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Tratamiento de la Colonización Crónica Dr. Félix Baranda Servicio de Neumología - Hospital de Cruces Contenido Infección Bronquial Crónica (IBC) ¿ Como la definimos ? ¿ Como prevenirla ? ¿ Como reconocer que está establecida ? ¿ Como tratarla ? Prevalencia Prevalencia aumenta con la edad; 60% adolescentes y 80% adultos CFF Registry Estadios de la Infección por Pseudomonas en FQ M Fegan et al J Clin Microbiol 1990;28:1143-1146 Factores de riesgo IBC P. aeruginosa Mujer. Homocigota DF 508. Infeccion previa por S. aureus. Deterioro funcion pulmonar. Contacto con pacientes con IBC por P. aeruginosa. H Levy et al Pediatr Pulmonol 2008;43:463-471 Consecuencias de la infección crónica por P.a. Deterioro función pulmonar. Mayor numero de exacerbaciones y hospitalizaciones. Menor IMC y una peor calidad de vida. La infección crónica a una edad temprana es un predictor de mortalidad. JM Courtney et al Pediatr Pulmonol 2007;42: 525-532 ¿ Cómo definimos la IBC ? La IBC se define como una infección persistente a pesar del tratamiento y de la respuesta inmune e inflamatoria del huésped. ¿ Cómo definimos la IBC ? La IBC se define como una infección persistente a pesar del tratamiento y de la respuesta inmune e inflamatoria del huésped. Diferentes definiciones de infección crónica por P.a. Copenhague: presencia persistente de P.a. durante al menos 6 meses consecutivos, o cuando se combina con la presencia de precipitinas positivas frente a Pseudomonas. Sociedad Europea de Fibrosis Quística J Cyst Fibros 2011;10(Suppl 2): S75-S78 ¿ Cómo definimos la IBC ? La IBC se define como una infección persistente a pesar del tratamiento y de la respuesta inmune e inflamatoria del huésped. Diferentes definiciones de infección crónica por P.a. Criterios de Ballmann: Establece 4 pasos en el curso hacia la colonización crónica: detección inicial de P.a., colonización crónica por P.a., detección primaria de P.a. mucoide y colonización crónica por P.a. mucoide. Sociedad Europea de Fibrosis Quística J Cyst Fibros 2011;10(Suppl 2): S75-S78 ¿ Cómo definimos la IBC ? La IBC se define como una infección persistente a pesar del tratamiento y de la respuesta inmune e inflamatoria del huésped. Diferentes definiciones de infección crónica por P.a. Leeds: Diferencian las distintas etapas de la colonización como: - Infección crónica: cuando mas del 50% de los cultivos son positivos para P.a. - Infección intermitente: cuando el 50% o menos de los meses en que las muestras han sido tomadas el cultivo es positivo para P.a. - Libre de infección: sin crecimiento de P.a. en los 12 meses anteriores,habiendo sido previamente el cultivo positivo. - Nunca infectado: ningún cultivo previo positivo para P. aeruginosa. Sociedad Europea de Fibrosis Quística J Cyst Fibros 2011;10(Suppl 2): S75-S78 Limitaciones del diagnostico microbiológico Conociendo las limitaciones que tiene el estudio microbiológico, surge la cuestión: ¿ Tenemos marcadores indirectos válidos para detectar IBC por P.aeruginosa ? Sociedad Europea de Fibrosis Quística J Cyst Fibros 2011;10(Suppl 2): S75-S78 Limitaciones del diagnostico microbiológico Conociendo las limitaciones que tiene el estudio microbiológico, surge la cuestión: ¿ Tenemos marcadores indirectos validos para detectar IBC por P.aeruginosa ? El fenotipo mucoide y el aumento del titulo de anticuerpos anti-pseudomonas, son claros marcadores del desarrollo de IBC por P. aeruginosa. Sociedad Europea de Fibrosis Quistica J Cyst Fibros 2011;10(Suppl 2): S75-S78 Sociedad Europea de FQ Recomienda: Recoger un mínimo de 6 muestras de esputo en meses separados, o 8 muestras si se trata de aspirado nasofaringeo, a lo largo de 1 año. Define: Infección crónica por P.a., con un 50% o más muestras positivas en los últimos 12 meses. Colonización intermitente, se establece en base tanto al resultado de los cultivos como a los niveles de Ac anti-pseudomonas por debajo del nivel de corte establecido para la IBC. Paciente sin infección por P.a. debe documentarse un mínimo de 6 esputos u 8 aspirados negativos para P.a. por año desde el diagnóstico, junto con niveles de Ac específicos anti-pseudomonas por debajo del corte. T Pressler et al J Cyst Fibros 2011;10(Suppl 2): S75-S78 Prevención de la infección por P. aeruginosa La IBC por P.a. es la causa principal de su morbimortalidad y se asocia