Download ¿Por qué se produce el cáncer de próstata?

REVISIÓN
DE
ARTÍCULO
Cáncer de Próstata
Parte I
¿Por qué se produce el cáncer de próstata?
Aproximación a un modelo genético y molecular
Dr. Juan Fernando Uribe Arcila
Urólogo - Hospital Pablo Tobón - Medellín
Miembro de Número Sociedad Colombiana de Urología
¿Por qué algunos individuos hacen cáncer de próstata?
¿Por qué otros órganos con receptores similares hacen cáncer raramente?
¿Por qué ciertos animales con próstata no hacen cáncer?
La próstata es un órgano universal en los
mamíferos. Es dependiente de testosterona y
sensi-ble a otros andrógenos, así como lo son
también las vesículas seminales y las glándulas bulbo- uretrales de Cowper y uretrales de
Littre, en las que respectivamente raras veces
(vesículas seminales) y nunca un tumor ha sido
reportado (glándulas)..1,2,3
El balance de la vida oscila entre la mitosis
(división celular) y la apoptosis (muerte celular
programada). (Ver figura 1). La apoptosis es
un proceso ordenado y natural, activo, diferente de la necrosis en que la muerte celular
es un proceso pasivo. (Ver figura 3). El cáncer
es el precio que pagan las células por buscar
la inmortalidad, puesto que cáncer no es otra
cosa que la división incesante de sus células. El
cáncer no es capaz de proteger su genoma ade-
cuadamente lo que genera una inestabilidad
genética y un tremenda biodiversidad entre
los clones celulares (células hijas).3,4,5
Figura 1: El balance de la vida (La mitosis, Crecimiento
vs Apoptosis, muerte)
La clave de la vida es el ciclo celular. Un
proceso unidireccional que permite la replicación de cada célula del genoma humano en
dos células hijas para la transmisión del DNA.
Este ciclo tiene unos pasos definidos: En g0 la
célula está en reposo. En g1 la célula se prepara a duplicarse. En g2 La célula se prepara
a dividirse haciendo dos estaciones intermedias: S de síntesis y M de mitosis. Tiene dos
sitios de control en g1S y en g2M en los que
si la información transmitida es incorrecta y
no es posible hacer las correcciones debidas
al DNA, la célula comienza un proceso de
apoptosis.4,5
19
UROLOGIA COLOMBIANA
El cáncer de próstata es foco de una intensa
atención en investigación, luego de incrementar su incidencia hasta convertirse en el segundo tipo de cáncer en afectar a los varones, superado sólo por los tumores de piel. A pesar de
esto, las preguntas anteriores que involucran
la génesis misma del cáncer prostático todavía
no tienen una respuesta clara.1,2,3
cuencial de activación y supresión del cáncer
en la glándula prostática del PIN al Cáncer:
Una serie de eventos desafortunados).
Figura 2: El ciclo celular de división del DNA en células
hijas
El inductor de los procesos de reparación o
de apoptosis es el gen P53, encargado de mantener el genoma integro y ser el gran maestro
de la reparación del DNA. La actividad del ciclo
celular se mide por el “Índice Mitótico” que es el
# de mitosis por célula contada. (Ver figura 2)
20
Figura 3: Proceso de la apoptosis desde la célula normal
hasta fagocitosis
UROLOGIA COLOMBIANA
¿Qué es cáncer?
Los tumores necesitan activar genes inductores que se encuentran en formas pasivas
denominadas proto-oncogenes e inactivar
(borrar), otros genes que se comportan como
supresores del tumor. Cuando se produce esta
mutación en los genes controladores se crea una
tremenda inestabilidad genética, constituyendo
el ambiente propicio para que el tumor cumpla
su misión: Un incesante acumular mutaciones
que conducen a su vez a una gran variabilidad
genómica. (Ver figura 16, sobre el proceso se-
Figura 4: Tipos de comunicación entre las células
• Paracrino: Se produce en una célula y actúa en
otra célula.
• Autocrino: Se produce en una célula y actúa en
la misma célula
• Intracrino: En la misma célula a nivel del núcleo
• Endocrino: Desde vasos sanguíneos
• Neurocrino: Desde terminales nerviosas
• Por citokinas: Desde el sistema inmune
El producto final son células de mala
calidad, con tendencia a la necrosis (no a
la apoptosis). Las células cancerosas tienen
pleomorfismo (variedad en la estructura) y
pleotropismo (variedad en la función), con respecto a las células originales. Adicionalmente
una tendencia a la metilación del DNA, que
es un fenómeno adquirido y reversible que no
implica daño celular pero que si daña secuencias de inducción o de supresión celular como
fueron diseñadas originalmente. Este cambio
en el DNA es un mecanismo fundamental de
daño al genoma.4,5
El cáncer en general, no sólo el prostático,
tiene unas marcas distintivas:4,5,6
1. Hace una activación o inactivación mutacional de genes (es un fenotipo hipermutable) Acumula miles de mutaciones con
gran inestabilidad y variabilidad genética.
