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Vacunación frente al virus del papiloma humano
José Antonio Lluch Rodrigo. Servicio de Promoción de la Salud. Dirección General de Salud Pública
Human papilloma virus vaccine.
01/01/2008 a 30/09/2008
352 citas bibliográficas
1,28 publicaciones /día
Isr Med Assoc J. 2007 Mar; 9(3):156‐8
Human papillomavirus vaccine: the begining of the end for cervical cancer.
Borstein J.
Curr Opin Immunol, 2007 Apr; 19(2):232.
HPV vavaccines: the begining of the end for cervica cancer.
Leggatt GR, Frazer IH
• VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH)
• EPIDEMIOLOGIA DE LA INFECCION POR VPH
• ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN. CRIBADO
• VACUNAS: EFICACIA, COMPATIBILIDAD • CUESTIONES PENDIENTES:IMPACTO Y COSTES
• ESTRATEGIAS DE VACUNACIÓN FRENTE AL VPH
Virus del papiloma humano
E7
R
LC
E6
L1
E1
•
•
•
•
Familia Papovaviridae
Muy conservados filogeneticamente
Hasta 100 genotipos diferentes.
35 infectan el epitelio genital
• Genoma circular de ADN de doble
cadena.
• Dividido en 3 regiones
E4
L2
E2
E5
Expresión de los genes del
virus del papiloma
Ensamblaje
del virió
virión
EPITELIO
Escamoso
Replicació
Replicación
del ADN ví
vírico
Granular
Entrada del
virió
virión
Espinoso
Membrana basal
Adaptado de 1. Zur Hausen. Nat Rev Cancer. 2002;2:342–350. 2. Tindle. Nat Rev Cancer. 2002;2:59–65. 3. Sanclemente y Gill. JEADV. 2002;16:231–240.
VPH y cáncer de cérvix
• Los VPHs están CAUSALMENTE relacionados con el
cáncer de cérvix.
• Los VPH se detectan en virtualmente (99.8%) todos los
casos de CC y en el 80-90% de sus lesiones precursoras.
•La infección por VPH es considerada como la CAUSA
NECESARIA , PERO NO SUFICIENTE, del cáncer de cérvix.
•Esto implica que sin la presencia persistente de ADN viral
no se espera que se desarrolle CC.
•Esta es la justificación más poderosa para el uso de
cribado de VPH y de la vacunación en la prevención del
CC.
Co-factores en la carcinogénesis cervical
Co-factores virales: tipo viral, carga viral por unidad
celular,variantes filogenéticas y la integración con el
DNA celular.
Co-factores genéticos: marcadores de susceptibilidad
genética, factores que regulan la respuesta inmunitaria
celular y humoral a la infección por VPH (HLA, p53)
Co-factores medioambientales: tabaco, uso prolongado
de contraceptivos orales y alta paridad, coinfecciones
Clasificación de los Serotipos del
Virus del papiloma humano
HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD
1 AÑO
1-2 % de las
infecciones
2 AÑOS
10-20 % de las
infecciones
2 ‐5 AÑOS
4 ‐5 AÑOS
9 -15 AÑOS
Canceres causados por VPH
Cancer Cervical
100 %
Cancer de vagina
64–91 %
Cancer de ano
88–94 %
Cancer de vulva
Basaloide
Queratinizante
60 - 90 %
4 – 7%
Cancer de pene:
Basaloide
Queratinizante
Munoz N et al. Vaccine 2006
80 - 90%
10 - 20%
Cancer de
orofaringe
35.6%
(11 – 100%)
Cancer de cavidad
oral y laringe
23%
(4 – 80%)
EPIDEMIOLOGIA.
• A nivel mundial:
• Anualmente se producen 500.000 casos nuevos y
unos 280.000 fallecimientos. La mayor parte de los
casos se detectan en países en vías de desarrollo.
• EL 70% de los casos de cáncer de cuello de útero
son producidos por los tipos VPH 16 ó 18. El 30 %
restantes lo producen serotipos no incluidos en las
vacunas comercializadas.
