, la estreptobacilosis y en la
enfermedad de Lyme. La mayoría de las infecciones causadas por estafilococos, sean
estas adquiridas en la comunidad o nosocomiales, son resistentes a ella. Se utiliza para
tratar y prevenir la faringitis y faringoamigdalitis estreptocócica, la fiebre reumática
recurrente y la EBS (antes y después de procesos quirúrgicos). Se administra por vía
parenteral debido a su inestabilidad con losácidos gástricos. Además, se inactiva por las
enzimas penicilinasas que producen algunas bacterias.
penicilina G
La penicilina procaínica y la penicilina benzatínica son derivados que se liberan más
lentamente después de inyectarse, por lo que se consideran de acción
prolongada.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 36
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
NH2
NH+
O
O
Penicilina G Procainica
H2N+
H2N+
Penicilina G benzatínica
Composición. Penicilina G benzatínica 1.200.000UI o 2.400.000UI.
Indicaciones.
Estreptococias faríngeas. Profilaxis y tratamiento de fiebre reumática. Sífilis y demás
venéreas.
Dosificación.
Infecciones de las vías respiratorias superiores por estreptococo del grupo A (por ejemplo
faringitis). Adultos: 1 inyección de 1.200.000UI. Niños mayores: 1 sola inyección de
900.000UI. Lactantes y niños de hasta 27 kg: 1 inyección de 300.000UI a 600.000UI.
Pioderma estreptocócico: el mismo esquema anterior. Enfermedades de transmisión
sexual: sífilis temprana (primaria o secundaria): como mínimo 2 dosis de 2.400.000UI con
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 37
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
intervalos de 7 días. Sífilis tardía: en la serológica (latente) 4 dosis de 2.400.000UI con
intervalos de 7 días. En la neurosífilis (sintomática o asintomática) después de seguir un
tratamiento durante 10 días con 20.000.000UI penicilina G sódica administrada por goteo
IV, se indicarán 4 dosis de 2.400.000UI con intervalos de 7 días. Sífilis congénita: en la
sífilis congénita precoz (asintomática) con líquido cefalorraquídeo normal, 1 sola dosis de
50.000UI/kg que se repetirá a los 7 días. En la sífilis tardía con líquido cefalorraquídeo
normal, 600.000UI en niños de menos de 15kg; 1.200.000UI, en niños de 15kg a 30kg y
2.400.000UI en niños de más de 30kg. Repetir la dosis a los 7 días. Sífilis de la
embarazada: según la forma clínica, debe ser tratada con los mismos esquemas
anteriores. En los casos diagnosticados en el último mes de embarazo o ante amenaza de
parto pretérmino, se administrará penicilina G sódica. Profilaxis de la fiebre reumática y
glomerulonefritis: después de un ataque agudo se recomienda administrar la penicilina G
benzatínica vía IM a niños y adultos, en 1 dosis de 1.200.000UI cada 4 semanas. Aunque
con este régimen el índice de recurrencia de la fiebre reumática es bajo, el médico debe
considerar la posibilidad de administrar una inyección cada 3 semanas en los casos de: 1)
pacientes que cumplan con su régimen pero que, no obstante, experimenten una
recurrencia en la 4ta. semana del régimen; 2) todo paciente con historia de recurrencias
múltiples, y 3) pacientes con lesión valvular grave. El médico debe considerar los
beneficios potenciales del uso más frecuente y la posibilidad de reducir la aceptación y
cumplimiento del paciente respecto de este régimen.
Contraindicaciones.
Historia de hipersensibilidad a las penicilinas (o cefalosporinas). No debe inyectarse en
las arterias o nervios
b) Fenoxipenicilinas.
La fenoximetilpenicilina o penicilina V se introdujo en 1954 y es una penicilina
semisintética, aunque se considera natural. Tiene un grupo fenoxiacetamido unido al 6APA y es estable en medio ácido, por lo que se administra por vía oral.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 38
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
penicilina V
Se usa en infecciones moderadas por bacterias grampositivas sensibles, pero no debe
utilizarse para tratar infecciones por Neisseria o Haemophilus por su baja actividad frente
a estos microorganismos y, al igual que la bencilpenicilina, se inactiva también por las
penicilinasas. Se han obtenido otras fenoxipenicilinas, como son la feneticilina (afenoxipropionamido) y la propicilina (a-fenoxibutiramido) pero éstas no han ofrecido
ventajas por encima de la fenoximetilpenicilina.
Cada
comprimido
contiene:
500.000UI,
1.000.000UI
o
1.500.000UI
de
fenoximetilpenicilina; exc. cs. Cada frasco de jarabe contiene 50g (6.000.000UI) o 90g
(10.800.000UI) de fenoximetilpenicilina para reconstituir a 100ml y 180ml (5ml =
300.000UI) respectivamente; exc. cs.
Indicaciones.
Tratamiento o profilaxis de infecciones leves o moderadas causadas por microorganismos
susceptibles. Debe ser guiado con estudios bacteriológicos (incluyendo tests de
sensibilidad) y según la respuesta clínica.
Dosificación.
Determinar la dosificación según la sensibilidad de los microorganismos causales y de la
severidad de la infección y ajustar según la respuesta clínica. a) Para adultos y niños
desde los 12 años: las recomendaciones usuales de dosificación son las siguientes:
infecciones por estreptococos (leves a moderadamente severas) del tracto respiratorio
superior, escarlatina y erisipela: 200.000 a 400.000 unidades cada 6 a 8 horas durante 10
días; infecciones por neumococos (leves a moderadamente severas) del tracto
respiratorio, incluyendo otitis media: 400.000 a 800.000 unidades cada 6 horas, hasta que
el paciente haya estado sin fiebre durante por lo menos 2 días; infecciones por
estafilococos, infecciones leves de la piel y de los tejidos blandos (deben realizarse
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 39
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
cultivos y pruebas de sensibilidad): 400.000 a 800.000 unidades cada 6 a 8 horas;
fusoespirochetosis (infección de Vincent) de la orofaringe, infecciones leves a
moderadamente severas: 400.000 a 800.000 unidades cada 6 a 8 horas, para la
prevención de la recurrencia luego de fiebre reumática o corea: 200.000 a 400.000
unidades —dos veces por día—, en forma continua, para profilaxis contra la endocarditis
bacteriana en pacientes que van a ser sometidos a procedimientos dentales o quirúrgicos
del tracto respiratorio superior y que tengan enfermedad cardíaca congénita o fiebre
reumática
u
otra
enfermedad
cardíaca
valvular
adquirida:
2
gramos
de
fenoximetilpenicilina (1 gramo para niños con peso inferior a 30kg). 1 hora antes del
procedimiento y posteriormente (6 horas después de la primera dosis) 1 gramo (500mg
para niños con peso inferior a 30kg). b) Para niños menores de 12 años y lactantes: como
esquema
terapéutico
general
se
aconseja
administrar
de
50.000UI/kg/día
a
100.000UI/kg/día, fraccionadas a intervalos regulares (cada 6 u 8 horas). Administración:
vía oral, preferentemente lejos de las comidas. Instrucciones para preparar el jarabe:
agregar agua hasta el nivel señalado por la flecha impresa en la etiqueta. Tapar el frasco
y agitar enérgicamente hasta que el polvo se haya suspendido en su totalidad. Agregar
nuevamente agua hasta el nivel indicado por la flecha mencionada y agitar. De esta
manera se obtienen 100ml o 180ml de jarabe que contienen respectivamente 6.000.000UI
o 10.800.000UI de fenoximetilpenicilina. Una vez preparada, la suspensión se conserva
estable durante dos semanas si se la mantiene entre +2°C y +8°C. Agitar antes de usar.
