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Marcadores de riesgo en el desarrollo de tumores múltiples y campos premalignos Miguel Ángel González Moles Una de las complicaciones esenciales de los pacientes con carcinoma oral de células escamosas (COCE) es la posibilidad de reaparición de tejido tumoral a lo largo de la evolución del paciente. En ocasiones la reaparición de tejido tumoral obedece a la persistencia de tumor residual después de la cirugía del tumor primario, catalogándose este evento como una recurrencia tumoral. Sin embargo, cuando tras la extirpación del tumor primario se han podido conseguir unos márgenes quirúrgicos libres de tumor, la reaparición de tejido tumoral puede deberse al desarrollo de un tumor distinto al tumor inicial, denominado segundo tumor primario, o a la existencia de un campo premaligno que dota al paciente de un riesgo continuo y elevado de desarrollo tumoral múltiple sobre el campo. Estos tumores desarrollados sobre un campo premaligno se denominan segundos tumores de campo. El concepto de campo premaligno se basa en criterios moleculares, especialmente en la existencia de pérdida de heterocigosisdad (LOH) en los loci cromosómicos 3p y 9p. La LOH es un evento molecular que afecta esencialmente a la actividad de los genes supresores tumorales putativos ubicados en esos loci. Los genes supresores tumorales se ubican en los dos alelos del cromosoma, siendo necesaria la alteración de ambos alelos para que el gen pierda su función protectora tumoral. La alteración de un solo alelo en un par de cromosomas convierte a la célula en heterocigótica para el alelo alterado. En esta situación, el gen supresor tumoral sigue cumpliendo su función de protección antitumoral. Un nuevo evento oncogénico actuando sobre una célula heterocigótica para un gen supresor tumoral podría afectar al alelo conservado, alterándolo y convirtiendo a la célula en homocigótica para el alelo alterado. En este caso, por la pérdida de función de ambos alelos -paso de un estado de heterocigosidad para el alelo afectado a un estado de homocigosidad con los dos alelos afectados- el gen supresor tumoral perdería su función. La aparición de LOH en un loci cromosómico que alberga uno o varios genes supresores tumorales dota a la célula de una ventaja proliferativa sobre las células vecina desarrollándose un clon celular expansivo, que remplaza a las células epiteliales normales y se expande a amplias zonas del epitelio oral constituyendo un campo premaligno. Las células epiteliales de un campo premaligno comparten entre si los mismos patrones de LOH. La ventaja proliferativa adquirida por las células del campo premaligno genera inestabilidad genómica, fenómeno por el cual las células altamente proliferativa están en mayor riesgo de adquirir nuevos eventos oncogénicos que podrían culminar en la aparición de un clon con capacidad invasiva desarrollándose un tumor sobre un campo premaligno – tumor de campo-. Puesto que los campos premalignos pueden extenderse a amplias zonas de la mucosa oral y todas sus células han adquirido una ventaja proliferativa con inestabilidad genómica, en cualquier zona del campo premaligno puede desarrollarse un nuevo tumor. Por todo lo comentado, los campos premalignos deben ser diagnosticados para someter a los pacientes portadores a protocolos de seguimiento que permitan el diagnóstico y tratamiento precoz de los tumores de campo. Sin embargo, un problema mayor para este fin es la dificultad de aplicación rutinaria de métodos moleculares necesarios para el diagnostico de los campos premalignos, así como la falta de expresión clinicopatólogica de muchos de estos campos. Sabemos que algunas lesiones como el liquen plano y la leucoplasia verrugosa proliferativa se comportan como campos premalignos. Así mismo algunas alteraciones histopatológicas epiteliales como la displasia severa o el carcinoma in situ reflejan la existencia de alteraciones moleculares que predisponen al cáncer. Así mismo, la expresión de proteínas de proliferación celular como ki-67 o de moléculas de adhesión como E-cadherina, determinada por métodos inmunohistoquímicos podría ayudar al diagnóstico de estos campos.