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 TRATAMIENTO HORMONAL DEL MIOMA AIDA GONZÁLEZ PAREDES JOSÉ LUIS GALLO VALLEJO JORGE FERNÁNDEZ PARRA INTRODUCCIÓN Los miomas uterinos son la causa más frecuente de tumores pélvicos en la mu‐
jer. Están presentes en el 20‐40% de las mujeres en edad reproductiva y alcanzan su pico mayor de presentación en la cuarta y quinta décadas de la vida, con regresión después de la menopausia, ya que se encuentran claramente relacionados con la ex‐
posición a estrógenos y progesterona circulantes. Aunque el tratamiento clásico de los miomas ha sido el quirúrgico, en la actua‐
lidad existen diferentes opciones, que permiten individualizar el tratamiento en fun‐
ción de las características de la paciente , tales como la edad, sintomatología, deseos de fertilidad, etc y de las características del mioma. El tratamiento médico puede ser considerado en pacientes con deseos genési‐
cos no cumplidos, perimenopáusicas o que rechazan otras alternativas de tratamien‐
to, siendo su objetivo la reducción del tamaño tumoral con la finalidad de aliviar la sintomatología acompañante1. Son muchos los tratamientos que se han propuesto, algunos de ellos práctica‐
mente en desuso como los progestágenos, que aunque muy útiles en el tratamiento de la hemorragia uterina disfuncional, no han demostrado eficacia en el tratamiento del mioma, pudiendo incluso contribuir a su crecimiento. Los anticonceptivos hormonales combinados no son útiles en el tratamiento de los miomas, aunque tampoco existe evidencia de que con dosis bajas de estróge‐
nos puedan favorecer el crecimiento de los mismos. Por otra parte, los esteroides androgénicos como el danazol y la gestrinona, aunque han demostrado eficacia en la reducción de los miomas, ocasionan una sintomatología androgenizante que ha limi‐
tado su uso en gran medida. [1] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011
A continuación, se describen los tratamientos hormonales disponibles en la ac‐
tualidad, algunos clásicos como los análogos de la GnRH y otros más novedosos, que quizás en un futuro puedan ofrecer a determinadas pacientes, una alternativa segura y eficaz a los tratamientos invasivos. ANÁLOGOS DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPI‐
NAS (GNRH). De entre las diferentes terapias médicas, la que tiene mayor evidencia científi‐
ca sobre su eficacia son los análogos de la GnRH, que producen un estado de hipogo‐
nadismo hipogonadotropo y niveles de estradiol similares a los de la menopausia. Las vías de administración son nasal, subcutánea e intramuscular, existiendo preparados depot trimestrales o mensuales. La disminución del mioma conseguida se calcula entre el 30% y el 70%, tras 3 a 6 meses de tratamiento, siendo máxima tras el primer mes, mientras que a partir de los tres meses ésta se detiene o es mínima, por lo que no tiene sentido prolongar el tratamiento hasta los seis meses en aquellas pacientes en las que no se detecta res‐
puesta tras el primer trimestre de tratamiento. La eficacia del tratamiento puede ser menor en miomas pediculados, calcifica‐
dos o hialinizados, debiendo descartar en ausencia de respuesta tras dos meses de tratamiento, o si existe crecimiento, una degeneración maligna2. Los efectos secundarios más frecuentemente encontrados son: los derivados del hipoestrogenismo como alteraciones vasomotoras, sudoración, cefalea, seque‐
dad vaginal, osteoporosis, que se presenta tras 6 meses de tratamiento, incremen‐
tando el riesgo de fracturas, y la metrorragia que afecta hasta el 30% de las pacien‐
tes, siendo generalmente irregular y de escasa cuantía. El hecho de que tras finalizar el tratamiento, la mayoría de los miomas recupe‐
ren rápidamente su tamaño inicial y la presencia de efectos secundarios, que impiden su uso a largo plazo, reducirán las indicaciones del tratamiento con análogos de la GnRH. El mayor beneficio terapéutico se obtiene en: − Pacientes próximas a la menopausia con miomas sintomáticos con el objetivo del alivio temporal de la clínica. Se puede considerar y está es‐
pecialmente recomendado en administración mayor de tres meses, la asociación de tratamiento combinado con estrógenos y gestágenos (add‐back therapy), que se instaurará tras el primer mes con análogos [2] Ginecología de la GnRH. También se han publicado trabajos que asocian tibolona o fármacos que reducen la pérdida ósea como raloxifeno o alendrona‐
to3,4. − Administración previa al tratamiento quirúrgico, fundamentalmente an‐