2. Sintéticas.
a) Amidinopenicilinas.
El mecilinam, que tiene un grupo amidino en la posición 6, es activo contra muchas
bacterias gramnegativas, aunque P. aeruginosa y Bacteroides spp. son resistentes. Es
sensible a las penicilinasas y es sinérgico con otros antibióticos betalactámicos. Se
administra por vía parenteral, pero su derivado pivmecilinam puede administrarse
oralmente y se hidroliza a mecilinam después de absorberse.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 40
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
mecilinam
b) Aminoipenicilinas.
La ampicilina, la cual tiene un grupo D(-)-a-aminofenilacetamido fue descubierta en 1961 y
fue la primera aminopenicilina. Su espectro de acción es mayor que el de la
bencilpenicilina, aunque también es sensible a las penicilinasas. Es menos activa contra
bacterias grampositivas, pero es activa contra algunas gramnegativas, como Escherichia
coli, Haemophilus influenzae y Salmonella spp., aunque se han reportado incrementos en
su resistencia. La ampicilina está indicada, fundamentalmente, en infecciones por algunas
bacterias gramnegativas y enterococos, pero es ineficaz frente a Klebsiella, Enterobacter
y Pseudomonas spp. Es eficaz en las infecciones debidas a estreptococos y estafilococos
sensibles, así como en las infecciones urinarias (IU) causadas por E. coli, P. mirabilis y
Enterococcus, en las meningitis por H. influenzae, neumococos y meningococos sensibles
y en las infecciones por Listeria, incluyendo meningitis. La ampicilina es mejor que las
tetraciclinas para el tratamiento de las exacerbaciones de la bronquitis causada por H.
influenzae y pueden obtenerse buenos resultados en el tratamiento de la colangitis y
colescistitis provocadas por microorganismos sensibles, dado que los niveles del fármaco
en la bilis son altos. Es eficaz en la fiebre tifoidea, combinada con probenecid, y en
algunos portadores crónicos de Salmonella typhi. Es estable a los ácidos, por lo que
puede administrarse por vía oral, pero es inactivada por la penicilinasa.
ampicilina
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 41
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Composición.
Cada comprimido dispersable contiene: ampicilina (como trihidrato) 500mg. Cada
comprimido recubierto contiene: ampicilina (como trihidrato) 1g. Cada 5ml de suspensión
reconstituida contiene: ampicilina (como trihidrato) 250mg. Inyectable 500mg: cada frasco
ampolla contiene: ampicilina (como sal sódica) 500mg. Cada ampolla disolvente contiene:
agua destilada estéril apirógena 2ml. Inyectable 1g: cada frasco ampolla contiene:
ampicilina (como sal sódica) 1g. Cada ampolla disolvente contiene: agua destilada estéril
apirógena 5ml.
Indicaciones.
Para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por variedades susceptibles de
bacterias grampositivas y gramnegativas: infecciones del aparato respiratorio; meningitis
bacteriana; septicemia y endocarditis (la adición de un aminoglucósido puede aumentar la
efectividad de la ampicilina cuando se trata la endocarditis enterocócica); infecciones del
aparato urinario; infecciones gastrointestinales.
Dosificación.
Comprimidos y suspensión: adultos: 1-4g/día repartidos en 4 tomas a intervalos regulares
cada 6 horas; niños: 50-100mg/kg/día repartidos en 4 tomas a intervalos regulares cada 6
horas. Inyectable: adultos: 1 frasco ampolla de 500mg o 1g cada 6 horas; en infecciones
graves y/o generalizadas: 100-200mg/kg/día. Niños: 25-50mg/kg/día repartidos en 4
aplicaciones a intervalos regulares cada 6 horas. En infecciones graves y/o generalizadas:
50-200mg/kg/día.
Otras aminopenicilinas son: bacampicilina, ciclacilina, epicilina, hetacilina, metampicilina,
pivampicilina y talampicilina, las cuales se absorben mejor y se hidrolizan a ampicilina in
vivo.
bacampicilina
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 42
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
pivampicilina
talampicilina
amoxicilina
La amoxicilina se obtuvo en 1970 y solamente difiere de la ampicilina por la adición de un
grupo hidroxilo. Se absorbe mejor en el tracto gastrointestinal, pero es menos activa frente
a la Shigella. Se utiliza en el tratamiento de la otitis media (es el antibiótico de elección en
niños), sinusitis, bronquitis aguda, IU por E. coli, Proteus y enterococos susceptibles y en
la profilaxis de la endocarditis bacteriana en procesos respiratorios, orales y dentales. La
amoxilina con ácido clavulánico y la ampicilina con sulbactam son equivalentesen cuanto
a actividad a la amoxicilina y la ampicilina solas, pero son, además, activas frente a cepas
de estafilococos, H. influenzae, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, Bacteroides y Klebsiella
spp. Productoras de betalactamasas. La amoxicilina con ácido clavulánico se utiliza en
infecciones respiratorias por microorganismos productores
de betalactamasas o por
anaerobios, recomendándose en estados agudos de bronquitis, sinusitis u otitis media, así
como en neumonía intra y extrahospitalaria en niños y en neumonía de adultos adquirida
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 43
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
en la comunidad con criterio de ingreso. La ampicilina con sulbactam se recomienda en
infecciones combinadas de microorganismos grampositivos y anaerobios adquiridas en la
comunidad, como pueden ser neumonía por broncoaspiración, infecciones por decubitus,
del pie diabético e intraabdominales leves o moderadas, así como también en el
tratamiento empírico de mordeduras de animales. No obstante la gran actividad de los
preparados de aminopenicilinas con inhibidores de
betalactamasa, estos encarecen bastante los tratamientos, lo cual es un aspecto a tener
en cuenta para que su uso no sea indiscriminado.
c) Carboxipenicilinas.