2. Proliferación rápida con copias alteradas en
las células hijas (No regula su crecimiento).
Se crea una tendencia a la inmortalización
pero con células de mala calidad.
Las separa una membrana basal, una capa
de tejido conectivo y una capa de glicosa-minoglicanos, polisacáridos y glicolípidos que
conforman la denominada matriz extracelular.
Dicha matriz tiene una función conectora y de
comunicación que es fundamental.
3. Capacidad de angiogénesis (Creación de
nuevos vasos exclusivos del tumor).
La segunda unidad es la estromal que
contiene los siguientes elementos:
4. Capacidad de metástasis.
1. El músculo liso, colágeno y los fibroblastos
que conforman el estroma.
El “índice mitótico” que mide el número de
ciclos celulares se acelera.
La células normales y anormales necesitan
comunicarse entre si. De hecho las células prostáticas mantienen una delicada comunicación
paracrina (la que se produce en una célula y
actúa en otra) que es la predominante en la
próstata. La comunicación autocrina (la que
se produce en una célula y actúa en la misma
célula) es más limitada en la glándula normal
y la intracrina, que no se reconoce hoy como
una vía para el cáncer en este órgano. Adicionalmente la próstata se ve influenciada por los
efectos endocrinos (hormonas que viajan por
el torrente sanguíneo), el efecto neurocrino
(substancias que viajan por las terminales
nerviosas) y el efecto por citoquinas (substancias derivadas del sistema inmune). (Figura
número 4).7
2. Los terminales nerviosos.
3. Los vasos sanguíneos.
4. Las células del sistema inmune.
Por cada cinco unidades epiteliales existe
una unidad estromal. (Figuras 5 y 6) Esta particular conformación parece tener un objetivo: El
estroma debe comprimir el epitelio glandular
en el momento de la eyaculación para secretar
su contenido a la luz de la glándula.3,4,5,6,7,8.9
La glándula prostática está compuesta
por una unidad epitelial o glandular que
contiene:
1. Las células secretorias y las secretorias
luminales (las más cercanas a la luz) que
corresponden al 90%. (Figuras 5 y 6).
21
3. Células Madres (Stem Cells): Hacen parte del compartimiento basal y tienen una
función de reserva en la próstata adulta.
(Figuras 5 y 6).
Figura 5: La próstata normal: Componentes de la unidad
epitelial (Células secretorias, basales, madres y neuroendocrinas) y unidad estromal (Músculo liso, fibroblastos,
vasos, nervios y células inmunes).
4. Células neuroendocrinas: Hacen parte del
sistema APUD. Son menos del 1%. Permiten
a la próstata la producción de substancias
como serotonina, TSH, Calcitonina y Somatostanina. (Figuras 5 y 6)3,4,5,6.
Este complicado teatro bioquímico en que
se convierte una glándula prostática tiene
como único objetivo garantizar la producción
de substancias, en las que se fundamenta la
reproducción humana. Y es de este complejo
UROLOGIA COLOMBIANA
2. Las células basales que dan origen a las anteriores, corresponden a un 10% y son andrógeno independientes, puesto que no tienen
receptores hormonales. (Figuras 5 y 6).
e intrincado proceso de muchos pasos del que
se vale el cáncer para hacer su aparición. La
próstata es una máquina de supervivencia.
Secreta glicoproteinas tan valoradas por la
naturaleza como el PSA, que ameritan montar
un escenario tan complicado para garantizar
su producción y mantener un delicado sinergismo entre sus componentes para cumplir con
su función primaria como glándula.
les y epiteliales, en la posición q 11-12. Consta
de tres sectores diferentes: Un sector para activación de respuestas gen-específicas que tiene
el dominio de la actividad transcripcional desde el núcleo, un sector de unión específica del
DNA y un sector de unión hormono específica
a los andrógenos. (Ver figura 7) [7,8,9,10,11]
Figura 7: El receptor androgénico en el cromosoma X con
sus tres dominios de unión.
Figura 6: La próstata normal: Esquema de la distribución
y relaciones entre el epitelio y el estroma. Modelo Paracrino dependiente del estroma (AR: Receptor androgénico, PSA: Antígeno específico prostático, GF: Factores
de crecimiento).
