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SUBDIRECCIÓN GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS
boletín de
evaluación fARMACOTERAPÉUTICA
de nuevos medicamentos
Nº 6 / AÑO 2008
CENTRO DE INFORMACIÓN Farmacoterapéutico
Vacuna frente al virus papiloma humano
(Genotipos 16,18)
Principio activo............................................................................................................................................... Proteina L1 de
la cápside del virus del papiloma humano, en forma de partículas no infecciosas similares al virus (VLP)
Nombre comercial...................................................................................................................................................Cervarix®
Presentación PVL + IVA.................................................................. Suspensión inyectable (0,5 ml):.........................150,71 €
Proteína L1 del VPH tipo 16: 20 mcg
Proteína L1 del VPH tipo 18: 20 mcg
Adyuvante AS04: MPL* (50mcg) + Al(OH)3 ( 0,5 mg de AL+3)
Grupo terapéutico ATC............................................................................................. J07BM VACUNA DEL PAPILOMAVIRUS
Laboratorio fabricante...............................................................................................................................Glaxo Smithkline
Fecha de comercialización................................................................................................................................ Enero 2008
Condiciones de dispensación........................................................................................................................ Receta médica
*MPL: 3-O-desacil-4´-monofosforil lípido A
Evaluación......................................................................................................................................................................................................IMPORTANTE MEJORA TERAPÉUTICA
La novedad supone una mejora evidente en la eficacia o seguridad del tratamiento o control de una enfermedad que ya disponía de tratamiento.
Fecha evaluación:............................................................................................................................................................................................................................. Octubre-2008
1 Descripción
Vacuna bivalente (BV) cuyo antígeno es la
proteína L1 de la cápside de los VPH 16 y 18 que
tras obtenerse por recombinación genética se
autoensambla espontáneamente, originando unas
estructuras morfológicamente idénticas a los viriones
de VPH, denominadas VPL, réplicas exactas del
virus que al no contener ADN no pueden infectar,
ni replicarse induciendo, sin embargo, una potente
inmunorreacción de anticuerpos neutralizantes1,
potenciada por la acción del adyuvante que incorpora:
AS04 (hidróxido de aluminio y monofosforil lípido A1 y
por su administración en el músculo.3
No se requiere evaluación de las propiedades
farmacocinéticas de la vacuna porque no proporciona
información útil para establecer recomendaciones
sobre la posología3.
Los datos de seguridad procedente de los ensayos
clínicos (EC) muestran que la reacción adversa observada
más frecuentemente fue dolor en el lugar de inyección,
que ocurrió después de la administración del 78% de las
dosis, junto con fatiga, dolor de cabeza y mialgia.
2 Indicaciones autorizadas
Prevención de las lesiones cervicales premalignas y cáncer de cérvix relacionados causalmente con los tipos 16 y 18 del virus del papiloma humano.1
3 Posología y forma de administración
La vacuna BV se administra por vía IM en la región deltoidea, en tres dosis de 0,5 ml de acuerdo con el esquema: 0, 1, 6 meses.1 Se recomienda que los sujetos que
recibieron una primera dosis de vacuna BV complete el ciclo con las 3 dosis de esta vacuna.1
>Vacuna frente al virus papiloma humano<
Evaluación farmacoterapéutica de nuevos medicamentos Nº6 /Año 2008
Subdirección General de Farmacia y Produtos Sanitarios del Servicio Gallego de Salud
1
4 Datos de eficacia en los ensayos clínicos realizados
La EFICACIA de la vacuna BV (AS04 bivalente
de partículas de tipo viral L1 de VPH-16/18) fue
evaluada en dos ECC (VPH-001/007 fase II y VPH-008
fase III), doble ciego, aleatorizados que incluyeron un
total de 19.778 mujeres de 15 a 25 años de edad3.
Ambos ensayos 007 y 008 están en curso y continúan
generando datos en eficacia y seguridad: están
disponibles los datos de los estudios VPH-001/007
(5,5 años) y VPH-008 (15 meses).
La imposibilidad metodológica y ética de establecer
el CCU como variable de eficacia en los EC, hizo que la
OMS estableciera como principal variable subrogada
de eficacia el CIN 2/3 (neoplasia intraepitelial cervical
grados 2 y 3) histológicamente documentado.