La carbenicilina, la cual tiene un grupo carboxifenilacetamido se introdujo en elmercado
en 1969 y fue la primera penicilina antiestafilocócica. Posee una actividad similara la de la
ampicilina (la mayoría de los cocos grampositivos, excepto los estafilococos resistentes a
la bencilpenicilina, E. coli y P. mirabilis) y es también sensible a las penicilinasas.
Además, es activa frente a la mayoría de las cepas de Bacteroides fragilis y P. aeruginosa
(se utiliza en combinación con un aminoglucósido), Enterobacter sp. Y Proteus indolpositivos.
carbenicilina
Se administra en forma inyectable y es menos potente que la ampicilina, por lo que
requiere de dosis elevadas. La carfenicilina y carindacilina son los ésteres fenilo e indanilo
de la carbenicilina, respectivamente, estos sedministran por vía oral y se hidrolizan in vivo
a carbenicilina. Se utilizan en el tratamiento de IU y prostatitis bacteriana crónica.
La sulbenicilina, con un grupo afenilsulfoacetamido, y la ticarcilina, con un acarboxitienilacetamido, poseen una acción similar a la de la carbenicilina, pero la
ticarcilina es más activa contra P. aeruginosa. La ticarcilina con ácido clavulánico tiene un
espectro de actividad más amplio que la ticarcilina sola, que incluye a N. gonorrhoeae,
estafilococos y H. influenzae productores de betalactamasas, así como Serratia y
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 44
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Bacteroides spp., estafilococos, estreptococos, Anaerobios y gramnegativos en
combinación con aminoglucósidos. Su actividad contra E. coli y Klebsiella puede ser
variable y no tiene mayor actividad frente a P. aeruginosa que la ticarcilina sola. La
temocilina, un ametoxilo derivado de la ticarcilina, es resistente a muchas betalactamasas
y es activa contra la mayoría de las bacterias aerobias, pero no contra la P. aeruginosa.
Tanto ella como la sulbenicilina se administran por vía parenteral y se deben reservar
para las infecciones graves.
sulbenicilina
carindacilina
sultamicilina
ticarcilina
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 45
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
d) Isoxazolilpenicilinas.
Las isoxazolilpenicilinas, entre las que se hallan la cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina y
oxacilina son resistentes a las penicilinasas y a los ácidos gástricos. Sus estructuras son
similares y difieren, fundamentalmente, en su absorción. La nafcilina es también resistente
a las penicilinasas, pero se absorbe irregularmente en el tracto gastrointestinal. Las
isoxazolilpenicilinas constituyen un tratamiento adecuado en las infecciones por
Streptococcus pneumoniae, estreptococos del grupo A y Staphylococcus epidermidis
Sensibles; sin embargo, son ineficaces frente a enterococos, gonococos y bacilos
gramnegativos. La nafcilina es el antibiótico de elección en las infecciones por
Staphylococcus aureus penicilino-resistente, pero sensibles a la meticilina y es también
activa contra neumococos y Streptococcus pyogenes.
cloxacilina
dicloxacilina
floxacilina
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 46
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
nafcilina
e) Ureidopenicilinas.
La azlocilina y la mezlocilina y las muy semejantes piperacilina y apalcilina, son más
activas que la carbenicilina contra P. aeruginosa y tienen un espectro de acción más
amplio contra las bacterias gramnegativas, aunque son también sensibles a las
penicilinasas. La mezlocilina tiene un espectro similar al de la ticarcilina, pero también es
activa frente a muchas cepas de Klebsiella y Serratia. La azlocilina y la piperacilina tienen
espectros similares al de la mezlocilina, pero su actividad frente a Pseudomonas es de 4 a
8 veces mayor. Las ureidopenicilinas, en general, son más activas frente a los
enterococos que las carboxipenicilinas y, al igual que éstas, se deben reservar para las
infecciones graves. La piperacilina es el antibiótico de elección en infecciones por P.
aeruginosa en combinación con un aminoglicósido, por lo que se recomienda en el
tratamiento de neumonías graves adquiridas en la comunidad, en pacientes adultos con
criterio de ingreso. También se usa en infecciones por estreptococos y enterococos, y
tiene actividad variable frente a E. coli y Klebsiella. La asociación de piperacilina con
tazobactam no ha demostrado ser más eficaz que la piperacilina sola, pero sí permite
reducir las dosis a utilizar de antibiótico, por ejemplo, en el tratamiento de las infecciones
graves por P. aeruginosa de 18g/día a 12g/día. En general las ureidopenicilinas
azlocilina
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 47
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
mezlocilina
piperacilina
Composición.
Cada frasco ampolla contiene: piperacilina sódica liofilizada 2g y 4g.
Indicaciones.
Pacientes inmunocomprometidos. Infecciones urinarias hospitalarias, profilaxis en cirugía,
infecciones moderadas y severas por gérmenes sensibles.
Dosificación.
Se recomiendan las siguientes dosis: adultos: administración intravenosa (inyección o
infusión). Infecciones leves o no complicadas (incluyen las infecciones de los tractos
urogenital y respiratorio): se recomienda dosis de 100mg a 200mg/kg/día intravenosa; el
régimen usual es de 2g cada 6 a 8 horas; la dosis total diaria varía de 6g a 8g. Infecciones
graves o complicadas (incluyen septicemia e infecciones de los tractos urogenital y
respiratorio, intraabdominales y de piel y tejidos blandos): se recomienda dosis de 200mg
a 300mg/kg/día, intravenosa; el régimen usual es de 4g cada 6 a 8 horas; la dosis varía
desde 12g a 16g diarios; la dosis máxima que por lo general se recomienda es de 24g
diarios, aunque se han administrado dosis mayores con inocuidad. Infecciones leves o no
complicadas (incluyen infecciones de los tractos urogenital y respiratorio): se recomiendan
dosis de 2g, intramuscular, cada 8 a 12 horas; la dosis diaria varía entre 4g y 6g. Nota: no
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 48
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
deben administrarse más de 2g del intramuscular en el mismo sitio; la inyección debe
efectuarse en el cuadrante superoexterno del músculo glúteo mayor. Insuficiencia renal:
en adultos con insuficiencia renal puede graduarse la dosis intravenosa o intramuscular al
grado de la insuficiencia. A continuación se proporcionan las dosis máximas diarias que
se recomiendan. Función renal, creatinina sérica, dosis máxima diaria (en dosis divididas):
insuficiencia leve, 1,5mg a 3mg%, 16g; insuficiencia moderada, 3,1mg a 5mg%, 12g;
insuficiencia grave, más de 5mg%, 8g; pacientes en hemodiálisis*, 8g. (*La hemodiálisis
reduce la cantidad de droga en 30% a 50% en cuatro horas de tratamiento; después de
cada período de diálisis debe adicionarse 1g.) Recién nacidos: se recomienda la
administración intravenosa en dosis de 100mg a 300mg/kg/día de acuerdo con la
gravedad de la infección y en dosis divididas cada 8 a 12 horas. Lactantes y niños (de 2
meses a 14 años): la administración intravenosa se recomienda en las siguientes dosis:
infecciones leves o no complicadas (incluso infecciones de los tractos urogenital y
respiratorio): 100mg a 200mg/kg/día, intravenosa, dividida en 3 o 4 dosis; infecciones
graves o complicadas (incluso septicemia e infecciones de los tractos urogenital y
respiratorio, intraabdominales, de piel y tejidos blandos): se recomienda de 200mg a
300mg/kg/día, intravenosa, dividida en 3 o 4 dosis. La posología más alta recomendada
debe usarse en septicemia o en infecciones del sistema nervioso central. Nota:
administración intramuscular: si se necesita tratamiento por vía intramuscular en lactantes
pueden
usarse
las
dosis
correspondientes
recomendadas
para
administración
intravenosa. No debe inyectarse más de 0,5g en un mismo sitio.
f) Otras penicilinas semisintéticas.