UROLOGIA COLOMBIANA
22
La próstata es un órgano andrógeno dependiente y aunque este concepto, por repetido,
parece un lugar común, es fundamental para
entender los mecanismos que explican el cáncer prostático. Las acciones de la próstata están
mediadas por la interacción entre el receptor
androgénico (AR) y los andrógenos que viajan
por el torrente sanguíneo. El receptor androgénico (AR) es miembro de una superfamilia de
factores de transcripción nuclear (es decir que
copian DNA a través de un RNA mensajero),
ligadura-dependiente (es decir que se activan
por una sustancia específica, en este caso los
andrógenos), que median en la acción de hormonas esteroideas (como los andrógenos) y
tiroideas. (Ver figura 7)4,5,6,7,8,9
El receptor androgénico está situado en el
cromosoma X, en el núcleo de células estroma-
El receptor androgénico (AR) es una puerta
inteligente que puede darle prioridad distinta
a las substancias que interactúan con él. De tal
forma que es puerta de primera clase para la
testosterona; es puerta de segunda clase para
la Androstenodiona, DHEA y DHEA S y es
puerta de tercera clase para los estrógenos y
progesterona. De esta manera se está garantizado que siempre la testosterona y sobretodo
la DHT tengan la prioridad. (Ver figura 11)
Las hormonas son mediadores de la influencia estromal sobre el epitelio glandular.
La que tiene mayor importancia es la testosterona que difunde por la membrana y actúa
sin canales específicos sobre el receptor androgénico a través de su metabolito activo la
dihidrotestosterona (DHT). Esta conversión de
testosterona en DHT necesita de 5 alfa reductasa, isoenzima 2 que se produce en el estroma
prostático y en menor cantidad en las células
basales del epitelio. Ella actúa en forma autocrina en el estroma y en forma paracrina en el
epitelio glandular. (Ver figuras 8 y 17)7,8,9,10,11
Un segundo grupo de substancias mediadoras son los estrógenos, cuyo receptor
estrogénico alfa esta solo en el estroma y cuyo
Figura 8: Conversión de testosterona en DHT y su acción
en la célula (T: Testosterona, SHBG: Globulina transportadora, DHT: Dihidrotestosterona).
El tercer grupo de mediadores son los
factores de crecimiento (FC), que si necesitan
de receptores específicos. El efecto mitogénico
de los andrógenos en el crecimiento prostático
está mediado por la acción de factores de crecimiento (FC), que son péptidos solubles que
actúan en forma autocrina (epitelial) que es la
vía secundaria en el tejido normal prostático,
pero la principal en el cáncer, o paracrina
(estromal que es la vía principal en el tejido
normal), iniciando una compleja cascada de
eventos que incluyen cambios conformacionales, de fosforilación, disociación de proteínas,
dimerización o alteración de la trascripción a
genes específicos. (Ver figuras 9 y 10)2,3,4,5,6,7,13
El ciclo celular (Figura 2) que es la base de
la vida por la transmisión de la información
genética (DNA), se realiza de una manera especial en las células prostáticas. La mitosis es
dependiente de elementos agonistas como los
andrógenos (en especial DHT) y de los factores
de crecimiento (FC) excepto específicamente
el “Factor transformante de crecimiento tipo B”
TFF-B, que es antagonista del crecimiento en
condiciones normales. (Ver figura 10)
Figura 9: Mediadores de la influencia estromal sobre el
epitelio glandular (T: Testosterona, ER-a: Receptor estrogénico alfa, ER-b: Receptor estrogénico b. GF: Factor
de crecimiento. AR: Receptor androgénico. 5a-R: 5 alfa
reductasa.
(Modificado de “Primer on molecular control of prostatic
growth del International Prostate Health council)
Deben entenderse los factores de crecimiento (FC), como un lenguaje de comunicación en el microambiente celular que en el
organismo median, en condiciones normales,
las respuestas a la infección o al trauma. En
la próstata, específicamente en el estroma, el
complejo receptor androgénico-Dihidrotestosterona (AR-DHT) activa la secreción de
los factores de crecimiento (FC), que cruzan
la membrana basal hacia el compartimiento
epitelial, (el cual contiene células basales y
secretorias luminales). Aquí, los factores de
crecimiento (FC) se unen a receptores de
membrana plasmática especificas e inician la
señal para la proliferación (mitosis) y supervivencia (tiempo para la apoptosis) de las células
epiteliales secretorias. (Figuras 10)
23
UROLOGIA COLOMBIANA
receptor estrogénico beta, está en las células secretorias luminales del epitelio. Los estrógenos
cobran importancia con la edad, puesto que
los estrógenos pueden ser aromatizados a andrógenos en una reacción irreversible. Esta es
parte de la génesis de la Hiperplasia Prostática
Benigna (HPB), pero también del adenocarcinoma de próstata. (Ver figura 9)10,11,13
desaparecen cuando existe cáncer. En esta
familia se incluye el “Factor de crecimiento
transformante alfa” TGF alfa, no relacionado
con TGF-Beta.4,5,6,7,8,9
2. Factor de crecimiento relacionado con
la insulina (IGF): Es un sistema de dos
proteínas: Tipo I y II. Aumenta la proliferación celular. Se secreta estromal y actúa
epitelial, como es la regla con los FC. Es
antiapoptótico y mitogénico. A mayor nivel
más posibilidad de cáncer. En el futuro será
un marcador muy importante de enfermedad.4,5,6,7,8,9
Figura 10: El Balance de la vida (Mitosis vs apoptosis)
en la próstata. Factores de crecimiento agonistas y antagonistas. TK: Receptor Tirosin Kinasa. STK: Receptor
serina treonina kinasa.