tes de miomectomía histeroscópica, ya que reducen el tiempo quirúrgi‐
co y facilita la cirugía. Sin embargo, no existen pruebas suficientes para apoyar el uso de agonistas de GnRH para todas las mujeres con fibro‐
mas que se someten a histerectomía o miomectomía. Pueden reco‐
mendarse para uso preoperatorio en las mujeres con un útero muy agrandado, anemia preoperatoria o cuando la reducción del volumen del mioma pueda influir en la técnica quirúrgica o la via de abordaje5. Los antagonistas de la GnRH podrían ser otra opción en el tratamiento de los miomas y aunque, inicialmente, se postuló que podrían tener efectos similares a los análogos de la GnRH en pacientes con útero miomatoso, pero con una respuesta más rápida por el cese inmediato de la secreción de gonadotropinas por bloqueo de los receptores hipofisarios de la GnRH, sin la producción de efecto flare‐up, lo cierto es que son muy pocos los estudios que hoy en día avalan su uso clínico en esta patolog‐
ía6. MIFEPRISTONA Existe una evidencia creciente de que la progesterona y su receptor juega un papel fundamental en el crecimiento de los miomas, contrariamente a la idea clásica de que eran los estrógenos los principales responsables del incremento de estos tu‐
mores. Mifepristona es un antagonista del receptor de progesterona con gran afinidad por el mismo, que ha demostrado su capacidad para reducir el volumen de los mio‐
mas entre el 26 y el 74%, junto con la prevalencia y severidad de la sintomatología acompañante7,8. Las dosis utilizadas oscilan entre los 2,5 y 50 mg al día y el tiempo de trata‐
miento entre 3 meses y 1 año, en los diferentes trabajos publicados. No parecen exis‐
tir diferencias significativas en cuanto a la efectividad del tratamiento con dosis bajas de 5 y 10 mg de mifepristona9,10. Los efectos secundarios registrados son sofocos, elevación transitoria de tran‐
saminasas y la hiperplasia endometrial que puede aparecer hasta en el 63% de las [3] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011
pacientes11, aunque en la mayoría de los estudios publicados oscila entre el 8,8 y el 28%, no registrándose ningún caso de hiperplasia con atipias12,13. Un reciente trabajo publicado por Carbonell y cols. encuentra como a los seis meses de finalizar el tratamiento con mifepristona los volúmenes del fibroma y del útero presentan valores cercanos a los iniciales pretramiento, pese a lo cual, persiste una notable mejoría de los síntomas, a excepción de la hipermenorrea14. Son necesarios estudios con ciclos de tratamiento y seguimiento más largos para determinar la duración idónea del tratamiento y su periodicidad y que compa‐
ren los resultados con aquellos obtenidos en pacientes tratadas con análogos de la GnRH. ASOPRISNIL Es un modulador selectivo del receptor de la progesterona (SPRM), activo por vía oral y que exhibe una actividad mixta agonista y antagonista en diferentes teji‐
dos15. Estudios in vitro han demostrado como asoprisnil suprime la proliferación e induce apoptosis en cultivos de células provenientes de miomas, no registrándose estos efectos en células miometriales. Este efecto antiproliferativo en células de miomas parece deberse a la disminución de factores de crecimiento y sus receptores y se produce en presencia de concentraciones de estrógenos similares a los detecta‐
dos en la fase folicular. El endometrio parece ser la diana más sensible de los SPRM, ya que los efectos de asoprisnil en el sangrado uterino y la morfología endometrial se evidencian a dosis que no inhiben marcadamente la luteinización y la secreción estrogénica ovárica. El endometrio en pacientes tratadas con asoprisnil muestra una combinación de carac‐
terísticas morfológicas que afectan a las glándulas, estroma y vascularización y que son exclusivas de dicho tratamiento. Las glándulas del endometrio mostrarán un aspecto similar a la fase secretora, con perfil sinuoso y frecuentemente podrán presentar dilataciones quísticas, aunque raramente van a mostrar evidencia de secreción activa y la actividad mitótica estará reducida o ausente. El estroma muestra una tendencia a la hipercelularidad, pero sin detectarse decidualización y los vasos van a mostrar un incremento del grosor de la pared muscular. Finalmente, en pacientes tratados con asoprisnil el endometrio se encuentra, generalmente, adelgazado y frecuentemente no es posible distinguir el estrato basal del funcional. No se ha detectado la aparición de efectos como hiperplasia o atipias. [4] Ginecología El mecanismo de la supresión del sangrado uterino aún se desconoce aunque probablemente se debe a su efecto inhibitorio sobre el endometrio que ocasiona una supresión de la angiogénesis endometrial y/o función de las arterias espirales16,17. En cuanto a su eficacia clínica Chwalisz y cols. en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 129 mujeres con miomas sin‐