La más importante es la meticilina, que tiene un grupo 2,6-dimetoxibenzamido, y se
introdujo en el mercado en 1959. Fue la primera penicilina resistente a la destrucción
por la penicilinasa estafilocócica, pero no es estable en medio ácido y se debe administrar
en forma inyectable; hoy en día sus propiedades nefrotóxicas la han relegado de la
terapéutica infectológica. Se indica, fundamentalmente, en las infecciones por
estafilococos
coagulasa-positivos
productores
de
penicilinasa.
Existen
también
azidocilina, benetamina y penicilina clemizol, la primera, de administración oral y, las
otras, parenterales de acción prolongada.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 49
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
meticilina
Cefalosporinas y otros antibióticos relacionados
1. Cefalosporinas.
Las cefalosporinas o cefems son antibióticos semisintéticos derivados de la cefalosporina
C, un antibiótico natural producido del hongo Cefhalosporium acremonium. El núcleo
activo, ácido 7-aminocefalosporánico, está muy estrechamente relacionado con el ácido
6-aminopencilánico, por poseer ambos un anillo betalactámico. Son bactericidas que
inhiben la síntesis de la pared bacteriana al igual que las penicilinas y se clasifican por
generaciones, en base a la similitud de sus actividades actibacterianas y de cuando
fueron introducidas en el mercado. Las más modernas han ido incrementando su
actividad contra las bacterias gramnegativas. Se distribuyen ampliamente en la mayoría
de los líquidos y los tejidos corporales y las concentraciones que se alcanzan son
suficientes para el tratamiento de la infección, especialmente si hay inflamación, la cual
facilita su difusión. Sin embargo, la penetración en el humor vítreo del ojo y el líquido
cefalorraquídeo (LCR) es relativamente baja, aunque las de tercera generación pueden
alcanzar niveles bastante altos en el LCR para el tratamiento de la meningitis.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 50
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
H
NH H S
R
O
O
N
OAc
CO2H
Primera generación
Todas tienen un mismo espectro, y sus diferencias principales son farmacológicas.Poseen
una importante actividad frente a los cocos grampositivos (excepto enterococos y
estafilococos resistentes a la meticilina), así como contra la mayoría de las cepas de E.
coli, P. mirabilis y K. pneumoniae. La cefalotina, una de las primeras cefalosporinas de
esta generación, tiene actividad contra un amplio espectrode bacterias grampositivas,
incluyendo productores de penicilinasa, pero no contra los estafilococos meticilinoresistentes y enterococos; su actividad contra las bacterias gramnegativas es modesta.
No se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo que debe administrarse por vía
parenteral, aunque la inyección intramuscular (IM) esmuy dolorosa. Se ha ido
sustituyendo por la cefazolina o la cefradina.
La cefazolina es menos dolorosa que la cefalotina cuando se inyecta por vía intramuscular
se utiliza en IU, osteomielitis, infecciones de la piel y tejidos blandos y en la profilaxis de la
cirugía perioperativa, con excepción de la colorectal. La cefradina, se puede administrar
por vía oral e inyectable. La cefroxadina (derivado oximetilo de la cefradina), el
cefadroxilo, la cefatrizina, la cefalexina y su éster pivaloiloximetilo, la pivcefalexina, se
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 51
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
administran todas oralmente y se utilizan en el tratamiento de infecciones comunitarias
leves o moderadas de la piel o urinarias. En general, todos estos compuestos tienen un
espectro de actividad antimicrobiana similar a la cefalotina. El cefaclor, el cual también se
absorbe por el tracto gastrointestinal, tiene una actividad semejante a la de la cefalotina
contra los cocos grampositivos, pero tiene una actividad superior contra las bacterias
gramnegativas, particularmente contra el H. influenzae, por eso a menudo se clasifica
como de segunda generación, al igual que el cefprozilo, también de uso oral, que posee
una vida media superior a la del cefaclor.
cefaclor
cefadroxilo
cefazolina
cefalotina
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 52
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
cefalexina
La cefalexina es la cefalosporina de mayor difusión en la terapéutica de infecciones no
resistente sus presentaciones en general son: Suspensión oral 250mg/5ml: cada 100ml
contiene: cefalexina monohidrato, equivalente a cefalexina 5g. Suspensión oral
500mg/5ml: cada 100ml contiene: cefalexina monohidrato, equivalente a cefalexina 10g.
Comprimidos 500mg: cada comprimido contiene: cefalexina monohidrato, equivalente a
cefalexina 500mg. Comprimidos 1g: cada comprimido contiene: cefalexina monohidrato,
equivalente a cefalexina 1g.
Dosificación.
Adultos: la dosis varía de 1g a 4g al día en dosis fraccionadas. En las infecciones graves
o en las causadas por microorganismos menos susceptibles, tal vez se necesiten dosis
mayores. Niños: la dosis corriente recomendada es de 25 a 50mg/kg de peso al día en
dosis fraccionadas. La dosis total diaria puede ser fraccionada y administrada cada 12
horas en la faringitis estreptocócica en niños de más de 1 año de edad.