Una vez se inicia la señal, los factores de
crecimiento (FC) actúan como efectores positivos o negativos de los procesos celulares
(proliferación, diferenciación y muerte celular
del tejido normal y canceroso). La transmisión
de señal desde los receptores de membrana
específicos crea la síntesis de una cascada de
proteínas y la activación o represión de un
numero de genes blanco. El cáncer, que es un
maestro para usar el ambiente otrora normal,
utilizará luego esas proteínas y esos genes a
su favor.3,4,5,6
UROLOGIA COLOMBIANA
24
Existen cuatro familias de factores básicos
de crecimiento (FC) que se consideran activadores y que tienen en común un dominio
para la unión, dependiente de un tipo de kinasa específica denominada la Tirosin Kinasa
(TK) y un factor de crecimiento cuya kinasa
específica de unión es la serina treonina kinasa.
(Ver figura 10):
1. Factor de crecimiento epidérmico (EGF):
Induce la proliferación de todos los tipos
celulares normales. Es el principal factor de
crecimiento en la HPB y en tejido normal.
En el Cáncer de Próstata (CAP) incrementa
las líneas andrógeno sensibles, sugiriendo
una vía autocrina para las células del tumor
que son epiteliales. Originalmente es autocrino, solo de las células del estroma, que
3. Factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF): Se secreta en muchos
tejidos del sistema urinario. Es un fuerte
factor mitogénico y proliferativo. Tiene relación directa con la inflamación y es muy
importante en la génesis de HPB.4,5,6,7,8,9
4. Factor de crecimiento relacionado con los
fibroblastos (FGF): Es una familia de péptidos relacionados con la angiogénesis, la
diferenciación y la motilidad presentes en
la próstata normal. Incluye otros como el FC
endotelial y el osteoblástico. Activa el gen
andrógeno dependiente aun sin andrógenos
convirtiéndose en una vía de insensibilidad
a los mismos. Se eleva mucho también en
HPB. En esta familia de FC se incluye el KGF
(FGF-7) que es producido en el estroma de
la glándula prostática y que es el mayor candidato a ser el eje mediador entre el estroma
prostático y el epitelio glandular.4,5,6,7,8,9
Figura 11: La próstata como puerta tipo A, B, C. Producción de factores de crecimiento mediado por andrógenos
y otras substancias.
5. Factor de crecimiento transformante tipo
beta (TGF-B): Los factores de crecimiento
(FC) pueden ser inhibidores del crecimiento. Su dominio de unión en la serina-Treoni-
na kinasa a diferencia de los anteriores que
lo tienen en la Tirosin Kinasa. El TGF-B es
en realidad una superfamilia con 5 isoformas que incluyen: Activina, Inhibina,
proteínas morfogénicas óseas (TGF B1 y
TGF B3) y Factor inhibidor del Müller, que
fue fundamental en el período embrionario
para inhibir el crecimiento de órganos Müllerianos. La TGF-B activa el crecimiento
estromal e inhibe o frena el crecimiento
epitelial en el tejido normal. En cáncer de
próstata funciona al revés, las células pierden la habilidad de ser inhibidas por esta
familia de substancias. En el CAP, el TGF-B
se encarga de promover la angiogénesis y
limitar la respuesta inmune contra el tumor.
Por sus ventajas para el tumor es sobrexpresado.4,5,6,7,8,9
a la inmortalidad. El tumor usará la DHT
disponible que sin embargo ya no es indispensable. Para el paso de testosterona a DHT
en el tumor intervendrá la 5 alfa reductasa
-Isoenzima -1 (más abundante en la piel); la
5 alfa reductasa isoenzima - 2 del estroma
que permanece sano en la glándula y cada
vez será capaz de retroalimentarse en forma
autocrina con factores de crecimiento sintetizados, para favorecer al tumor y de otras
substancias como andrógenos suprarrenales,
estrógenos y progesterona, que antes eran de
menos preferidos que la DHT.4,5,6, 7,8
Cuando ocurre la transformación a cáncer,
los mecanismos paracrinos de acción en el
receptor androgénico AR, son reemplazados
por un mecanismo autocrino emergente, las
células cancerosas son cada vez menos dependientes de los factores celulares estromales.