• En Europa:
• Es el segundo tipo de cáncer más frecuente en mujeres
de 15-44 años, tras el de mama.
• Anualmente 66.000 casos y 30.000 fallecimientos.
Age
-standardized (World) incidence rates by country
Age-standardized
27 COUNTRIES
0
4.8
4.3
10.9
10.8
10.4
9.8
9.3
8.7
8.3
8.3
8.3
8.2
8.1
7.7
7.6
7.3
7.2
13.5
12.9
12.6
16.2
16.1
15.7
15.5
5
10
15
Number of cases per 100,000 women per year
European Union except Cyprus (24 countries) + Iceland, Norway, Switzerland (3 countries).
18.5
18.4
17.5
20
SOURCE: GLOBOCAN 2002.
SLOVAKIA
POLAND
LITHUANIA
CZECH REPUBLIC
SLOVENIA
HUNGARY
ESTONIA
PORTUGAL
LATVIA
DENMARK
AUSTRIA
GERMANY
NORWAY
FRANCE
BELGIUM
LUXEMBOURG
SWITZERLAND
UNITED KINGDOM
ICELAND
SWEDEN
ITALY
GREECE
SPAIN
THE NETHERLANDS
IRELAND
MALTA
FINLAND
EPIDEMIOLOGIA COMUNIDAD VALENCIANA (III)
EPIDEMIOLOGIA CANCER DE CUELLO UTERO COMUNIDAD VALENCIANA.
2.004
Incidencia: Mortalidad: 7,4 x 105
2,3 x 105
ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE
CÉRVIX EN LA C. VALENCIANA
PREVENCIÓN PRIMARIA
Æ Información sobre los
(educación para la salud)
factores
ÆUtilización de métodos de barrera
Æ Vacunación
de
riesgo
PREVENCIÓN SECUNDARIA
Cribado de citología cérvico-vaginal para los precursores de cáncer
de cuello de útero que debe empezar no antes de los 20 años de
edad y a más tardar a los 30. (Recomendación del Consejo. De 2 de diciembre
de 2003 sobre el cribado de cáncer. (DOCE de 16/12/2003)
La vacunación no sustituye al cribado por la existencia de serotipos
no incluidos en la vacuna.
ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN DEL CÁNCER
DE CÉRVIX EN LA C. VALENCIANA
PROTOCOLO EN LA COMUNIDAD VALENCIANA
Citología cada 3 años a mujeres a partir de los 20 años
hasta los 65 con los siguientes criterios de priorización:
1º- Todas las mujeres entre 35 y 65 años.
2º- Mujeres entre 20 y 35 años, priorizando aquellas en
que se detecte la existencia de factores de riesgo.
3º- No incluir a mujeres menores de 20 años. Sólo en las
que se identifiquen factores de riesgo de especial relevancia.
ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN DEL CÁNCER
DE CÉRVIX EN LA C. VALENCIANA
Cobertura Cribado Citológico:
Según la Encuesta de Salud 2005:
70 %
Estudio Afrodita:
76 %
L1 del VPH puede auto-ensamblarse y
formar “Virus-like Particles (VLPs)”
No pueden causar infección.
Son altamente inmunogénicos
VACUNAS PREVENTIVAS VPH
MSD VPH 6,11,16,18
GSK VPH 16/18
ƒ VLP L1 of HPV 16 y 18
ƒ VLP L1 de HPV 6,11,16,18
ƒ Expresadas en Baculovirus
ƒ Expresadas en Levadura
ƒ Adjuvante: AS04 (MPL)
(Saccharomyces cerevisiae)
ƒ Adjuvante: aluminio
ƒ Sales de Aluminio y monophosphoryl
lipid A
ƒ Aumenta la respuesta de anticuerpos
VACUNAS PREVENTIVAS VPH
PARÁMETROS SUBRROGADOS PARA LA EVALUACIÓN
DE LA EFICACIA DE LA VACUNA FRENTE AL VPH
ÆEficacia respecto a la prevención de infección
persistente.