HPV 001/007: incluyeron sólo mujeres VPH naive:
ADN negativas para los tipos oncogénicos de VPH 16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 52, 52, 56, 58, 59, 66, 68, seronegativas
para VPH-16 y VPH-18, y con citología normal.
Estudio HPV-0016,: multicéntrico, controlado
con placebo donde se aleatorizaron a 1113 mujeres
de 15-25 años a recibir 3 dosis de la vacuna BV o
placebo en una pauta de 0,1 y 6 meses (población
ITT) de las cuales, tras la aplicación de los criterios
de exclusión del protocolo para el análisis de eficacia
quedan 366 y 355 en el grupo vacunal y grupo
control respectivamente (población PP). El estudio
se desarrolló en una fase inicial de vacunación y
seguimiento (mes 0-18) (completado por el 85% de
las mujeres) y una fase de extensión hasta el mes 27.
Las características demográficas y los patrones
de factores de riesgo de adquisición del VPH eran
similares entre los grupos de tratamiento: la mitad
eran fumadoras, una gran proporción habían tenido
entre 2 y 5 parejas sexuales, y la mayoría comenzaron
su actividad sexual entre los 15 y 19 años de edad.
La variable primaria de eficacia fue la prevención
de infección incidente por VPH-16 y/o VPH-18
entre los meses 6 y 18 (que fue una variable NO
aceptada para la demostración de la eficacia en
la indicación solicitada). Como variable adicional
de eficacia se evaluó la eficacia e la vacuna en la
prevención de infección persistente por VPH-16/18.
También evaluaron la seguridad e inmunogenicidad de
la vacuna. Este estudio se completó
Estudio HPV-0077: es la extensión del estudio
VPH-001 y evalúa la eficacia a largo plazo de la
vacuna de HPV-16/18 en un subconjunto de mujeres
(n=776) vacunadas con 3 dosis de la vacuna BV (0,5
ml; n=393) o placebo (n= 383) en el estudio VPH001 durante 36 meses más (hasta 5,5 años), y para
las que se mantuvo el carácter de doble ciego de la
asignación del tratamiento.
Este estudio está en curso y se presentan los datos
de análisis intermedio a los 24 meses, con período
medio de seguimiento de 60 meses después de la
dosis 1 administrada en el estudio VPH-001.
Resultados:
Eficacia de la vacuna frente a Infección Persistente
por VPH 16/18:
Definición
de la
persistencia
EFICACIA
(IC 95%)
Análisis PP
EFICACIA
(IC 95%)
Análisis ITT
Estudio
VPH-001
> 6 meses
100%
(47,0-100)
95,1%
(93,5-99,3)
Estudio
VPH-007
12 meses
100%
(33,6-100)
100%
(57,0-100)
Estudio VPH001/007
combinado
12 meses
100%
(52,2-100)
94,0%
(61,1-99,9)
Estudio HPV-0088: EC de fase III de 48 meses
de seguimiento, multicéntrico, doble ciego donde se
incluyen un total de 18.729 mujeres sanas de 15-25
años, no cribadas previamente para la infección por
VPH (es decir, sin tener en cuenta la citología basal
y el status serológico para VPH y de ADN viral) de
las que se aleatorizó (1:1) a 18644, a un grupo de
vacuna VPH16/18 adyuvada o a un grupo de vacuna
hepatitis A, a los 0,1 y 6 meses.
Se les citó para exploración ginecológica,
obtención de muestras cervicales para citología y
determinación de ADN de VPH (14 genotipos de VPH
oncogénicos) y se determinó el status serológico.
La variable primaria de eficacia fue CIN2+
(definida histológicamente como CIN2, CIN3,
adenocarcinoma in situ o carcinoma invasor)
asociada con VPH-16 y/o VPH-18.
Para el estudio de esta variable se seleccionaron
mujeres seronegativas, con ADN negativo para el tipo
correspondiente de vacuna en el mes 0 y con citología
normal o de bajo grado (TVC-1). Así pues, un total
de 7.788 mujeres recibieron la vacuna VPH 16/18 y
7.838 recibieron la vacuna control.
Entre otras variables estudiadas se incluyó la
infección persistente de 12 meses, la inmunogenicidad
y la seguridad.