con: - Deterioro de la función pulmonar. - Peor estado nutricional. - Aumento de ingresos hospitalarios. - Acorta su esperanza de vida. El mecanismo de adquisición no esta aclarado. Se sabe de la posibilidad de transmisión cruzada entre pacientes con FQ. Los métodos para evitar la infección cruzada consiste en evitar el contacto social e intimo entre pacientes. Se sabe que la infección temprana por “cepas transmisibles multirresistentes” puede complicar su tratamiento erradicador. L Saiman et al Am J Infect Control 2003;31 (3, Suppl) S1-S62 Tratamiento precoz de la infección reciente por Pseudomonas Método eficaz para postponer la colonización crónica. Existen diferentes protocolos de erradicación de la primocolonización, aunque no hay un consenso unánime. Estudio ELITE. Tratamiento precoz de la infección reciente por Pseudomonas Estudio ELITE: Diseñado para establecer la eficacia y seguridad de dos regimenes de 28 vs 56 días de tratamiento con tobramicina inhalada en pacientes FQ e infeccion reciente por P.a. El objetivo principal era el tiempo hasta la recurrencia de la colonización por Pseudomonas; y como secundario la proporción de pacientes libres de infección 1 mes después de cesar el tratamiento. Resultados: similar en los dos grupos, estaban libres de infección el 93 % y 92%. F Ratjen et al Thorax 2010;65:286-291 Tratamiento precoz de la infección reciente por Pseudomonas En base a los estudios previos, las estrategias actuales para prevenir la IBC por P. aeruginosa son: 1.- Medidas de control de la infección. 2.- Erradicación temprana y agresiva de la primocolonización por P. aeruginosa. CR Hansen et al J Cyst Fibros 2008;7;523-530 Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas La colonización crónica de las vías aéreas en los pacientes FQ se asocia con un rápido deterioro de la función pulmonar. ¿ Por qué se produce la IBC ? - Crecimiento en biofilms de la bacteria que le infiere una mayor tolerancia a los antibióticos, y la hace impermeable al sistema inmune dificultando su fagocitosis. - Ante la imposibilidad de su erradicación han surgido diferentes estrategias de tratamiento. Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas R Canton et al Arch Bronconeumol 2005 Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas Estrategia Danesa: hospitalizaciones periódicas de “limpieza”. Los pacientes colonizados crónicamente por P aeruginosa recibían 2 semanas de tto. antibiótico (betalactamico plus aminoglucosido) cada 3-4 meses y además colistina en aerosol. Resultando una mayor supervivencia comparada con la población histórica. En contraste con lo anterior, en el Reino Unido una población de 60 pacientes FQ eran randomizados para recibir antibióticos antipseudomonas cada 3 meses (clean out), o únicamente cuando estaba indicado en base al deterioro clínico. Después de 3 años de seguimiento, no hubo diferencias en la espirometría o en la supervivencia. M Szaff et al Acta Paediatr Scand 1983;72: 651-657 / JS Elborn et al Thorax 2000;55:355 Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas Tobramicina inhalada: Metodología: 520 pacientes (edad media de 21 años) recibieron aleatoriamente tobramicina inhalada vs placebo, 2 veces al día, completando 3 ciclos on/off, en 24 sem. Los objetivos finales fueron la valoración de la función pulmonar, la densidad de P. aeruginosa en el esputo, y las hospitalizaciones. Resultados: Los pacientes tratados con TIS aumentaron un 10% en el FEV1; disminuyó la densidad de P.a. en esputo; se redujo un 26% las hospitalizaciones respecto del grupo placebo y además obtuvieron un mejoría nutricional y menor tiempo de hospitalización. RW Ramsey et al N Engl J Med 1999; 340:23-30 Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas The EAGER Trial: Objetivo: Evaluar la seguridad, eficacia y conveniencia de TIP vs TIS para el tratamiento de la IBC por P. aeruginosa en FQ. Metodología: 553 pacientes randomizados 3:2 recibieron TIP vs TIS durante 3 ciclos de tratamiento (28 días on / 28 días off). Resultados: La reducción en la densidad bacteriana y el incremento en el FEV1 fue similar en ambos grupos. El tiempo de aplicación fue significativamente menor con TIP (5,6 vs 19,7 minutos). La satisfacción global fue mayor con el TIP. Conclusiones: El TIP tiene un perfil de seguridad y eficacia comparable con el TIS, y ofrece una opción terapéutica más