ÆEficacia respecto a la prevención de lesiones
preneoplásicas.
Gardasil®
Indicaciones:
•Lesiones genitales precancerosas
(cervicales, vulvares y vaginales).
•Cáncer cervical.
•Verrugas genitales externas.
Posología:
0-2- 6 meses.
Alternativa: entre 1ªy 2ª 1 mes; entre 2ª y
3ª 3 meses.
Edades:
9 a 26 años
Compatibilidad con otras vacunas:
Hepatitis B (respuesta reducida de
HBsAc)
Mantenimiento de la inmunogenicidad
5 años
Embarazo y lactancia
Compatibilidad aceptada
Cervarix®
Indicaciones:
•Lesiones cervicales premalignas.
•Cáncer de cérvix.
Posología:
0-1- 6 meses
Edades:
10 a 25 años
Compatibilidad con otras vacunas:
Mantenimiento de la inmunogenicidad
6 años y 4 meses
Embarazo y lactancia
Compatibilidad aceptada
GARDASIL®
Tipo de
lesión
CIN 2/3 o AIS
CIN 3
AIS
VIN 2/3
VaIN 2/3
Verrugas
% Eficacia a 3 años
PPE
98,8 (93,3; 100)
98,1 (88,7; 100)
100 (30,5; 100)
100 (60,2; 100)
100 (41,4; 100)
98,8 (95,4; 99,9)
(IC 95%)
ITT
44,3 (31,4; 55,0)
38,9 (21,0; 52,9)
53,9 (<0; 85,6)
67,9 (26,7; 87,5)
83,3 (25,0; 98,2)
77,2 (69,8; 83,0)
Poblacion PPE: las participantes que recibieron todas las 3 vacunaciones dentro de un periodo de 1 año
desde el enrolamiento, no tuvieron variaciones importantes con respecto al protocolo, y fueron PCR(-) y
sero(-) a los tipo(s) relevante(s) de VPH antes de la dosis 1 y PCR (-) a los tipo(s) relevante(s) hasta 1 mes
después de la dosis 3 (Mes 7). La eficacia se midió comenzando después de la visita del Mes 7.
26
Cervarix®
Efecto
CIN 2+
VPH-16 y/o 18*
% Eficacia a 3 años (IC 97,9 %)
100 (74,2-100)
75,9 (47,7-90,2)
27
GARDASIL®
GMTs (escala logaritmica)
28
Cervarix®
VPH‐16
VPH‐18
10000
10000
GMT log (UE//ml)
100000
GMT log( UE/ml)
100000
1000
100
1000
100
10
10
1
1
10‐14 años
15‐25 años
10‐14 años
15‐25 años
Adaptado de Pedersenet al. Journal of Adolescent Health. 40 (2007) 564–571
GMTs (escala logaritmica)
29
SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD (Gardasil®)
Lugar de la inyeccion (1 a 5 dias Post-vacunacion)
Vacuna
(N=5,088)
Placebo
(Aluminio)
(N=3,470)
Placebo
(Salino)
(N=320)
Dolor
Inflamacion
83.9%
25.4%
75.4%
15.8%
48.6%
7.3%
Eritema
24.6%
18.4%
12.1%
Prurito
3.1%
2.8%
0.6%
Eventos Sistemicos (AEs) (1 a 15 dias Postvacunación)
Vacuna
Placebo
(N=5,088)
(N=3,790)
Fiebre
Nausea
10.3%
4.2%
8.6%
4.1%
Mareos
2.8%
2.6%
SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD (Cervarix®)
Lugar de la inyeccion (1 a 7 dias Post-vacunacion)
Placebo
Vacuna
(Aluminio)
(N=3,077)
(N=3,080)
90.5%
78.0%
Dolor
Inflamacion
Eritema
43.8%
42.0%
27.6%
19.8%
Eventos Sistemicos (AEs) (1 a 7 dias Postvacunación)
Vacuna
Placebo
(N=5,088)
(N=3,790)
Artralgia
Fatiga
20.6%
57.6%
17.9%
53.6%
Fiebre
Nausea
12.4%
27.6%
10.9%
27.3%
Paavonen J, Lancet 2007; 369:2161-70
CUESTIONES PENDIENTES
¿Dosis de Recuerdo?
