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Aplicaciones actuales de la genética en la práctica clínica cardiológica: el caso de las
enfermedades complejas
Roberto Elosua
IMIM, Barcelona
Indice
•Introducción.
•Utilidades genética:
 Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular
 Identificación de dianas terapéuticas
 Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad / Validación dianas
 Farmacogenómica
Indice
•Introducción.
•Utilidades
 Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular
 Identificación de dianas terapéuticas
 Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad
 Farmacogenómica
Variantes en la secuencia de nucleótidos de un gen pueden
implicar cambios en la proteína codificada por ese gen
Gen A de
Individuo 1
Gen A de
Individuo 2
Cambio en el codón que no
produce cambio en la
secuencia de aminoácidos
Gen A de
Individuo 3
Cambio en el codón que
produce cambio en la
secuencia de aminoácidos
U.S. Department of Energy Genome Image Gallery; http://www.ornl.gov/hgmis
Proteína
codificada
El genoma humano y las enfermedades
Heredabilidad (Heritability, h2)
• Proporción de la variancia de un fenotipo que se explica
por la variabilidad genética existente a nivel poblacional.
MYOCARDIAL INFARCTION: h2 = 0.56.
(Nora JJ, et al. Circulation 1980;61:503-8.)
CORONARY HEART DISEASE MORTALITY: h2 =0.53-0.57
(Zdravkovic S, et al. J Intern Med 2002;252:247-54.
Wienke A, et al. Twin Res 2001;4:266-74.)
CAROTID ARTERIOSCLEROSIS: h2 = 0.09-0.67
(Xiang AH, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:843-8; Fox CS, et al. Stroke.
2003;34:397-401; Juo SH, et al. Stroke 2004;35:2243-7; Swan L, et al. Atherosclerosis
2003;166:137-41;
North KE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1698-703; Hunt KJ, et al. Stroke
2002;33:2775-80.)
INTROCORONARY CALCIUM: h2 = 0.42
(Peyser PA, et al. Circulation 2002;106:304-8.)
Estudio de la arquitectura genética de la CI
• Genome wide association studies (2006)
Genome wide association studies: Cardiogram‐C4D
• Meta‐analysis of different GWAs :
• 63,746 CHD cases
• 130,681 controls
• + replication/validation
• 46 loci (15 new) associated with coronary
heart disease
CardiogramC4D. Nature Genetics 2013
Cardiogram. Nature Genetics 2011
Genome wide association studies: Cardiogram
Cardiogram. Nature Genetics 2011
Genotype
frequency
Genetic Risc Scores
Risk Allele: 1
Frequency: 50%
1 variant
00
0
01
1
11
2
Genotype
frequency
Number of risk/increasing alleles
11/00
2 variants
01/00 01/01 11/01
00/00 00/01 00/11 01/11 11/11
0
1
2
3
4
Number of risk/increasing alleles
3 variants
11/01/00
11/00/01
11/00/00
11/11/00
01/11/00
Genotype
frequency
01/01/00
11/01/01
01/01/01
01/00/01
01/00/00
00/11/00
00/01/00 00/01/01
11/00/11
01/00/11
01/11/01
00/11/01 01/01/11
11/11/01
11/01/11
00/00/0000/00/01 00/00/11 00/01/1100/11/11 01/11/11 11/11/11
0
1
2
3
4
Number of risk/increasing alleles
Plomin et al. Nat. Rev. Gen. 2009
5
6
Genetic Risc Scores
Cardiogram. Nature Genetics 2011
Indice
•Introducción.
•Utilidades
 Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular
 Farmacogenómica
 Identificación de dianas terapéuticas
 Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad
Funciones de riesgo: limitaciones
Incidencia
Población
% Casos
60
50
Proporción
40
30
20
10
0
<5%
5-9,9%
10-14,9%
Riesgo a 10años
Marrugat J et al. Rev Esp Cardiol 2011;64: 385‐94.