Se presentan los resultados de un análisis
intermedio preespecificado para la variable principal
de eficacia realizado por un comité independiente,
cuando se hubieran detectado al menos 23 casos
de CIN2+ con presencia de ADN de VPH 16/18 en la
lesión, con media de seguimiento de 15 meses.
Grupo
n
Tasa de
episodios*
Eficacia
PP (IC
97,7%)
p
7.788
7.838
2
21
0,02 (0,00-0,09)
0,22(2,12-0,35)
90,4%
(53,4 a
99,3)
<0,0001
N
CIN2+ (variable principal)
Tipo Vacuna
16/18 Control
Tipo
16
Vacuna
Control
6.701
6.717
1
15
0,01 (0,00-0,08)
0,18(0,09-0,32)
93,3%
(47,0 a
99,9)
0,0005
Tipo
18
Vacuna
Control
7.221
7.258
1
6
0,01 (0,00-0,07)
0,07 (0,02-0,16)
83,3%
(-78,8 a
99,9)
0,1249
Infección persistente por VPH-16/18 de 12 meses (variable
secundaria)
Tipo Vacuna
16/18 Control
3.386
3.437
11
46
--------------
75,9%
(47,7 a
90,2)
<0,0001
Tipo
16
Vacuna
Control
2.945
2.972
7
35
--------------
79,9%
48,3 a
93,8)
<0,0001
Tipo
18
Vacuna
Control
3.143
3.190
4
12
--------------
66,2%
(-32,6 a
94,0)
0,0766
Eficacia en las participantes que recibieron al menos 1 dosis
de vacuna, eran seronegativas y negativas para ADN de VPH de
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los tipos de la vacuna en el mes 0 y que podían haber sufrido
una infección por un VPH de un tipo no inluido en la vacuna o
presentar una prueba de Papanicolaou anormal de bajo grado
en la situación basal (ITT modificado). Los datos corresponden
a casos por 100 mujeres-años (IC del 97,7%).
Para VPH-16 todas las variables alcanzaron
significación estadística. Para VPH-18, la diferencia
entre el grupo vacunal y los grupos control no fue
estadísticamente significativa para CIN2+ y la
infección persistente de 12 meses, debido a un número
limitado de acontecimientos a la hora del análisis3.
Sin embargo, en un análisis especificado (TVC2) que excluyó a mujeres con citología anormal
en la entrada del estudio, la variable de infección
persistente durante 12 meses para HPV-18 alcanzó
significación estadística con una eficacia de 89,9%
(97,9% CI: 11,3 a 99,9).
Se realizó un análisis post-hoc adicional para
determinar eficacia de la vacuna frente a lesiones
asociadas probable y causalmente a VPH-16 y/o a
VPH-18, el cual estableció relación causal de un tipo
de HPV con la lesión, basada en la presencia del este
tipo de VPH en las muestras de la citología previas
a la la detección de la lesión. El análisis excluyó 3
casos de CIN2+ (2 en el grupo vacunal y 1 en el grupo
de control) que no se consideraron causalmente
asociados a las infecciones VPH-16 o VPH-18
adquiridas durante el ensayo. Así, no hubo casos en el
grupo vacunal y se produjeron 20 casos en el grupo de
control (eficacia 100%; 97,9% CI: 74,2, 100).
No hubo evidencia de protección contra la
enfermedad causada por los tipos de VPH para los
cuales los sujetos eran DNA-HPV positivos en la
entrada del estudio3. Sin embargo, protegieron a los
individuos infectados ya con uno de los tipos vacunales
de VPH antes de la vacunación, contra la enfermedad
clínica causada por el tipo restante de VPH3.
La INMUNOGENICIDAD inducida por la vacuna
BV se investigó a través de los estudios de la fase
exploratoria I/IIa: VPH-003, VPH-004 y VPH-005 y
los ensayos pivotales VPH-012, VPH-013 y VPH-014.
Además, también fue evaluada en los estudios VPH001, VPH-007 y VPH-008 de la eficacia.
La respuesta inmunitaria inducida por 3 dosis de la
vacuna BV se evaluó en 5.303 mujeres de 10 a 55 años
de edad. No se identificó nivel mínimo de anticuerpos
asociado a la protección contra CIN grado 2 o 3 o
contra la infección persistente asociada a los tipos
vacunales de VPH.