tomáticos, hallan que con mínimos síntomas hipoestrogénicos, tras 3 meses de tra‐
tamiento y con dosis de 5, 10 y 25 mg/día de asoprisnil se suprime el sangrado uteri‐
no en el 28,64 y 83% de las mujeres, con una reducción media del mioma del 36% y con disminución de los síntomas compresivos18. Por tanto, dosis de 10 a 25 mg diarios demuestran ser eficaces y seguras, pero se necesitan estudios que determinen la eficacia y seguridad de asoprisnil cuando se administra más allá de 12 semanas. Otros moduladores selectivos del receptor de la progesterona en estudio son el acetato de ulipristal (CDB‐2914) y CDB‐4124, mostrando también una disminución en el tamaño de los miomas y mejorando la sintomatología y calidad de vida de las pacientes, aunque con cambios sobre el endometrio que habrán de ser analizados en tratamientos prolongados19,20,21. INHIBIDORES DE LA AROMATASA La importancia de la aromatasa para el crecimiento del mioma y su fisiopato‐
logía han sido recientemente reconocidas in vivo e in vitro. El complejo enzimático de la aromatasa pertenece a la superfamilia del citocromo P450 y cataliza la conversión de andrógenos, fundamentalmente testosterona y androstendiona en estrógenos, principalmente estradiol y estrona. Se ha visto como los niveles de RNAm de aromatasa en miomas son notable‐
mente más elevados que en el miometrio adyacente, lo que se ha relacionado con una mayor actividad enzimática de la aromatasa. Los inhibidores de la aromatasa son compuestos que suprimen la biosíntesis de estrógenos a través del bloqueo reversible del complejo enzimático de la aroma‐
tasa. Recientemente, y basándose en la estrógeno dependencia del crecimiento de los miomas y en la mayor capacidad teórica de aromatización de andrógenos de los mismos, se ha propuesto la aplicación farmacológica de algunos inhibidores de la aromatasa en pacientes premenopáusicas: − Anastrozol: es un inhibidor de la aromatasa de terecera generación, que carece de efectos en la síntesis de aldosterona y de cortisol. En dosis de [5] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011
1 mg al día durante 3 meses se ha observado una reducción del volu‐
men de los miomas y del útero, que parece ser más evidente en muje‐
res por encima de 40 años y en miomas de mayor tamaño (superior a 5 cms). Esto se acopañó de una mejoría clínica, mientras que no se detec‐
tan diferencias significativas en los niveles de FSH y estradiol, ni impor‐
tantes efectos colaterales22,23. − Letrozol: al igual que el anterior también es de tercera generación y tie‐
ne potencia farmacológica y especificidad elevadas, además de pocos efectos colaterales. Tanto en dosis de 2,5 como de 5 mg al día durante 12 semanas , se ha visto que consiguen una maracada reducción del vo‐
lumen total del mioma y de la sintomatología sin alteraciones en los ni‐
veles de FSH, LH, estradiol y testosterona ni disminución de la densidad mineral ósea. Parsanezhad y cols., en un estudio multicéntrico, rando‐
mizado y controlado comparan los efectos de letrozol (2,5 mg/día) y de triptorelina tras tres meses de tratamiento. En el grupo tratado con le‐
trozol, la reducción media del volumen total del mioma fue de un 45,6%, frente al 33,2% en el grupo que recibió triptorelina. A diferencia del grupo de letrozol, en las pacientes tratadas con el análogo de la GnRH los niveles séricos hormonales disminuyeron de forma significati‐
va24,25. Estos resultados indican que los inhibidores de la aromatasa ejercen un efecto positivo en pacientes con miomas sintomáticos, con pocos efectos secundarios (bo‐
chornos, artralgias, sequedad vaginal, disminución de la líbido) pero se requieren un mayor número de estudios que corroboren la eficacia e inocuidad de estos fármacos en el tratamiento de esta patología. MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGE‐