• La vacunación genera niveles de anticuerpos 10
veces superiores a la infección natural, en una
meseta que se mantiene por lo menos 60 meses
post-vacunación
• Los niveles de anticuerpos persistentes, ¿cómo
se correlacionarán con la protección frente a
lesión?
• La exposición post-vacunación al VPH, ¿podría
tener un efecto de recuerdo natural?
Stanley, M Vaccine 2006
Inmunogenicidad a los 6.4 años
para VPH 16 y 18
Ac. Neutralizantes
Anti-HPV-16
Infección Natural
≥98% de las mujeres
son seropositivas para el
VPH 16 y 18
a los 6.4 años
Anti-HPV-18
Infección Natural
Messens A, SGO 9‐12 Marzo 2008. Tampa
Cervarix. Correlación entre anticuerpos séricos y en secreciones cervicales
Anti‐VPH‐16
Mujeres 15‐55 años
Mes 24
3
2
15-25 years
R=0.9031
26-45 years
R= 0.7280
46-55 years
R=0.8753
Log ratio (anti‐HPV‐18/total IgG)
Log ratio (anti‐HPV‐16/total IgG)
2.5
Anti‐VPH‐18
1.5
1
0.5
0
2.5
15‐25 years
R = 0.9114
26‐45 years
R = 0.8235
46‐55 years
R = 0.9328
2
1.5
1
0.5
-0.5
-1
-0.5
0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0
Log ratio (anti‐HPV‐16/total IgG) in serum
Poncelet et al. 24th International Papillomavirus Conference, 2007. Abstract PS19
T. Schwarz – Eurogin 2007
M. Stanley, D. R. Lowy, I. Frazer, Vaccine 24 Suppl 3, S106 (2006) S. L. Giannini et al., Vaccine 24, 5937 (2006) 0.5
1
1.5
2
2.5
Log ratio (anti‐HPV‐18/total IgG) in serum
3
Gardasil®
Demostración de memoria immune
con una dosis al mes 60+1
Memoria
Immune
demostrada
tras 4ª dosis
Respuesta Anti-VPH
(GMT Levels with 95% CI
[log10 scale])
VPH 16
10,000
VPH 16
1000
100
Placebo (Sero (–) and PCR (–))
n=70
10
↴
0 2 3 6
712
18
24
30
36
54
60
61
Meses
Vacunación día 0, mes 2 y mes 6
Nueva dosis al mes 60 y 1 semana
Olsson, SE Vaccine 2007
Resultados similares con VPH 6,11 y 18
¿Efecto de Reemplazo?
ƒ El VPH posee una gran estabilidad estructural
ƒ La información actual sugiere que las
infecciones por el VPH son independientes las
unas de las otras
ƒ Es poco probable que los diferentes tipos de
VPH compitan entre ellos por un nicho celular
tipo-específico dentro del epitelio
ƒ Necesidad de amplios estudios a largo plazo de
vigilancia epidemiológica post-vacunación
Stanley, M Vaccine 2006
Protección Cruzada
ƒ Protección cruzada es el término que se utiliza
para definir la protección adicional que ofrece
una vacuna frente a tipos de virus para los que
no está diseñada específicamente.
Especie A7:
Relacionada
con VPH 18
Especie A9:
Relacionada
con VPH 16
de Villiers et al. Virology.