En los ensayos clínicos, el 99,9% de sujetos
inicialmente seronegativos se habían seroconvertido
a ambos tipos de HPV 16 y 18 un mes después de
la 3ª dosis6,7. Los Títulos Medios Geométricos de IgG
(GMTs) Vacuna-inducidos estaban muy por encima
de los títulos observados en mujeres infectadas
previamente pero que ya no presentaban infección
por VPH (Infección natural). Los sujetos inicialmente
seropositivos y seronegativos alcanzaron títulos
similares después de la vacunación.
>Vacuna frente al virus papiloma humano<
Persistencia de la Inmunidad:
El estudio de fase II (VPH-001/007) evaluó la
inmunorespuesta contra VPH-16 y VPH-18 hasta los 64
meses post-dosis 1. Los GMTs vacuna-inducidos para
VPH-16 y VPH- 18, alcanzaron el máximo en el mes 7
(1 mes después de la 3ª dosis) y después disminuyeron
para alcanzar una meseta a partir del mes 18 hasta el
final del período de seguimiento (mes 64), donde seguían
siendo por lo menos once veces más altos que los títulos
observados en mujeres infectadas previamente pero que ya
no presentaban infección por VPH, y más del 98% de las
mujeres eran todavía seropositivas para ambos antígenos7.
Los actuales datos no permiten conclusiones sobre
la necesidad y la sincronización de las dosis de refuerzo.
Análisis razonado para tender un puente sobre
individuos de 10-14 años:
En dos ensayos clínicos realizados en niñas y
adolescentes de 10 a 14 años (VPH-012 y VPH-
013), todos los sujetos seroconvirtieon a ambos
tipos 16 y 18 de VPH después de la 3ª dosis, con GMT
al menos 2 veces más elevados con respecto a las
mujeres de 15 a 25 años. En base a estos datos de la
inmunogenicidad, la eficacia de Cervarix se infiere
a partir 10 a 14 años de edad.
En el estudio 014, realizado en mujeres de 15 a
55 años, todos los sujetos seroconvirtieron a ambos
tipos 16 y 18 de HPV después de la 3ª dosis (en el mes
7). Los GMT eran, sin embargo, más bajos en mujeres
de más de 25 años. No obstante, todos los sujetos
seguían siendo seropositivos para ambos tipos en la
fase de seguimiento (hasta el mes 18) con GMT por lo
menos 9 veces más altos que en sujetos del grupo de
control de mujeres infectadas previamente pero que
ya no presentaban infección por VPH (seropositiva y
PCR negativa).
Una mayor edad, el hábito de fumar, y/o una
combinación pronunciada de ambas puede reducir
perceptiblemente la inmunogenicidad3.
Este estudio demostró más tarde, que la
seropositividad con respecto a VPH 16 y 18 a la
hora de la vacunación tiene cierta influencia en la
cinética de la inmunorespuesta así como en los GMTs
finales, y es más pronunciada en individuos de mayor
edad comparados con aquellos que son más jóvenes:
Si la vacunación de una población femenina
seropositiva previa a la vacunación tiene algún
efecto sobre la eficacia clínica de la vacuna no se
puede determinar de momento3.
Adyuvante AS047,8: compuesto por lípidos y
aluminio, podría aumentar la inmunogenicidad
de la vacuna BV e inducir inmunidad cruzada para
genotipos no incluidos en la vacuna.
Inmunogenicidad en otras poblaciones: no se ha
investigado en población masculina.
5 Datos de seguridad
Perfil de reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en niñas y mujeres, durante un período máximo de seguimiento de 5 años.
Reacción adversa
Frecuencia
Clasificación órgano sistema
Cefalea
Muy frecuente
Mareos
Poco frecuente
Trastornos del sistema
Nervioso
Náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal
Frecuentes
Trastornos Gastrointestinales
Picor/prurito, rash, urticaria
Frecuente
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Mialgia
Muy frecuente
Artralgia
Frecuente
Trastornos muscuoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Infección del tracto respiratorio superior
Poco frecuentes
Infecciones e Infestaciones
Fiebre ≥ 38ºC
Frecuente
Dolor, enrojecimiento, inflamación, cansancio
Induración, parestesia local
Muy frecuentes
Poco frecuente
Trastornos generales
y alteraciones en el lugar de administración
- Las tasas de abandono de tratamiento en los EC debido a los acontecimientos adversos fueron bajas y similares entre los grupos vacunales y control3.