NOS (SERM) Los SERM son ligandos de los receptores de estrógenos que actúan como estrógenos en algunos tejidos, mientras bloquean la acción del estrógeno en otros. Las características biológicas de los SERM están determinadas por su estructura, el tipo de receptor al cual se une y el conjunto de moléculas que interactúan con el complejo receptor de estrógenos/SERM en una célula particular. Lo anterior, decide a su vez si el SERM es completamente agonista o antagonista. Así el tamoxifeno, actúa como un agonista del receptor de estrógenos en el endometrio y el hueso y antago‐
nista en la mama. Un pequeño estudio prospectivo investigó los efectos del tamoxi‐
feno en pacientes con útero miomatoso, llegando a la conclusión de que este trata‐
miento aportaba un beneficio marginal para el tratamiento de los miomas sintomáti‐
[6] Ginecología cos con efectos secundarios inaceptables como quistes ováricos, sofocos, mareos y engrosamiento del endometrio26. El raloxifeno, por su parte, tiene la capacidad de mantener la actividad es‐
trogénica beneficiosa sobre los huesos y los lípidos y la actividad antiestrogénica en el tejido del endometrio y de la mama. Jirecek y cols. encuentran un beneficio del tra‐
tamiento con raloxifeno en pacientes premenopáusicas, en dosis de 180 mg/día du‐
rante 3 meses frente a placebo, sin embargo estas diferencias no fueron significativas y además, el número de participantes fue muy pequeño27. Palomba y cols. estudiaron mujeres premenopáusicas con miomas sintomáti‐
cos que recibieron análogos de la GnRH y raloxifeno (60 mg/día) concomitantemente, frente a otro que recibió tratamiento con análoogos de la GnRH y placebo durante 6 meses. Ambos grupos demostraron una reducción significativa en los tamaños uteri‐
no, de los miomas y de los síntomas acompañantes. Sin embargo, se produjo una re‐
ducción de los miomas significativamente superior en el grupo que recibió raloxifeno. Cuando el tratamiento se prolongó hasta los 18 meses no se observó una mayor re‐
ducción, aunque ésta se mantuvo estable, sin producirse cambios significativo en la densidad mineral ósea28. Un estudio adicional no mostró diferencias entre las dosis bajas y altas de SERM versus placebo. En general, el tratamiento con raloxifeno es bien tolerado, siendo su efecto secundario principal los sofocos y el más grave el tromboembolismo venoso, encontrándose un riesgo relativo de 3,1 comparado con placebo. Finalmente, cabe destacar, que una revisión Cochrane de 2008, concluye que no hay pruebas suficientes para establecer que los SERM reduzcan el tamaño de los fibromas o mejoren los resultados clínicos, debido a la escasez de estudios de cali‐
dad29. DIU LEVONORGESTREL Tras los buenos resultados obtenidos en el tratamiento de la hemorragia ute‐
rina disfuncional con el DIU de levonorgestrel, se plantea la posibilidad de que resulte un tratamiento útil en pacientes con miomas sintomáticos. Magalhaes y cols. concluyen que cuando el tamaño uterino no es superior a 12 semanas de gestación, consigue disminuir el tamaño de éste y reducir considerable‐
mente el sangrado menstrual, con una tasa del 40% de pacientes que entran en ame‐
norrea30. Otro estudio llevado a cabo en 21 mujeres premenopáusicas encuentra una disminución significativa de la menorragia y mejoría de los niveles de hemoglobina [7] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011
tras un año de seguimiento, aunque 5 de las pacientes precisaron de una histerec‐
tomía por persistencia de la clínica31. Recientemente se ha publicado una revisión que concluye que el DIU de levo‐
norgestrel puede ser útil en el tratamiento de pacientes con útero miomatoso, dismi‐
nuyendo la menorragia y mejorando la tasa de hemoglobina y ferritina, aunque en‐
contramos una mayor frecuencia de expulsión del dispositivo con respecto a mujeres sin miomas, pudiendo ser de hasta el 20%32. Por último, hay que tener en cuenta que su uso no se recomienda cuando la distorsión de la cavidad uterina por los miomas es evidente en la exploración ecográfica. En resumen, aunque contamos con una gran variedad de fármacos nuevos pa‐
ra el tratamiento médico de los miomas, aún no hemos encontrado ninguna alterna‐
tiva que permita reducir considerablemente la necesidad de tratamientos invasivos, por lo que es necesario continuar con la investigación en este campo. Por otra parte, y en cuanto a los tratamientos desarrollados en los últimos años, son necesarios, un mayor número de estudios aleatorizados, que respalden su uso en la práctica clínica habitual y que establezcan pautas de tratamiento seguras y eficaces, evaluando sus resultados a largo plazo. BIBLIOGRAFÍA 1
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