2004
Gardasil ®
Protección cruzada
% Eficacia a 3 años (IC 95 %)
(VPH 31/45)
43,2 (12,1; 63,9)
(VPH 31/33/45/52/58)
25,8 (4,6; 42,5)
10 Tipos del VPH no
23,0 (5,1; 37,7)
Relacionados VPH16
29,1 (9,1; 44,9)
VPH 31
55,6 (26,2; 74,1)
Relacionados VPH18
25,9 ( <0; 53,9)
Análisis de Proteccion cruzada:
Eficacia contra Infección Persistente (12 m)
en “Población Naïve”
Infección
Persistente
Número de Casos Número de
CERVARIX®
Casos
Placebo
Eficacia
(%)
95% CI
VPH 45
3
8
62
- 93.2, 95.4
VPH 31
15
17
10.8
- 115.2,
63.6
VPH 33
6
11
45
- 91.8, 86.6
VPH 52
16
30
46
- 12.3, 75.8
112
180
38
18.0,53.7
VPH
31/33/35/39/45/51/5
2/56/58/59/66/68
¿Vacunación en Varones?
ƒEnsayo de eficacia clínica en curso
en varones homo/heterosexuales
ƒSin datos sobre la modificación de la
transmisibilidad
ƒSin datos de protección frente a
lesiones y/o cánceres
¿Vacunar a Mujeres VPH +?
• Determinar infección por VPH antes de la
vacunación no está indicado y no debe
ser recomendado
CDC Guidelines 2006
• La efectividad de la vacunación desciende
cuando hay una infección previa.
Hábitos Sexuales y Adolescencia
• En España, solo la mitad de los adolescentes usan el preservativo
en sus relaciones sexuales ocasionales
• La edad media de inicio de RS es 17 años (7 % antes de 16 años)
• La información general sobre ITS es pobre y con sesgos de acceso
para clase social baja y hábitats pequeños y rurales
• Adolescentes 13-14 años *: 57% reciben información medios de
comunicación, amigos o internet. 49,5 % desconocen la razón de la
vacunación.
Estudio Afrodita
Encuesta sobre Salud y Hábitos Sexuales. MSyC. 2006
* Martin, Alguacil, et al. 2008
Efectos de la vacunación sobre el cribado
ESTRATEGIAS DE IMPLANTACION DE LA VACUNA FRENTE AL VPH
EN COMUNIDAD VALENCIANA (I)
• La Conselleria de Sanitat ha incluido en el calendario
vacunaciones sistemáticas infantiles la vacunación a los 14 años:
ORDEN de 16 de junio de 2008, de la Conselleria de Sanidad, por la que se modifica el calendario de vacunación sistemática infantil en la Comunitat Valenciana. (DOGV DE 23‐07‐08).
La cohorte inicial de vacunación será aquellas niñas nacidas a partir del uno de enero de 1994
CALENDARIO
Edad
Al nacer
2 Meses
4 Meses
6 Meses
15 Meses
18 Meses
5-6 años
11 años
14 años
Hepatitis B1
1ª dosis
3
2ª dosis
3ª dosis
Polio Inyectable (VPI)
DTPa
1ª dosis
2ª dosis
3ª dosis
1ª dosis
2ª dosis
3ª dosis
Varicela2
HIB
Triple Vírica Meningococo C
1ª dosis
2ª dosis
3ª dosis
Papilomavirus
1ª dosis
2ª dosis
1ª dosis
4ª dosis
4ª dosis
5ª dosis
4ª dosis
3ª dosis
2ª dosis
1ª dosis
6ª dosis (Td)
4
DTPa: Difteria, tétanos, pertusi acelular.
Td: Tétanos difteria, presentación de adultos
1) Se completará la pauta de tres dosis en todos los menores de 20 años no vacunados.
2) Se administrará una sola dosis en niños/as sin antecedentes previos de enfermedad o vacunación.
3) Los hijos de madres portadoras del HBsAg deberán recibir la segunda dosis de vacuna frente a la hepatitis B al mes del nacimiento.
4) Vacuna Td: se recomienda una dosis de recuerdo cada 10 años.
5) Se administraran tres dosis en niñas según indicacion de la ficha tecnica de la vacuna disponible.