- Se observa un perfil de seguridad similar en sujetos con infección anterior o actual por el VPH y sujetos negativos para ADN de VPH oncogénico o seronegativos para
anticuerpos del VPH 16 y 183.
Contraindicaciones:
• Debe administrarse con precaución en pacientes
Interacciones:
• Hipersensibilidad al principio activo o cualquiera
con trombocitopenia o trastornos de la
coagulación, por el riesgo de hemorragia tras la
administración IM.
• No hay datos de uso en sujetos que sufran
alteración de la respuesta inmune (Infectados por
VIH o con tratamiento inmunosupresor…).
• No debe administrarse por vía IV/intradérmica; no
hay datos sobre su administración SC.
• No hay datos de seguridad, inmunogenicidad o
eficacia que apoyen la intercambiabilidad de esta
vacuna con otras vacunas de VPH.
• No se ha estudiado la administración concomitante
de los excipientes.
• En caso de enfermedad febril aguda grave,
posponer su administración.
Advertencias y precauciones especiales de uso:
• No se ha demostrado efecto terapéutico. No hay
evidencia de que la vacunación en mujeres con
infección prevalente acelere la eliminación del virus.
• La vacuna BV no es un sustituto del cribado rutinario
de exploración del cuello de útero, otros tipos de
VPH oncogénicos también pueden producir CCU.
de la vacuna BV con otras vacunas.
• El uso de anticonceptivos hormonales no parece
alterar la respuesta inmune a la vacuna BV.
• Cabe esperar que la terapia inmunosupresora que
altere la respuesta inmune a la vacuna BV.
Embarazo y lactancia:
• Los datos actuales son insuficientes para recomendar el
uso de la vacuna BV durante el embarazo, por lo tanto
debe posponerse hasta después del término del embarazo.
• No se ha evaluado su uso en mujeres en período
de lactancia.
6 Coste tratamiento
La prevalencia del VPH en la población femenina general se sitúa en un 10-15%
a partir de los 30-35 años a nivel mundial, con importantes diferencias territoriales.
La incidencia media del CCU en España es del 8 por cien mil mujeres/año,
con un rango que oscila entre un 3 en Cuenca y un 12 en Mallorca.
CERVARIX®
GARDASIL®
Precio/unidad1
89,19 €
93,21 €
Coste anual2
2.943.270 €
3.075.930 €
1
Precio Oferta Servicio Gallego de Salud.
Precio unidad x Nº dosis administradas en 1 año (33.000) en la población diana gallega.
2
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3
7 Evaluación terapéutica
IMPORTANTE MEJORA TERAPÉUTICA
La infección asintomática por VPH de alto riesgo
oncogénico es causa necesaria, pero no suficiente
para el desarrollo de CCU. Los tipos 16 y 18 son los
responsables de un 70-75% de CCU. Aunque HPV16
es la principal causa de cáncer cervical, la eficacia de
esta vacuna sobre el HPV18 es importante ya que éste
está más asociado con adenocarcinoma cervical, que es
más difícil de detectar por screening que el carcinoma
celular escamoso. Desde el momento de la infección
con AR-HPV, se necesitan entre 10 y 20 años o más
para desarrollar cáncer cervical. La evidencia científica
sugiere que menos del 10% de las mujeres con infección
persistente por HPV desarrollarán cáncer cervical.
La vacuna BV demostró eficacia en la prevención de
lesiones CIN 2, 3 y adenocarcinoma in situ en un 90.4%
[IC 97,7% (53,4 a 99,3)] (eficacia 100%; 97.9% CI: 74.2,
100 en análisis post-hoc) en mujeres seronegativas, con
ADN negativo para el tipo correspondiente de vacuna en
el mes 0 y con citología normal o de bajo grado , pero se
desconocen datos de eficacia sobre la tasas globales de
CIN 2/3 en la población general (población ITT).
- La vacunación de las adolescentes jóvenes antes
del inicio de la actividad sexual (de la exposición
al VPH y cuando las respuestas inmunitarias a la
vacunación pueden ser inclusive más potentes)
debería tener la máxima efectividad clínica y debería
ser una estrategia con una relación coste-efectividad
favorable en la prevención del cáncer, en tanto en
cuanto la inmunidad sea persistente o pueda ser
reforzada tras la posterior exposición al VPH.