La próstata con adenocarcinoma o próstata
autocrina es una fabrica siniestra. Las señales
aberrantes crean mutaciones de los factores
de crecimiento, llevando a perdida de la
función, apagando las señales que inhibirían
el cáncer o activando permanentemente las
señales que lo favorecen. Tales cambios están
directamente relacionados con el estado de
malignidad y la agresividad fenotípica. Son
dos caras: Mutación de la arquitectura y de
la función. (Ver figura 12)
25
En condiciones normales la función vital
del epitelio glandular prostático es secretar
PSA (fundamental para la reproducción de
la especie) y otras substancias secundarias,
pero cuando existe la transformación maligna, existirá una vía aberrante de producción
de los mismos FC, de predominio autocrino
y siempre a favor del crecimiento del tumor,
con tal número de divisiones que tenderá
Figura 13: Hipótesis de Knudson: Es necesario sólo un
evento (hit) en las malignidades hereditarias. En las malignidades espontáneas son necesarios dos eventos (hits).
(Tomado de Campbells Urology, 8ª ed. 2002)
UROLOGIA COLOMBIANA
Figura 12: La próstata con adenocarcinoma, con pérdida de la membrana basal y el estroma. (AR: Receptor
androgénico. PSA: Antígeno prostático especifico. GF:
Factores de crecimiento). Modelo autocrino. Producción
de PSA hacia los vasos.
Tipos de adenocarcinoma prostatico
Hereditario (daño en el material genético)
• Familiar
• Racial
Esporádico (material genético se daña)
• Dietas
• Ocupaciones
• Edad
Toda raza
Blanco
Hispano Blanco
Hispano
Afroamericano
(Jamaiquinos)
Indo Americano
Islas pacífico
Africanos
(Uganda y Zimbabwe)
Incidencia
Mortalidad
Por 100.000
habitantes
Por 100.000
habitantes
154.5
150.3
109.1
104.4
224.3
304
46.4
82.2
26.2
24.1
17.4
16.8
55.0
29
?
14.2
10.9
Cuadro 14: Comparación entre las diferentes razas
por 100.000 habitantes. En afroamericanos se destaca la
población Jamaiquina que tiene la incidencia más alta
de CAP.
Adenocarcinoma prostatico
hereditario (hpc) y racial
UROLOGIA COLOMBIANA
26
En el carcinoma prostático hereditario (familiar) el material genético viene dañado. La
hipótesis de Knudson postula que se necesitan 2 eventos (Hits), negativos independientes
para inactivar un gen dado. En los CAP hereditarios, un evento ocurrió desde la formación
del genoma y sólo se necesita activar un evento
más esporádico o adquirido para que se genere
el cáncer. (Ver cuadro número 13). La definición estricta de HPC implica tres familiares implicados en primer grado de consanguinidad y
en tres generaciones sucesivas o dos parientes
antes de 55 años.1,2,4,17,18,19,20,21,22,23
La Incidencia General del adenocarcinoma
prostático hereditario para todas las edades
es de un 14%. Se calcula que equivale a un
43% de los casos tempranos - en menores de
55 años -. y ha ido aumentando en los últimos
años:
• 2.3 % (1975-1985)
• 18.0 % (1992-1995)
• 9.0 % (Sólo familiar)
Escala de riesgos:
• Un familiar: 2 veces más riesgo
• Dos familiares: 5 veces más riesgo
• Tres familiares: 11 veces más riesgo
En el adenocarcinoma prostático racial, el
material genético también trae características
que favorecen la aparición de tumores siguiendo la hipótesis de Knudson. La raza negra posee por ejemplo una mayor concentración de
5 alfa reductasa isoenzima-2, que determina
niveles más altos de DHT; tienen un receptor
androgénico más ávido por los andrógenos y
unos mayores niveles de testosterona y de otros
metabolitos androgénicos circulantes, por una
mayor concentración de 3-B-Hidroxiesteroide
Deshidrogenasa tipo 2. Finalmente poseen
una menor tasa de repetición de las bases Citosina-Alanina-Guanina (CAG) en el receptor
androgénico También tienen una modificación
en el receptor de la vitamina D, que conlleva
una menor protección de esta vitamina contra
los tumores de próstata y finalmente está aumentado el factor de crecimiento IGF-I que es
mitogénico y antiapoptótico. El riesgo de morir
de cáncer es de 3.5% para blancos y 4,3% para
negros. (Ver cuadro numero 14 para riesgos
según la raza)1,2,4,17,18,19,20,21,22,23
Adenocarcinoma prostatico
esporádico
En el adenocarcinoma de próstata esporádico, el material genético se daña por carcinógenos durante la exposición del individuo
en su vida diaria (dietético, ocupacional y por
edad). Su Incidencia es de 80-90%. Participan