Segunda generación
Las cefalosporinas de segunda generación tienen un espectro algo más amplio frente a
bacilos gramnegativos, aunque difieren en su espectro antibacteriano. El cefamandol fue
la primera cefalosporina disponible de segunda generación. Su actividad es ligeramente
menor que la de la cefalotina contra las bacterias grampositivas, pero su estabilidad a la
hidrólisis por las betalactamasas, producidas por las bacterias gramnegativas es superior,
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 53
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
al igual que su actividad contra muchas de las Enterobactericeae y H. influenzae. Se
administra por vía parenteral. La cefuroxima tiene un espectro de acción similar al del
cefamandol, pero es más resistente a lahidrólisis por las betalactamasas. Es la única
cefalosporinas de segunda generación que penetra en cantidades suficientes en el LCR,
por lo que es eficaz en el tratamiento de la meningitis (neumocócica, meningocócica, por
H. influenzae y por Staphylococcus aureus), en las infecciones del tracto respiratorio
inferior por microorganismos productores de betalactamasas, como H. influenzae y
Moraxella catharralis y en la profilaxis de la cirugía del tórax. Se administra por vía
parenteral, pero la cefuroxima axetilo, éster acetoxietilo de la cefuroxima, se usa por vía
oral. Otras cefalosporinas de esta generación, como la cefonicida, la ceforamida y el
cefotiam, son administrados parenteralmente y todas tienen un espectro de actividad
comparable al del cefamandol.
cefamandol
cefuroxima
Las cefamicinas se obtienen de l Streptomyces spp. o por vía semisintética a partir de la
cefamicina C y difieren de las cefalosporinas por la adición de un grupo 7 a- metoxi al
núcleo del ácido 7-aminocefalosporánico, el cual les da una mayor estabilidad frente a las
betalactamasas y se consideran también cefalosporinas de segunda generación, aunque
son más activas contra las bacterias anaerobias, especialmente B. fragilis.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 54
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Son policationes de aminoazúcares en unión glucosídica, cuya polaridad es en parte
responsable de sus propiedades farmacocinéticas, comunes a todos los miembros del
grupo, entre las cuales se encuentran: que ninguna se absorbe bien en el tracto
gastrointestinal, por lo que todas se administran por vía parenteral, no penetran bien el
LCR, y se excretan con relativa rapidez por el riñón normal.
La cefoxitina, que fue la primera, y el cefotetán son más activas que las cefalosporinas de
primera generación frente a Proteus indol-!positivos, Serratia, bacilos gramnegativos
anaerobios, incluido B. fragilis, y algunas cepas de E. coli, Klebsiella y P. mirabilis. El
cefotetán se utiliza en el tratamiento de infecciones combinadas por anaerobios leves o
moderadas, como divericulitis, y en cirugía colorrectal y ginecológica para la profilaxis de
infeccionesanaerobias. Otras cefamicinas son el cefmetazol, la cefbuperazona y el
cefminox. El cefmetazol tiene una actividad similar que la cefoxitina o el cefotetán frente
a las bacterias anaerobias, pero es menos activo frente a la mayoría de los bacilos
gramnegativos, mientras que el cefmetazol y el cefotetán son más activos que la
cefoxitina frente a H. Influenzae.
cefoxitina
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 55
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
cefotetam
Tercera generación
Su espectro de acción es más amplio y son más estables a la hidrólisis por las
betalactamasas que el cefamandol y la cefuroxima. Tienen una mayor potencia contra los
organismos gramnegativos, incluyendo las Enterobacteriaceae más importantes, desde el
punto de vista clínico. Su actividad contra los grampositivos es menor que la de las
cefalosporinas de primera generación, pero son muy activas contra los estreptococos. La
cefotaxima, que fue la primera cefalosporina obtenida de este grupo, tiene una modesta
actividad contra la P. aeruginosa, pero es eficaz frente a muchos cocos grampositivos,
aunque no tanto como las cefalosporinas de primera
generación. Se utiliza como
tratamiento empírico de infecciones adquiridas en la comunidad de microorganismos
aerobios, entre ellas, neumonía, urosepsis, meningitis
e intraabdominales, así como
gonorrea no complicada (en dosis única), osteomielitis, infecciones de la piel y tejidos
blandos por microorganismos susceptibles y en la enfermedad de Lyme, especialmente
si existen complicaciones reumatológicas, neurológicas o cardíacas.
La cefmenoxima, cefodizima, ceftizoxima y ceftriaxona, son todas muy similares a la
cefotaxima en cuanto a su actividad antimicrobiana, se administran parenteralmente
y difieren sólo en su farmacocinética. La ceftizoxima se utiliza en infecciones combinadas
leves o moderadas por microorganismos anaerobios.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 56
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
cefotaxima
ceftibutem
ceftizocima
ceftriaxona
Uno de las cefalosporinas de tercera generación más utilizadas es la ceftriaxona
Indicaciones. Sepsis, meningitis, infecciones abdominales, infecciones de huesos,
articulaciones, tejidos blandos, piel y heridas; infecciones en pacientes con defensas
inmunitarias disminuidas; infecciones del tracto urinario; infecciones del tracto respiratorio;
infecciones genitales, incluida gonorrea. Profilaxis de las infecciones perioperatorias.
Borreliosis de Lyme diseminada.
Dosificación.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 57
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
Dosis habitual en adultos y niños mayores de 12 años, 1 a 2g una vez por día (cada 24
horas). Recién nacidos (hasta dos semanas), 20-50mg/kg/día. Lactantes y niños, 2080mg/kg/día. Meningitis. Lactantes y niños, 100mg/kg/día (no exceder los 4g). Para
mayores
detalles
sobre
dosificación
en
casos
particulares,
consultar
literatura
especializada.
Administración IM: frascos-ampolla por 500mg y por 1g. Administración IV: frascosampolla por 1g. Perfusión IV: frasco-ampolla por 2g.
La cefixima se administra por vía oral, al igual que el cefdinir, cefetamet pivoxilo,
cefpodoxima proxetilo, ceftibuten y latamoxef, que es una oxacefalosporina y difiere de la
cefotaxima en su mayor actividad contra B. fragilis. La cefixima tiene una excelente
actividad frente a los cocos gramnegativos y Enterobacteriaceae y una buena actividad
frente a los estreptococos, incluyendo los estreptococos del grupo A y los neumococos,
pero su efecto es escaso o nulo frente a los estafilococos. Su utilización fundamental
radica en el tratamiento oral de infecciones como la otitis media, la sinusitis y las IU. La
cefpodoxima proxetilo se utiliza tambén en faringitis, infecciones de la piel y tejidos
blandos y del tracto respiratorio inferior y superior por estreptococos, H. influenzae y
Moraxella catharralis, y en gonorrea no complicada.
cefoperazona
ceftazidima
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 58
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
moxalactam
El moxalactam, la ceftazidima y la cefoperazona, todas de uso parenteral, son aún menos
activos frente a los cocos grampositivos. La ceftazidima y la cefoperazona tienen mayor
actividad contraP. aeruginosa, al igual que la cefpiramida, la cual está relacionada
estructuralmente con la cefoperazona, pero es menos eficaz que el moxalactam, la
cefotaxima, la ceftizoxima y la ceftriaxona frente a Enterobacteriaceae. La ceftazidima
presenta mayor actividad que la cefoperazona tanto frente a Enterobacteriaceae como P.
aeruginosa y se utiliza en infecciones nosocomiales por bacilos gramnegativos,
incluyendo meningitis (en combinación con aminoglicósidos si se sospecha que existen
seudomonas) y en el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles. Los niveles de
cefotaxima, ceftizoxima,ceftriaxona, ceftazidima, ceftizoxima y moxalactam, pero no de
cefoperazona, en LCR, son suficientes para el tratamiento de la meningitis causada por
bacterias sensibles. El moxalactam y la ceftizoxima tienen mayor actividad frente a las
bacterias anaerobias que las otras cefalosporinas de
tercera generación, pero su
actividad es menor frente a estos microorganismos que la de la cefoxitina, el cefotetán o
el cefmetazol. Aunque la cefsulodina se clasifica como de tercera generación su actividad
contra bacterias gramnegativas se restringe a P. aeruginosa.