- A la vista de la eficacia limitada de la vacunación
frente a VPH en mujeres que ya han estado expuestas a
los tipos de la vacuna3, deberán valorarse las realidades
económicas y la disponibilidad de otras estrategias de
prevención, como la realización de citologías periódicas
y las pruebas de ADN del VPH, a la hora de vacunar a
mujeres jóvenes sexualmente activas.
- Se desconoce la duración de la protección de la
vacuna BV.1 Todas las mujeres que recibieron la vacuna
BV permanecieron seropositivas para los tipos 16 y 18
del VPH después de 6,4 años9.
- Actualmente no hay evidencia firme de protección
cruzada frente a tipos de VPH NO incluidos en la vacuna.
Se ha publicado datos de cierta eficacia de la vacuna
BV frente a los tipos 31 y 45 en prevención de infección
incidental7 y en prevención de infección persistente
durante 6 meses8 (aunque no significativa durante 12
meses) en el grupo de vacuna respecto al placebo.
- Es muy importante garantizar la aplicación
de los protocolos de conservación (cadena de frío),
administración (zona anatómica, vía y técnica) y
prevención de reacciones adversas (anamnesis previa
y vigilancia post-vacunal).
Se debe prescribir de manera muy rigurosa a pacientes que cumplan con la indicación autorizada. CLASIFICACIÓN
NOVEDAD TERAPÉUTICA EXCEPCIONAL
El nuevo medicamento supone un tratamiento eficaz para una enfermedad que no podía ser tratada o controlada con algún medicamento existente.
IMPORTANTE MEJORA TERAPÉUTICA
La novedad supone una mejora evidente en la eficacia o seguridad del tratamiento o control de una enfermedad que ya disponía de tratamiento.
MODESTA MEJORA TERAPÉUTICA
El medicamento constituye un avance modesto, pero real, sobre otros medicamentos disponibles.
POCA O NULA MEJORA TERAPÉUTICA
El nuevo medicamento no aporta ninguna ventaja significativa respecto a otras alternativas para la enfermedad para la que está indicado.
EXPERIENCIA CLÍNICA INSUFICIENTE
La bibliografía disponible sobre la novedad terapéutica es insuficiente, o poco concluyente, o muestra una experiencia insuficiente, que no permite establecer conclusiones significativas
Bibliografía.
1
2
Laboratorios GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Vacuna frente al Virus del Papiloma Humano (Tipos 16,18) (Cervarix®). Ficha técnica.
J García-Sicilia López. Vacuna frente al virus del papiloma en la prevención de cáncer de cuello uterino. Bol Pediatr 2008; vol 48, nº 204:176-178. http://
www.sccalp.org/boletin/204.htm.
3
Informe EPAR da Axencia Europea de Medicamentos (EMEA).
4
Vacunas Profilácticas frente al VPH. Documento de Consenso de las Sociedades Científicas. 2008.
5
GUIDANCE FOR THE INTRODUCTION OF HPV VACCINES IN EU COUNTRIES , ECDC. Stockholm, January 2008 http://ecdc.europa.eu/pdf/HPV_report.pdf
6
Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, Zahaf T, Innis B, Naud P, De Carvalho NS, Roteli-Martins CM, Teixeira J, Blatter MM, Korn
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papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet. 2004 Nov 13-19;364(9447):1757-65.
7
Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like
particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006; 367: 1247 - 55.
8
Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmeron J, Wheeler CM et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against
infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet.
2007; 369: 2161 - 70.
9
Harper DM: High and Sustained Protection Up to 6,4 yeras with GSK´s AS=4 Adyuvanted Cervical Cancer Vaccine. Presented at: Society for Gynecologic
Oncology, Tampa USA, 9-12 March 2008.
ISSN: 1889-0539
DL: C-374-08
La información contenida en este boletín es fruto de la revisión de la evidencia científica disponible hasta el momento; por lo tanto, es susceptible de modificaciones en función de los avances científicos futuros que se produzca
Reboredo Garcia S., Represa Veiga S., Santaló Ríos J., Rey Barbosa C.
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CONSELLERÍA DE SANIDAD
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