15-20%
20% -
¿Podemos incluir biomarcadores genéticos en la estimación del riesgo cardiovascular?

prob(eventi | CRFp,i , SNPj,i )  1  S
J
P
J

P
exp   β CRFp *CRFp,i   β SNPj *SNPj,i   β CRFp *CR FP   β SNPj *SNPj 
j1
p 1
j1

 p1
Criterios de evaluación de nuevos
biomarcadores
• Prueba de concepto—Se asocia con el riesgo de presentar la enfermedad?
• Validación prospectiva—Predice la aparición de enfermedad en el seguimiento de una cohorte?
• Valor añadido—Mejora la capacidad predictiva de las funciones clásicas?
Haltky. Circulation 2009;119;2408‐2416.
Criterios de evaluación de nuevos
biomarcadores
• Utilidad clínica—Los cambios en la predicción implican cambios en la estrategia preventiva?
• Acontecimientos clínicos—Reduce la incidencia de acontecimientos clínicos? • Coste‐efectividad—Está justificado el coste adicional de la determinación del nuevo biomarcador?
Haltky. Circulation 2009;119;2408‐2416.
A) CALIBRATION
B) DISCRIMINATION
12
Predicted
10
Chi‐Square: 4.38
P‐value: 0.821
Observed
8
6
4
…. Reference risk function
c‐Statistic: 0.738
2
Risk…
Risk 9
Risk 8
Risk 7
Risk 6
Risk 5
Risk 4
Risk 3
Risk 2
Risk 1
0
__ Reference + New Biomarker
c‐Statistic: 0.798
C) RECLASSIFICATION
Reference
Cases
Low
Intermediate
High
Low
15
4
0
Intermediate
2
33
7
High
0
2
44
Non‐Cases
Reference
Reference + New Biomarker
Reference + New Biomarker
Low
Intermediate
High
1252
36
0
Intermediate
71
357
19
High
0
24
85
Low
% Up Cases: 11/107 = 0.103
% Down Cases:
4/107 = 0.037
Correct reclassification cases: 0.103 ‐ 0.037 = 0.066
% Up Non‐Cases: 55/1844 = 0.030
% Down Non‐Cases:
95/1844 = 0.052
Correct reclassification non‐cases: 0.052 ‐ 0.030 = 0.022
NRI= 0.066 + 0.022 = 0.088 (8,8%)
Evaluación biomarcadores: mejora
reclasificación: net reclassification index NRI
FR clásicos + Biomarcador
FR clásicos
0‐5%
5‐10%
>10%
0‐5%
18
2
0
20
5‐10%
1
28
6
35
>10%
0
3
42
45
CASOS
NRI casos= 8/100 ‐ 4/100=
0,04
100
NO CASOS
0‐5%
43
2
0
45
5‐10%
4
31
1
35
>10%
0
2
18
20
100
NRI no casos= 6/100 ‐ 3/100=
0,03
NRI global = 0,04 + 0,03= 0,07
Evaluación biomarcadores: mejora
reclasificación: NRI clínico
FR clásicos + Biomarcador
FR clásicos
0‐5%
5‐10%
>10%
0‐5%
18
2
0
20
5‐10%
1
28
6
35
>10%
0
3
42
45
CASOS
NRI clínico casos= 6/35 ‐ 1/35=
5/35 = 0,14
100
NO CASOS
0‐5%
43
2
0
45
5‐10%
4
31
1
35
>10%
0
2
18
20
100
NRI clínico no casos= 4/35 ‐ 1/35=
3/35 = 0,09
NRI clínico = 0,14 + 0,09= 0,23
Evaluación biomarcadores: validación prospectiva, mejora
predicción. Resumen de estudios de cohorte.
Study
GRS
RR ∆ C‐statistic
NRI (%)
Morrison, 2007
Candidate genes (116 SNPs)
1.10/1,20
NS
‐‐
Kathiresan, 2008
Lipid related genes
1.15
NS
6.07*
Talmud, 2008
CDKN2A/2B
1.30
0.02
‐‐
Brautbar, 2009
CDKN2A/2B
1.20
0.004
0.8
12* (Interm.)