Cuarta generación
Las nuevas cefalosporinas cefepima y
cefpiroma se han clasificado como de cuarta
generación. La estructura química de base que poseen las hace tener una buena
penetración a través de la membrana celular más externa de las bacterias y poca afinidad
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 59
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
por las betalactamasas tipo 1, lo que reduce su degradación enzimática en comparación
conotras cefalosporinas. In vitro tienen un espectrode actividad más amplio, que incluye
a cepas de Enterobacteriaceae resistentes a la ceftazidima, microorganismos patógenos
grampositivos importantes, como el S. aureus, aunque no las cepas meticilino y
cefazolino-resistentes, y gramnegativos, como la P. aeuginosa. No obstante, tienen poca
actividad frente a especies de Bacteroides y no son antivos contra Enterococcus faecalis y
C. difficile. Se pueden usar en neumonías por Streptococcus pneumoniae penicilino!resistentes, infecciones nosocomiales y comunitarias, complicadas y no complicadas,
del tracto respiratorio inferior, urinarias asociadas o no con bacteremia, así como de la
piel, tejidos blandos, quirúrgicas, del sistema reproductor femenino y en estados febriles
de pacientes neurtropénicos y pacientes críticos. Se administran por vía parenteral y se
excretan por el riñón. Tienen baja toxicidad y se toleran localmente.
Otras cefalosporinas de cuarta generación son cefaclidina, cefelidina y cefoselis.
cefepime
cefpiroma
Carbacefémicos.
Presentan un grupo metileno sustituyendo el átomo de azufre del ácido 7aminocefalosporánico. El loracarbef es un carbacefémico de administración oral, que
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 60
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
se puede emplear en el tratamiento del tracto respiratorio inferior y superior, piel y sus
estructuras e IU por microorganismos sensible , entre los cuales se encuentran, tanto
grampositivos aerobios, como S. Aureus (incluyendo productores de betalactamasa,
pero no meticilino-resistentes), gramnegatvos aerobios, como H. influenzae y
microorganismos anaerobios, como C. perfringens.
loracarbef
CARBAPENÉMICOS.
El imipenem, derivado N-formimidoilo
de la tienamicina, obtenido del Streptomyces
cattleya, fue el primer antibiótico betalactámico del grupo de los carbapenémicos.
Es también bactericida y actúa, igualmente, inhibiendo la síntesis de la pared celular. Su
espectro de acción es amplio e incluye a microorganismos grampositivos y
gramnegativos, aerobios y anaerobios. Se utiliza en el tratamiento de infecciones
intraabdominales combinadas, nosocomiales, incluyendo las de microorganismos
gramnegativos resistentes, como son las de Enterobacter y las originadas por el uso
previo de antibióticos de amplio espectro. Tiene buena actividad contra P. Aeruginosa
y B. fragilis, pero la mayoría de las cepas de estafilococos resistentes a la meticilina lo
son también al imipenem y la P. Aeruginosa puede hacerse resistente cuando se usa
solo. Se administra por vía parenteral junto
con cilastanina, un inhibidor de la
dehidropeptidasa I, la cual inhibe el metabolismo renal del imipenem. Esta combinación
puede originar retención del medicamento, sobre todo, en pacientes que estén recibiendo
altas dosis, que tengan insuficiencia renal y en ancianos. No se debe utilizar en el
tratamiento de la meningitis por ser epileptógeno. Es uno de los antibióticos más caros
que existen en el mercado actualmente,
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 61
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
imipenem
El meropenem, es un nuevo carbapenémico más estable a la dehidropeptidasa renal, que
también es activo contra la mayoría de las bacterias de importancia, aunque los
estafilococos resistentes a la meticilina, el Enterococcus faecium y Stenotrophonomas
maltophila le son resistentes, y otros microorganismos, comola P. aeruginosa, pueden
desarrollar resistencia. Se administra en una sola inyección IV y, en casos de meningitis,
parece ser menos epileptógeno que el imipenem con cilastatina. Se supone que vaya
reemplazando al imipenem con cilastatina, no se emplea en tratamientos de primera y
segunda línea, a menos que las infecciones
sean causadas por microorganismos con polifármaco-!resistencia comprobada.
meropenem
MONOBACTÁMICOS
Fueron los primeros antibióticos betalactámicos monocíclicos obtenidos de bacterias,
aunque en la actualidad son producidos sintéticamente. El aztreonam fue el primero
disponible comercialmente. Es también bactericida y actúa sobre la síntesis de la pared
celular. Sin embargo, su actividad difiere de la de las nuevas cefalosporinas y del
imipenem en que se restringe a microorganismos aerobios gramnegativos, es muy
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 62
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
efectivo contra P. aeruginosa. Se administra por vía parenteral y puede producir
hipersensibilidad con otros antibióticos betalactámicos. Otros monobactámicos como el
carumonam y el tigemonam pueden ser suministrados oralmente, pero no son activos
contra la P. aeruginosa.
aztreonam
carumonam
tigemonam
INHIBIDORES DE BETALACTAMASA
Los inhibidores de betalactamasa ácido clavulánico, que se introdujo en 1984 y fue el
primero del grupo, sulbactam y tazobactam tienen una pequeña actividad antibacteriana
intrínseca y se usan para ampliar el espectro antimicrobiano de algunos antibióticos
betalactámicos, como se señaló anteriormente. Cuando se emplean en combinación con
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 63
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
ampicilina, amoxicilina o ticarcilina, estos últimos se vuelven efectivos frente a algunas
bacterias productoras de betalactamasas que de otra manera serían resistentes.
acido clavulanico
sulbactam
tazobactam
Penicilina, Fabricación Industrial.
La fabricación de penicilina es un ejemplo del proceso típico de obtención de antibióticos.
El hongo utilizado industrialmente pertenece al grupo del Penicillum chrysogenum .
A la penicilina producida comercialmente se la llama penicilina G (bencil penicilina),
aunque el mismo hongo produce varios tipos más. Estos compuestos son ácidos fuertes
muy inestables, razón por la que los productos que se encuentran en el mercado son las
sales de sodio, de calcio, de aluminio, de potasio o de procaina.