Tres dosis
5
ESTRATEGIAS DE IMPLANTACION DE LA VACUNA FRENTE AL VPH
EN COMUNIDAD VALENCIANA (II)
• Se han adquirido 75.000 dosis de vacuna Gardasil®
• Por un importe de: 5.700.000 de €
• La pauta de vacunación ser de tres dosis administradas en el
deltoides a los 0-2 y 6 meses
• La vacunación se iniciara en noviembre de 2.008 y finalizara en
mayo de 2.009
ESTRATEGIAS DE IMPLANTACION DE LA VACUNA FRENTE AL VPH
EN COMUNIDAD VALENCIANA (IV)
•La estrategia de vacunación deberá adaptarse en cada territorio
de manera que la vacunación se realizará o bien en los centros
docentes o bien en los centros de salud.
•En todos los casos se deberán establecer mecanismos de
vacunación en los centros de salud que garanticen la vacunación
de las niñas que no fueron vacunadas en los centros docentes.
• Para efectuar la vacunación deberá contarse con la debida
autorización de los padres.
DECLARACION DEL ACTO VACUNAL
Las vacunas se declararán a través del Registro de
Vacunas Nominal (RVN)
PLAN DE DIFUSION DE LA VACUNACION FRENTE A VPH (I)
La Conselleria de Sanitat ha elaborado un plan de difusión de
la información dirigido a:
1. Profesionales sanitarios:
• presentación mediante jornadas en Castellón,
Valencia y Alicante
• presentación en todos los Departamentos de
salud durante los meses de mayo y junio de 2.008
• elaboración de un dossier con la información
técnica más relevante y con las preguntas más
frecuentes
• los documentos se podrán consultar en la Web
de la Dirección General de Salud Pública
PLAN DE DIFUSION DE LA VACUNACION FRENTE A VPH (II)
2. Población general:
• Web de la Dirección General de Salud Pública.
• Elaboración de dípticos.
• Carta informativa a los padres y/o tutores.
• Información dirigida a las adolescentes.
• Difusión en medios (radio, TV y prensa).
CAMPAÑA DE DIFUSION DE LA
VACUNA FRENTE AL VIRUS DEL
PAPILOMA HUMANO
1. Carteles:
• 5.000 bilingües
• en CSP antes 30 Sep
• en CAP antes 20 Oct
2. Folletos informativos:
• 200.000 y 50.000 (padres –
adolescentes)
• CSP --Æ CAP ---Æ Consultas
3.Cartas personalizadas
53
Web de la Dirección General Salud Pública
http://www.sp.san.gva.es/rvn
http://www.sp.san.gva.es/rvn
VACUNACION FRENTE AL VPH EN ESPAÑA
Edad
Catch-up
Lugar
vacunación
Andalucía
Niñas nacidas
en 1994
No
CS
Aragón
Niñas nacidas
en 1994
No
CS
Asturias
Niñas de 13
años
No
CS
Baleares
Niñas nacidas
en 1994
No
centros
escolares
Canarias
Niñas de14
años
No
CS
Cantabria
Niñas de14
años
No
CS
Castilla la
Mancha
Niñas nacidas
en 1994
No
CS
Castilla León
Niñas nacidas
en 1994
No
CS
No
centros
escolares
No
CS/centros
escolares
C. AUTONOMA
Cataluña
C. Valenciana
11-12 a (6º
Primaria)
Niñas nacidas
en 1994
VACUNACION FRENTE AL VPH EN ESPAÑA
C. AUTONOMA
Edad
Catch-up
Lugar vacunación
Niñas de14
años.
No
centros escolares
Galicia
Niñas 14
años
No
CS
Madrid
Niñas 14
años
No
CS
Murcia
Niñas nacidas
en 1995
No
centros escolares
Navarra
Niñas de 1º
ESO
Niñas de 4º de
ESO
centros escolares
País Vasco
Niñas de 1º
ESO
no
centros escolares
Niñas nacidas
en 1996
Niñas nacidas en
1993
centros escolares
Ceuta
Niñas de 13
años
No
CS
Melilla
Niñas nacidas
en 1994
No
centros escolares
Extremadura
La Rioja
Agradecimientos
Eliseo Pastor Villalba; Antonio Portero Alonso;
Rosa Martín Ivorra; Ana Alguazil