Ripatti, 2010
GWAS (13 SNPS)
1.63 (Q)
NS
2.2
9.7* (Interm.)
Paynter, 2010
GWAS (11 SNPs)
NS
NS
NS
Thanassoulis,2012
GWAS (13 SNPs)
1.07
NS
17* (Continuous NRI)
Vaarhorst A, 2012
GWAS (29 CHD)
1.12
NS
2.8*
Lluis‐Ganella, 2012
GWAS (8 SNPs)
1.13
NS
6.4
17.4* (Interm.)
Gransbo, 2013
9p21
1.17
NS
1.2*
Isaacs, 2013
Lipid related
1.08
NS
‐‐‐
Ganna, 2013
46 SNPs
1.54
0.004*
4.9*
Tikkanen, 2013
28 SNPs
1.27
0.003*
5.0*
27.0 (Interm.)*
Indice
•Introducción.
•Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica
•Utilidades
 Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular
 Identificación de dianas terapéuticas
 Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad
 Farmacogenómica
Identificación dianas terapeúticas
Mutations in PCSK9 cause autosomal
dominant
hypercholesterolemia. Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34:154‐6.
Identificación dianas terapeúticas
Identificación dianas terapeúticas
New Engl J Med 2012
Indice
•Introducción.
•Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica
•Utilidades
 Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular
 Identificación de dianas terapéuticas
 Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad
 Farmacogenómica
Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana
APOE genotypes




higher risk
Low Cholesterol
Cancer
Katan B. Lancet 1986;i:507‐8.
Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana
• Observed = Predicted
– Support the causal association
• Observed ≠Predicted
– Do no support causal association
– Reverse causation
• Biological
• Reporting bias
– Confounding
– Regression dilution bias (observed>predicted)
Estudio de la relación causal: HDL‐colesterol y CI
Voight B, et al. Lancet 2012
Estudio de la relación causal: HDL‐colesterol y CI
Voight B, et al. Lancet 2012
30
Inactivating Mutations in NPC1L1 Identified in the Study.
The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405386
The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405386
Indice
•Introducción.
•Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica
•Utilidades
 Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular
 Identificación de dianas terapéuticas
 Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad
 Farmacogenómica
Farmacogenómica
Pharmacogenomics is the study of how genes affect a person’s response to drugs. This relatively new field combines pharmacology (the science of drugs) and genomics (the study of genes and their functions) to develop effective, safe medications and doses that will be tailored to a person’s genome.
https://www.pharmgkb.org/
Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel
Freedman. Rev Esp Cardiol. 2010;63:1123‐6
Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel
Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94
Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel
Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94
Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel
Zabalza M, et al. Heart 2012;98:100‐8. Nuevas líneas
‐ Secuenciación del genoma
‐ Epigénetica
Metilación del ADN
Modificación histonas
RNA no codificantes
‐ Interacción con estilos de vida
Conclusiones
• Estudios GWAS recientes han identificado variantes genéticas
asociadas con cardiopatía isquémica.
• Estas variantes genéticas: – se asocian con la aparición de CI en estudios de cohorte;
– no mejoran la capacidad de discriminación de los factores
de riesgo clásicos;
– mejoran la reclasificación, especialmente en personas de riesgo moderado. • Las pruebas genéticas, en enfermedades complejas, no son diagnósticas (determinismo – falsa seguridad /probabilidad).
Conclusiones
• Los estudios genéticos en enfermedades complejas son útiles
para identificar nuevas dianas terapeúticas.
• El conocimiento generado también es útil para evaluar la causalidad en la relación entre un biomarcador y una patología.
• En el área cardiovascular, la evidencia sobre la utilidad de la genética para identificar respuesta al tratamiento es muy
limitada.
• Formación profesionales – Educación población.