dos tipos de factores:
Genotóxicos: Que implican daño para el
DNA
Epigenéticos: Que implican fallas en la regulación con genes normales
Estos factores pueden agruparse a su vez
en dietéticos, como el consumo de grasas sa-
turadas que aumentan los metabolitos androgénicos y en general de hormonas sexuales,
las dietas ricas en calcio que inhibe el 1-25 D3
(metabolito activo de la vitamina D), las bajas
en selenio (fundamental para la síntesis de
la Glutatión peroxidasa) o las que implican un
alto consumo de Phenylimidazopiridina (PhiP)
presente en las carnes, arepas u otros alimentos
carbonizados.) Los factores ocupacionales, en
especial aquellas que aumentan el cadmio y
bajan zinc o selenio. El cadmio es un contaminante de pigmentos, baterías, plásticos, reactores nucleares y combustibles fósiles; en los
últimos años ha cobrado un gran interés por
los pesticidas que causan cáncer de próstata
encabezados por el Bromuro de metilo, que si
bien no es el único, es el de uso más extendido
y finalmente, los factores etarios, puesto que en
la teoría del Stress oxidativo y los radicales de
oxígeno tóxicos existe una ecuación: (90 años
= 90 % de CAP).23
crean secuencias favorables al cáncer etc. Si
el paciente tiene una alteración hereditaria
(Ej: en el cromosoma 8), según la hipótesis de
Knudson, sólo se necesitará de un evento (hit)
en el alelo para comenzar el camino al CAP.
(Ver figura 15)23,24
Los estados premalignos (pia y pin)
La “neoplasia intraepitelial prostática
(PIN)” es un estado precanceroso del proceso
de proliferación celular localizado en los ductos
y acinos del epitelio glandular prostático, con
cambios citológicos anticipatorios del cáncer,
como agrandamiento nuclear y nucleolar; es de
predominancia en la zona periférica, igual que
en el cáncer, pero que a diferencia de este posee una membrana basal y una línea de células
basales adelgazada pero integra. Está claro que
solo se reporta en biopsias el PIN de alto grado
(HGPIN), que tiene una correlación entre buena
y excelente entre diferentes observadores. Pero
hasta un 2% de los focos de PIN pueden mostrar
alteración de la capa de células basales y disrupción de la membrana basal que son cambios
histológicos muy cercanos al cáncer. ¿Implicará
eso que se necesita una nueva clasificación que
incluya además del PIN de alto grado, un PIN
de muy alto grado (Very high PIN)? El PIN tiene
otras características semejantes al adenocarcinoma: Multifocalidad, heterocigocidad genética y
aneuploidia (es decir alteración del contenido
de DNA). El PIN precede al adenocarcinoma
en unos cinco años e implica un riesgo para
el paciente que lo porta de unas 15 veces de
padecer en el futuro un tumor.23
El término “atrofia proliferativa inflamatoria” (PIA: Proliferative inflamatory atrophy)
aplica a zonas focales de la próstata, con atrofia
celular evidente en la zona epitelial; las células
epiteliales proliferativas fallan en diferenciarse
en células columnares secretoras especialmente en la periferia. La membrana basal y la línea
de células basales están integras. La inflamación crónica causa las primeras alteraciones
como metilación del DNA, telomerasas que
27
UROLOGIA COLOMBIANA
Antes de la aparición formal de un adenocarcinoma histológicamente constituido, los
mismos factores que dan origen al estado tumoral de la próstata producen un tipo de daño
celular acumulativo y secuencial que conforma
un estado premaligno de la próstata. Esos estados anticipatorios del adenocarcinoma son
la atrofia proliferativa inflamatoria (PIA) y
la neoplasia intraepitelial prostática (PIN).
Alcanzar un estado premaligno implica mutaciones de la líneas germinales, alteración de
cromosomas, hipermetilación del DNA, etc. Si
esos factores nocivos se perpetúan en el tiempo
y se agregan otros nuevos el resultado final
será un adenocarcinoma prostático.23, 24
Figura 15: Los estados premalignos precursores del
adenocarcinoma
(Tomado del New England Journal of Medicine 349,4, 2003.
(Ref: 12)
3.
4.
5.
6.
7.
Figura 15: El fenotipo secuencial del cáncer de próstata desde el epitelio normal, Iniciación hasta el cáncer
prostático histológico. Progresion al cáncer prostático
localizado con potencial invasivo. Metastasis hasta el
carcinoma prostático. Resistencia hasta el carcinoma
hormonoresistente.
