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Aplicaciones actuales de la genética en la práctica clínica cardiológica: el caso de las enfermedades complejas Roberto Elosua IMIM, Barcelona Indice •Introducción. •Utilidades genética: Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐ enfermedad / Validación dianas Farmacogenómica Indice •Introducción. •Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐ enfermedad Farmacogenómica Variantes en la secuencia de nucleótidos de un gen pueden implicar cambios en la proteína codificada por ese gen Gen A de Individuo 1 Gen A de Individuo 2 Cambio en el codón que no produce cambio en la secuencia de aminoácidos Gen A de Individuo 3 Cambio en el codón que produce cambio en la secuencia de aminoácidos U.S. Department of Energy Genome Image Gallery; http://www.ornl.gov/hgmis Proteína codificada El genoma humano y las enfermedades Heredabilidad (Heritability, h2) • Proporción de la variancia de un fenotipo que se explica por la variabilidad genética existente a nivel poblacional. MYOCARDIAL INFARCTION: h2 = 0.56. (Nora JJ, et al. Circulation 1980;61:503-8.) CORONARY HEART DISEASE MORTALITY: h2 =0.53-0.57 (Zdravkovic S, et al. J Intern Med 2002;252:247-54. Wienke A, et al. Twin Res 2001;4:266-74.) CAROTID ARTERIOSCLEROSIS: h2 = 0.09-0.67 (Xiang AH, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:843-8; Fox CS, et al. Stroke. 2003;34:397-401; Juo SH, et al. Stroke 2004;35:2243-7; Swan L, et al. Atherosclerosis 2003;166:137-41; North KE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1698-703; Hunt KJ, et al. Stroke 2002;33:2775-80.) INTROCORONARY CALCIUM: h2 = 0.42 (Peyser PA, et al. Circulation 2002;106:304-8.) Estudio de la arquitectura genética de la CI • Genome wide association studies (2006) Genome wide association studies: Cardiogram‐C4D • Meta‐analysis of different GWAs : • 63,746 CHD cases • 130,681 controls • + replication/validation • 46 loci (15 new) associated with coronary heart disease CardiogramC4D. Nature Genetics 2013 Cardiogram. Nature Genetics 2011 Genome wide association studies: Cardiogram Cardiogram. Nature Genetics 2011 Genotype frequency Genetic Risc Scores Risk Allele: 1 Frequency: 50% 1 variant 00 0 01 1 11 2 Genotype frequency Number of risk/increasing alleles 11/00 2 variants 01/00 01/01 11/01 00/00 00/01 00/11 01/11 11/11 0 1 2 3 4 Number of risk/increasing alleles 3 variants 11/01/00 11/00/01 11/00/00 11/11/00 01/11/00 Genotype frequency 01/01/00 11/01/01 01/01/01 01/00/01 01/00/00 00/11/00 00/01/00 00/01/01 11/00/11 01/00/11 01/11/01 00/11/01 01/01/11 11/11/01 11/01/11 00/00/0000/00/01 00/00/11 00/01/1100/11/11 01/11/11 11/11/11 0 1 2 3 4 Number of risk/increasing alleles Plomin et al. Nat. Rev. Gen. 2009 5 6 Genetic Risc Scores Cardiogram. Nature Genetics 2011 Indice •Introducción. •Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Farmacogenómica Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐ enfermedad Funciones de riesgo: limitaciones Incidencia Población % Casos 60 50 Proporción 40 30 20 10 0 <5% 5-9,9% 10-14,9% Riesgo a 10años Marrugat J et al. Rev Esp Cardiol 2011;64: 385‐94. 15-20% 20% - ¿Podemos incluir biomarcadores genéticos en la estimación del riesgo cardiovascular? prob(eventi | CRFp,i , SNPj,i ) 1 S J P J P exp β CRFp *CRFp,i β SNPj *SNPj,i β CRFp *CR FP β SNPj *SNPj j1 p 1 j1 p1 Criterios de evaluación de nuevos biomarcadores • Prueba de concepto—Se asocia con el riesgo de presentar la enfermedad? • Validación prospectiva—Predice la aparición de enfermedad en el seguimiento de una cohorte? • Valor añadido—Mejora la capacidad predictiva de las funciones clásicas? Haltky. Circulation 2009;119;2408‐2416. Criterios de evaluación de nuevos biomarcadores • Utilidad clínica—Los cambios en la predicción implican cambios en la estrategia preventiva? • Acontecimientos clínicos—Reduce la incidencia de acontecimientos clínicos? • Coste‐efectividad—Está justificado el coste adicional de la determinación del nuevo biomarcador? Haltky. Circulation 2009;119;2408‐2416. A) CALIBRATION B) DISCRIMINATION 12 Predicted 10 Chi‐Square: 4.38 P‐value: 0.821 Observed 8 6 4 …. Reference risk function c‐Statistic: 0.738 2 Risk… Risk 9 Risk 8 Risk 7 Risk 6 Risk 5 Risk 4 Risk 3 Risk 2 Risk 1 0 __ Reference + New Biomarker c‐Statistic: 0.798 C) RECLASSIFICATION Reference Cases Low Intermediate High Low 15 4 0 Intermediate 2 33 7 High 0 2 44 Non‐Cases Reference Reference + New Biomarker Reference + New Biomarker Low Intermediate High 1252 36 0 Intermediate 71 357 19 High 0 24 85 Low % Up Cases: 11/107 = 0.103 % Down Cases: 4/107 = 0.037 Correct reclassification cases: 0.103 ‐ 0.037 = 0.066 % Up Non‐Cases: 55/1844 = 0.030 % Down Non‐Cases: 