El sistema de producción en 1943 era el conocido por el método de superficie; el hongo
crecía en la superficie de una capa delgada de medio de cultivo puesto en bandejas o
botellas. En 1944, con el desarrollo del método comercial de la fermentación sumergida,
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 64
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
la disminución de las necesidades de espacio y de trabajo determinaron una enorme
reducción del precio de coste.
Obtención de penicilina por fermentación sumergida.
El inoculum o "simiente" para las grandes cubas de fermentación de 20.000 a 115.000
litros de capacidad se prepara por el desarrollo de un cultivo madre del hongo a partir de
esporas liofilizadas que se encuentran en un sustrato de agar nutritivo. Varios litros del
medio de cultivo, generalmente constituyendo del 5 al 10 % del contenido total, se
preparan en una serie de depósitos de siembra y servirán para sembrar una gran cuba de
fermentación.
Las cuatro fases principales de la fabricación de la penicilina son:
·
Fermentación
·
Separación del micelio del caldo fermentado y extracción de la penicilina por
medio de disolventes.
·
Purificación con disolventes y formación de la sal sodica de la penicilina.
·
Ensayos de control, almacenamiento y venta.
El caldo de cultivo para la fermentación se obtiene por infusión acuosa de maíz,
añadiendo de un 2 a un 3 % de lactosa, y también se adicionan compuestos inorgánicos
conteniendo hidrogeno, oxigeno, fósforo, azufre, potasio, magnesio, nitrógeno y trazas de
hierro, cobre y zinc. La adición de ciertos compuestos que favorecen el crecimiento del
hongo debe evitarse, ya que podrían ser tolerados al administrar el producto, ni su
eliminación seria económica. Después de ajustar el pH a 4,5-5,0, el medio de cultivo se
pasa al fermentador, que esta equipado con un agitador vertical, con un sistema de
introducción de aire esterilizado por filtración y con serpentines para mantener la
temperatura deseada. El hongo se introduce por medio de conducciones estériles y con
ayuda de aire a presión. Durante el crecimiento el medio se esteriliza con vapor a presión,
y la temperatura se mantiene entre 23 y 25 ºC. El aire estéril permite el crecimiento del
hongo aerobio, y la agitación facilita su uniforme distribución en el seno del liquido. Se
requiere un volumen de aire por minuto y por volumen de medio de cultivo. El proceso se
controla intervalos que oscilan entre 3 y 6 horas; al cabo de unas 50 a 90 horas el
crecimiento se va haciendo mas lento, lo que indica que el hongo se ha desarrollado por
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 65
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
completo. La masa se enfría a 5 ºC. a causa de la inestabilidad de la penicilina a la
temperatura ambiente, y se separa el micelio en un filtro de tambor rotatorio.
En el procedimiento antiguo, la penicilina se extraía del filtrado por adsorción sobre
carbón vegetal. Se eluía con acetato de amilo, una vez concentrado el eluido se enfriaba
a 0 ºC y se acidificaba hasta pH 2,0 con un ácido orgánico. En el proceso de extracción
por disolvente, se omite el paso de adsorción con carbón activo y el liquido filtrado
(llamado "beer") se ajusta a pH 2,5 con ácido fosfórico en la misma conducción. Se
efectúa una extracción continua a contracorriente con acetato de amilo y luego con
cloroformo, concentrándose en sucesivos extractores centrífugos tipo Podbielniak, y el
liquido final se trata con tampón de fosfato y bicarbonato sódico para formar la sal sódica.
Este producto se esteriliza por filtración y se elimina asépticamente98 del agua y demás
disolventes por cristalización, con lo cual se obtiene penicilina cristalina, que una vez seca
puede envasarse en bolsas de politeno, o en recipientes de vidrio o de acero inoxidable.
2.- Biosíntesis y regulación
El anillo ß-lactámico-tiazolidínico de la penicilina se produce a partir de L-cisteína y Lvalina. La biosíntesis se produce por medio de un dipéptido compuesto de ácido L-aaminoadípico (L-a-AAA) y L-cisteína. Subsecuentemente se conecta la L-valina mediante
una reacción de epimerización, dando lugar a la formación del tripéptido d-(L-aaminoadipil)-L-cisteinil-D-valina. El primer producto de la ciclación del tripéptido que
puede ser aislado es la isopenicilina N, pero no se conocen las reacciones bioquímicas
que conducen a este intermediario. La bencilpenicilina se produce en el intercambio de La-AAA (L-a-aminoadípico) con ácido fenilacético activado. El 6-APA, que no es un
producto intermediario de biosíntesis, se excreta en ausencia de un precursor de la
cadena lateral.
Se conocen varios mecanismos reguladores en la biosíntesis de la penicilina. El
aminoácido lisina es sintetizado a partir de la vía que origina el ácido L-a-aminoadípico de
forma que la penicilina y la lisina comparten una ruta biosintética ramificada común. La
lisina inhibe la síntesis de penicilina debido a que inhibe por retroalimentación a la
homocitrato sintasa, un enzima implicado en la síntesis de L-a-AAA. Si el L-a-AAA es
deficiente, no puede sintetizarse penicilina. Sin embargo, la retrorregulación por lisina no
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 66
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
parece ser una etapa limitante en la biosíntesis de penicilina. La biosíntesis de penicilina
se ve afectada por la concentración de fosfato y también muestra una clara represión
catabólica, particularmente por glucosa.
3.- Desarrollo de cepas
La producción de penicilina por la cepa aislada por Fleming era de aproximadamente 2
u.i./ml; los procesos actuales producen un título de penicilina de aproximadamente 85.000
u.i./ml. Este es un aumento desde 0,0012 g/l hasta 50 g/l e ilustra bien el valor y el poder
de un programa de selección de cepas.
La mejora del cultivo inicial se produjo en 1943 con el aislamiento de la cepa Penicillium
chrysogenum NRRL1951. Este microorganismo era más adecuado para la producción en
cultivo sumergido que la cepa original, Penicillium notatum. Mediante posterior
mutagénesis fué aislada la cepa WisQ176, la cepa original de la línea de cultivos
Wisconsin. WisQ176 fué adoptada por la mayor parte de los fabricantes de penicilina y fué
utilizada como cepa original en los distintos programas comerciales de mejora de cepas,
acerca de los que se ha publicado poco (secreto industrial). Si bien los aumentos de
rendimiento han sido el objetivo principal del desarrollo de las cepas, también han sido
optimizados otros factores que tienen un efecto sobre la fermentación y la eficiencia de
recuperación del producto.