El fenotipo del cáncer
28
El desarrollo del cáncer de próstata desde
el punto de vista genético y molecular es un
proceso secuencial, acumulativo, no necesariamente ordenado que conduce a que factores
familiares, raciales, genotóxicos adquiridos y
epigenéticos conformen una enfermedad con
pasos bien definidos: Iniciación, Progresión,
Metástasis y hormonoresistencia. (Ver figura
número 15)3,4,5
UROLOGIA COLOMBIANA
Iniciación del Adenocarcinoma:
La iniciación del cáncer de próstata implica la aparición de un cáncer histológico,
no necesariamente evidente o clínico. Como
en cualquier cáncer se activan oncogenes y
se borran genes supresores. (Figura 16). Esos
eventos involucran siete factores definidos que
en conjunto cumplen con un patrón semejante
al descrito en la figura 16:
1. Mutaciones de cromosomas 1 y 8
2. Polimorfismo genéticos: 5 alfa reductasa
y vitamina D
Polimorfismo AR
Telomerasa
Estres oxidativo
Stem Cells
Factor de Crecimiento: IGF-I
Figura 16: Del PIN al adenocarcinoma: Una serie de
eventos desafortunados.
Modificado de Kirby Roger. An Atlas of prostatic diseases. 3a
ed. Partenon publishing, 2003.
1. Mutaciones cromosómicas
• Cromosoma 1: La mutación en la línea
germinal en el brazo largo del cromosoma 1 (HPC1), fue la primera susceptibilidad genética que se definió para el
CAP. Es una mutación genética familiar
del cromosoma 1 que está en el 33% del
CAP familiar y en un 3% del total; existen otras susceptibilidades descritas
como la alteración de la transmisión por
el cromosoma X (HPCX), que aumenta
el riesgo en hombres con hermanos afectados vs hombres con el padre afectado.
(Ver figura 17)
• Cromosoma 8 E: Pérdida de la heterozigosidad del cromosoma 8 donde están
los genes que controlan la proliferación
celular y la apoptosis. Es el cambio más
estudiado en los cánceres de tipo esporádico. Se pierde material en el brazo
corto del 8p y se gana en el 8q (Brazo
largo) que conforman el fenotipo letal.
(Ver figura 17)3,4,5
2. Polimorfismo genético
• 5 alfa reductasa: Polimorfismo genético
familiar y racial con presencia de genes
que expresan las isoenzimas más potentes: La 5a-reductasa Tipo 2 que es más
potente para producir DHT, determinando niveles más altos de DHT (es mayor
en la raza negra) y la 3 ß Hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que es más
potente para producir testosterona en la
vía del colesterol. La DHT se produce en
la edad adulta en célula estromal prostática (usando 5 alfa reductasa isoenzima
2), al revés del periodo fetal en donde
predomina la célula epitelial prostática.
La DHT también puede ser producida
externa sobretodo en la piel y menos
en el hígado, pero bajo influencia de la
isoenzima más débil la 5 alfa reductasa
tipo 1. (Ver figura 18)3,4,5
Figura 18: Factor de Iniciación: Polimorfismo del receptor
androgénico (AR). Arriba secuencia normal sin repeticiones de CAG. Abajo: secuencias frecuentes de CAG.
3. Polimorfismo del receptor androgénico
(AR):
Es un factor familiar y racial. La repetición
de cadenas cortas de trinucleotidos polimórficos, (el más común de todos CAG) llevan a
más riesgo de cáncer. Repeticiones en menos
de nucleótidos de la combinación CAG (Citosina-adenosina-guanina) o menos de 16 de
GGN (guanina-guanina-N). Las repeticiones
son típicas de los Asiáticos y la heterogenia de
los afroamericanos. (Ver figura 18)3,4,5
4. Telomerasa:
Es un factor para cáncer esporádico. Con
la edad existe pérdida de material genético
en los telómeros al final del cromosoma. Los
telómeros tienen 12.000 pares de bases que no
contienen información para codificar proteínas. En cada replicación se pierden 100 bases
que son RNA. Luego de 50-100 replicaciones
se ha perdido información fundamental. Las
Stem Cells (que son inmortales) evitan el
acortamiento y lo reponen vía la enzima telomerasa. En el adenocarcinoma de próstata
(CAP) que tiende a ser inmortal e incluso en
la neoplasia intraepitelial prostática (PIN), se
expresa una telomerasa que aprovecha el vacío
de información para crear el fenotipo que le
conviene. La medición de telomerasa es una de
las mejores medidas de la presencia de cáncer
y uno de los marcadores futuros. (Ver figura
número 19)
29
UROLOGIA COLOMBIANA
Figura 17: Factor de iniciación: Cariotipo con las alteraciones cromósomicas del cáncer de próstata Inicial:
Cromosoma 1: Mutación HPC1 y HPCX. Cromosoma
8: Heterozigosidad.