95/1844 = 0.052 Correct reclassification non‐cases: 0.052 ‐ 0.030 = 0.022 NRI= 0.066 + 0.022 = 0.088 (8,8%) Evaluación biomarcadores: mejora reclasificación: net reclassification index NRI FR clásicos + Biomarcador FR clásicos 0‐5% 5‐10% >10% 0‐5% 18 2 0 20 5‐10% 1 28 6 35 >10% 0 3 42 45 CASOS NRI casos= 8/100 ‐ 4/100= 0,04 100 NO CASOS 0‐5% 43 2 0 45 5‐10% 4 31 1 35 >10% 0 2 18 20 100 NRI no casos= 6/100 ‐ 3/100= 0,03 NRI global = 0,04 + 0,03= 0,07 Evaluación biomarcadores: mejora reclasificación: NRI clínico FR clásicos + Biomarcador FR clásicos 0‐5% 5‐10% >10% 0‐5% 18 2 0 20 5‐10% 1 28 6 35 >10% 0 3 42 45 CASOS NRI clínico casos= 6/35 ‐ 1/35= 5/35 = 0,14 100 NO CASOS 0‐5% 43 2 0 45 5‐10% 4 31 1 35 >10% 0 2 18 20 100 NRI clínico no casos= 4/35 ‐ 1/35= 3/35 = 0,09 NRI clínico = 0,14 + 0,09= 0,23 Evaluación biomarcadores: validación prospectiva, mejora predicción. Resumen de estudios de cohorte. Study GRS RR ∆ C‐statistic NRI (%) Morrison, 2007 Candidate genes (116 SNPs) 1.10/1,20 NS ‐‐ Kathiresan, 2008 Lipid related genes 1.15 NS 6.07* Talmud, 2008 CDKN2A/2B 1.30 0.02 ‐‐ Brautbar, 2009 CDKN2A/2B 1.20 0.004 0.8 12* (Interm.) Ripatti, 2010 GWAS (13 SNPS) 1.63 (Q) NS 2.2 9.7* (Interm.) Paynter, 2010 GWAS (11 SNPs) NS NS NS Thanassoulis,2012 GWAS (13 SNPs) 1.07 NS 17* (Continuous NRI) Vaarhorst A, 2012 GWAS (29 CHD) 1.12 NS 2.8* Lluis‐Ganella, 2012 GWAS (8 SNPs) 1.13 NS 6.4 17.4* (Interm.) Gransbo, 2013 9p21 1.17 NS 1.2* Isaacs, 2013 Lipid related 1.08 NS ‐‐‐ Ganna, 2013 46 SNPs 1.54 0.004* 4.9* Tikkanen, 2013 28 SNPs 1.27 0.003* 5.0* 27.0 (Interm.)* Indice •Introducción. •Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica •Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐ enfermedad Farmacogenómica Identificación dianas terapeúticas Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34:154‐6. Identificación dianas terapeúticas Identificación dianas terapeúticas New Engl J Med 2012 Indice •Introducción. •Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica •Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐ enfermedad Farmacogenómica Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana APOE genotypes higher risk Low Cholesterol Cancer Katan B. Lancet 1986;i:507‐8. Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana • Observed = Predicted – Support the causal association • Observed ≠Predicted – Do no support causal association – Reverse causation • Biological • Reporting bias – Confounding – Regression dilution bias (observed>predicted) Estudio de la relación causal: HDL‐colesterol y CI Voight B, et al. Lancet 2012 Estudio de la relación causal: HDL‐colesterol y CI Voight B, et al. Lancet 2012 30 Inactivating Mutations in NPC1L1 Identified in the Study. The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405386 The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405386 Indice •Introducción. •Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica •Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐ enfermedad Farmacogenómica Farmacogenómica Pharmacogenomics is the study of how genes affect a person’s response to drugs. This relatively new field combines pharmacology (the science of drugs) and genomics (the study of genes and their functions) to develop effective, safe medications and doses that will be tailored to a person’s genome. https://www.pharmgkb.org/ Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel Freedman. Rev Esp Cardiol. 2010;63:1123‐6 Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94 Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94 Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel Zabalza M, et al. Heart 2012;98:100‐8. Nuevas líneas ‐ Secuenciación del genoma ‐ Epigénetica Metilación del ADN Modificación histonas RNA no codificantes ‐ Interacción con estilos de vida Conclusiones • Estudios GWAS recientes han identificado variantes genéticas asociadas con cardiopatía isquémica. • Estas variantes genéticas: – se asocian con la aparición de CI en estudios de cohorte; – no mejoran la capacidad de discriminación de los factores de riesgo clásicos; – mejoran la reclasificación, especialmente en personas de riesgo moderado. • Las pruebas genéticas, en enfermedades complejas, no son diagnósticas (determinismo – falsa seguridad /probabilidad). Conclusiones • Los estudios genéticos en enfermedades complejas son útiles para identificar nuevas dianas terapeúticas. • El conocimiento generado también es útil para evaluar la causalidad en la relación entre un biomarcador y una patología. • En el área cardiovascular, la evidencia sobre la utilidad de la genética para identificar respuesta al tratamiento es muy limitada. • Formación profesionales – Educación población.