Los principales avances en el procesamiento han sido obtenidos a través del screening
empírico de mutantes. Hasta mitad de los años 60 los mutágenos utilizados más
frecuentemente eran los rayos X, mostaza nitrogenada y radiaciones de longitud de onda
corta. Más recientemente han sido utilizados como mutágenos la nitrosoguanidina, los
agentes alquilantes y los nitritos. A principios de los 70 la mejora de cepas por el mero
uso de la mutación había alcanzado su límite. El descubrimiento de un ciclo parasexual en
Penicillium chrysogenum proporcionó una forma de utilizar la recombinación genética para
el desarrollo de cepas. Se describieron diploides heterozigóticos que tenían títulos de
penicilina superiores a los de las cepas haploides parentales. Sin embargo, el mayor
porcentaje de cepas con producción superior de penicilina se produjo a partir de los
haploides segregantes de los cruces entre mutantes de diferentes líneas. La técnica de
fusión de protoplastos abrió un nuevo enfoque en el desarrollo de cepas de alta
producción obteniéndose rendimientos del 8% superiores a los obtenidos por mutación y
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 67
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
selección. Además, algunas de las cepas resultantes han tenido mejores características
de crecimiento, como esporulación más estable y mejor crecimiento para la producción
del inóculo. El uso de la ingeniería genética para aumentar la síntesis de enzimas que
catalizan pasos limitantes, mediante la amplificación génica o mejora de la transcripción,
no ha sido todavía posible en Penicillium chrysogenum debido a la ausencia de datos
biosintéticos precisos y a la ausencia de buenos sistemas vector-hospedador. Sin
embargo, se ha construido un banco de genes para Penicillium chrysogenum y se ha
desarrollado un sistema de transformación.
4.- Métodos de producción
La penicilina G y la penicilina V son producidas utilizando procesos sumergidos en
fermentadores de 40.000-200.000 litros. Debido a las dificultades en el suministro de
oxígeno no pueden ser empleados tanques mayores. La fermentación de penicilina es un
proceso aeróbico con una velocidad de absorción volumétrica de oxígeno de 0,4-0,8 mM/l
min. La velocidad de aireación requerida está entre 0,5-1,0 vvm dependiendo de la cepa,
del biorreactor y del tipo de impulsor. Para el mezclado se suelen utilizar varios
impulsores de tipo turbina (120-150 rpm). El rango de temperatura óptima es de 25-27°C.
Un esquema típico de producción de penicilina se inicia utilizando esporas liofilizadas.
Debido a la gran variabilidad de las cepas de alta producción, es necesario el
mantenimiento cuidadoso de las cepas. La concentración de esporas (óptima 5x103/ ml) y
la formación de agregados son cruciales para el rendimiento subsecuente. Si se quiere
conseguir una velocidad óptima de formación de penicilina, los agregados (pellets) no
deben crecer como bolas compactas sino de una forma suelta.
Después de varias etapas de crecimiento está preparado el cultivo de producción. En la
fermentación típica de penicilina existe una fase de crecimiento de c.a. 40h con un tiempo
de duplicación de 6h, durante la cual se forma la mayor parte de la masa celular. El
suministro de oxígeno es crítico en el cultivo en crecimiento ya que el aumento de la
viscosidad dificulta la transferencia de oxígeno. Después de la fase de crecimiento, el
cultivo llega a la fase real de producción de penicilina. Debido al aporte de distintos
componentes al medio, la fase de producción puede extenderse hasta 120-160h.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 68
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
El medio de un cultivo típico alimentado puede variar dependiendo de la cepa, y
generalmente consiste en:
· Líquido de maceración de maiz (4-5% peso seco).
· Una fuente de Nitrógeno adicional, harina de soja, extracto de levadura o suero.
· Una fuente de carbono, lactosa.
· Varios tampones
· El pH se mantiene constante a 6,5.
· El ácido fenilacético o el fenoxiacético se alimentan continuamente como
precursores (0,5-0,8% del total).
Los procesos con alimentación de glucosa o melazas también tienen éxito. En estos
casos las velocidades de alimentación son de 1.0-2.5 kg*m-3*h-1, con una concentración
de glucosa de 500 kg*m-3.
Aproximadamente el 65% de la fuente de carbono metabolizada se utiliza para el
mantenimiento energético, el 25% para el crecimiento y sólo el 10% para la producción de
penicilina.
Se ha intentado la producción de penicilina por fermentación continua, pero ha sido difícil
debido a la inestabilidad de las cepas de producción. Como alternativa se ha sugerido un
sistema de "tanque de llenar y sacar". En este procedimiento el 20-40% del contenido de
la fermentación se saca y se reemplaza con solución fresca de nutrientes; este proceso
puede ser repetido hasta diez veces sin reducción del rendimiento.
Se está llevando a cabo una intensa investigación para producir penicilina con células
inmovilizadas. En un estudio a escala de laboratorio se demostró la ventaja de este
enfoque sobre el uso de sistemas discontinuos alimentados, pero esta técnica no ha sido
introducida todavía a nivel comercial.
La penicilina es excretada al medio y menos del 1% permanece unida al micelio. Después
de la separación del micelio, la recuperación del producto se lleva a cabo por medio de
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 69
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
dos etapas de extracción continua en contracorriente del caldo de fermentación con
acetato de amilo o de butilo a 0-3°C y pH: 2,5-3,0. El rendimiento es de alrededor del 90%
Bibliografía General
properties
and
therapeutic
potential.
Drugs 1993;45(2):295-317.
Introducción a Química Farmacéutica .
C. Avendaño. Interamericana Mac Graw
Barnas B, Nimphius N. Antibiotic Guide.
Hill
Wiscosin,
Medical
College,
1996.
[INTERNET(
Farmacoquímica
.
J.Lores
Arnaiz.
http://www.intermed...g /antibiotics.html)]
H.Torriani . S. Lamdam EUDEBA.
Reynols JEF ed. Martindale. The Extra
Química Medicinal . Foye Mac Graw Hill.
Pharmacopoeia, 30th ed. London: The
1992
Pharmaceutical Press, 1995:79-113.
Cuantitative
Drug
Design.A
critical
Mandell GL, Sande MA. Penicilinas,
introduction Y Martin Marcel Dekker
cefalosporinas
Inc.1978
betalactámicos. En: Godman A, Rall TW,
Nies
Medicinal
Chemistry,
A
biochemical
AS,
y
Taylor
otros
P.
antibióticos
Las
farmacológicas de la terapéutica, 8a. ed.
Approach, Nogrady T. 2Ed. Oxford Press
México
1988
Panamericana,1993:1035-64.
Verhaegen
J,
Verbist
cephalosporins.
Acta
bases
DF:
Editorial
Médica
L.
Oral
Demonty J. De la penicilline aessor des
Clin
Belg
Blactamines.
1992;47(6):377-86.
Rev
Med
Liege
1996;51(1):47-49.
Enfermedades infecciosas y parasitarias
Wiseman LR, Benfield P. Cefprozili. A
review
of
its
antibacterial
activity,
pharmacokinetic
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 70
Cátedra de Química Medicinal - 2005Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Guías de Estudio
.
Química Medicinal año 2005-Dr Juan C. Falkowski 71