• El receptor de vitamina D (VDR): La
vitamina D es una hormona esteroidea
que puede inhibir la proliferación e inducir diferenciación en líneas celulares
de CAP. En condiciones normales es un
protector del cáncer luego de conseguir
sus transformaciones al metabolito activo 1-25 OH Colecalciferol. En la raza
negra existe una alteración del receptor (VDR) que se vuelvepolimórfico lo
que altera los niveles de vitamina D
protectora. Aquí se encuentra también
la explicación de cómo las dietas altas
en calcio pueden influir en el cáncer de
próstata al ser este un inhibidor de la
vitamina D activa.3,4,5
Progresión del adenocarcinoma
Figura 19: Factor de iniciación: Telomerasas que fabrican
secuencias que aminoácidos que favorecen el cáncer.
5. Teoría del estrés oxidativo
Es un factor para cáncer esporádico de
tipo genotóxico (altera el DNA). Las especies reactivas de oxígeno ROS (como el
superóxido o el peróxido) que aparecen con
la edad crean un ambiente de mutagénesis
que facilita la iniciación del tumor prostático
y atacan el genoma directamente. La glutatión S Transferasa Pi. 5- GSTP y la superóxido
dismutasa son enzimas protectoras de los de
los radicales libres del oxígeno. Ausentes en
PIN y CAP. Estas enzimas necesitan el selenio
como catalizador.3,4,5
6. Stem Cells (Células Madre)
30
Son un factor para aparición de cáncer esporádico. El epitelio conserva Stem Cells a nivel
de la células basales que pueden transformarse
en malignas. Existe migración de stem cells
con propiedades replicantes, desde las células
basales hasta el compartimento secretorio por
remoción del p27, que es su freno natural para
que estas células no se repliquen.
La progresión del cáncer tiene además de
los anteriores, dos factores adicionales definidos. De la aparición de estos factores depende la transformación de ese foco o focos de
adenocarcinoma, de una enfermedad histológica a una enfermedad evidente o clínica con
capacidad de invasión local. Comprender la
dinámica de estos procesos sería fundamental
para diferenciar aquellos pacientes que obtienen una biopsia positiva, pero que son candidatos para observación, por presentar una
enfermedad cuyo comportamiento predecible
es de buen pronóstico.
Incremento expresión Metaloproteinasas
Incremento expresión VEGF
1. Incremento de la expresión de Metalloproteinasas:
Este es el factor que regula el paso de
PIN a CAP. Las metaloproteinasas son
enzimas que degradan la matriz celular
para gerenciar la relación entre esta estructura y el tumor.
De tal manera que la matriz celular compuesta por la membrana basal y otras
substancias como glucosaminoglicanos
tiende a desaparecer, la proliferación de
células epiteliales ocurre sin cortapisas y
es posible invadir el tejido vecino. Como
si fuera poco son grandes promotoras
de la angiogénesis.3,4,5
2. Incremento del Factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF): El crecimiento tumoral requiere de suplemento
UROLOGIA COLOMBIANA
7. Aumento de niveles del Factor de crecimiento IGF-I:
El factor de crecimiento relacionado con
la insulina es un factor mitogénico y antiapoptótico.
Altos niveles implican más riesgo de CAP.
Está llamado a ser un marcador de cáncer viable en la clínica en un futuro cercano.
Figura 20: Factor de progresión del CAP: Incremento
del factor de crecimiento endotelial vascular (Tomado de
Scientific American Medicine, Update 2001).
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1. El adenocarcinoma de próstata desde el
punto de vista puede ser familiar (racial) o
esporádico.
9.
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St Louis, Sydney, Toronto, 1998. pp 1381-1419.
2. El primero es la minoría (14%) tomando todas las edades; el esporádico corresponde
a la mayoría (80-90%).
10. Bonkhoff H. Morphogenesis of prostate cancer. Stem Cells
Handbook. Humana press, New York, 2003
Conclusiones
3. Se necesitan una serie de eventos genéticos
y moleculares acumulativos para desarrollar un tumor histológico que es la primera
fase de la enfermedad
4. El desarrollo de una enfermedad clínica o
evidente necesita factores adicionales que
son condicionantes para el progreso de la
enfermedad histológica.
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UROLOGIA COLOMBIANA
sanguíneo y angiogénesis. Esta proteína
es expresada por la mayoría de lo adenocarcinomas CAP y se correlaciona con
la agresividad de los mismos. No es posible proliferar sin hacer la creación de
muchos nuevo neovasos que alimenten
al tumor (Ver figura número 20)3,4,5
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