conveniente para tratar la IBC por P. a. en la FQ. MW Konstan et al J Cyst Fibros 2011;10:54-61 Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas Aztreonam: Metodología: 211 pacienteS FQ con IBC por P. aeruginosa fueron randomizados para ser tratados con Aztreonam lysina inhalada, 75 mg 2 o 3 veces al día versus placebo. Pacientes > 6años con un FEV1 entre 25%-75% predicho. Resultados: En el grupo tratado con Aztreonam se alargo el tº de precisar antibiótico a 92 días frente a los 71 días del grupo placebo. Tambien reportaron una mejor puntuación de síntomas , mejor FEV1 y menor densidad de P.a. en esputo. KS McKoy et al Am J respir Crit Care Med 2008; 178:921-928 Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas Aztreonam: CM Oerman completaron un estudio abierto con 271 pacientes que fueron tratados con Aztreonam nebulizado, 2 o 3 veces al día a meses alternos durante 9 ciclos. Resultados: El grupo de pacientes tratado con Aztreonam 3 veces al día obtuvo mejor resultados en el FEV1 y en la puntuación de síntomas que los que recibieron Aztreonam 2 veces al día. El Aztreonam se nebuliza mediante el nebulizador eflow/altera que libera la dosis en 3 minutos. Este nuevo antibiótico en su forma inhala ya está aprobado en USA y Europa. Actualmente está en curso un estudio que compara aztreonam vs tobramicina inhalada. CM Oermann et al Pediatr Pulmonol. 2010; 45:1121-1134) Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas Colistina inhalada: antibiótico polipeptídico con actividad antipseudomonas. Se viene utilizando desde la década de los ochenta. En estudios no controlados demostraba mejor puntuación de síntomas y función pulmonar respecto del suero salino. Un estudio randomizado, de un mes de tratamiento, liderado por la Dra. Hodson (colistina vs tobramicina), ambos antibióticos obtuvieron beneficio en disminuir la carga bacteriana, pero únicamente el grupo tratado con tobramicina consiguió mejorar la función pulmonar. Otro estudio abierto de 5 meses de duración también demostró superioridad de la tobramicina en preservar la función pulmonar. ME Hodson et al Eur respir J 2002;20:658 D Adeboyeku et al J Cyst Fibros 2006;5:261 Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas Colistina inhalada: antibiótico polipeptídico con actividad antipseudomonas. Se viene utilizando desde la década de los ochenta. En estudios no controlados demostraba mejor puntuación de síntomas y función pulmonar respecto del suero salino. Un estudio randomizado, de un mes de tratamiento, liderado por la Dra. Hodson (colistina vs tobramicina), ambos antibióticos obtuvieron beneficio en disminuir la carga bacteriana, pero únicamente el grupo tratado con tobramicina consiguió mejorar la función pulmonar. Otro estudio abierto de 5 meses de duración también demostró superioridad de la tobramicina en preservar la función pulmonar. Leeds Adults CF units. Clifton et al, 2005 Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas Tratamiento combinado: Objetivo : Evaluar la capacidad bactericida de colistina y tobramicina en combinación frente a P. aeruginosa mucoide. Métodos: En este estudio piloto, a 5 pacientes con FQ se les administró colistina y tobramicina inhalada durante 4 semanas y se evaluó la densidad de P.a. y la función pulmonar antes y después del tratamiento. Resultados: La terapia de combinación reduce significativamente el número de P.a. mucoide en modelos in vitro. En los pacientes con FQ este tratamiento fue bien tolerado y redujo el recuento de P.a. en esputo. El FEV1, no mostró diferencias significativas. Conclusión: La combinación de colistina y tobramicina es más eficiente que los respectivos antibióticos solos en su acción bactericida frente a la P. aeruginosa mucoide tanto en modelos animales como en los pacientes con FQ. G Herrtmann et al J Infect Dis 2010;202:1585-1592 Tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas Cystic Fibrosis Foundation a propuesta de un panel de expertos recomienda la siguiente pauta de tratamiento en la colonización crónica por P. aeruginosa. 1.- Tobramicina, 300 mg, 2 veces al día en ciclos on/off de 28 días. 2.- Aztreonam: dosis de 75 mg inhalada, 3 veces al día a meses alternos. - Mala tolerancia a la tobramicina. - Deterioro del paciente con la tobramicina. Sospecha de pobre adherencia para disminuir el tiempo de inhalación. - Durante el embarazo por la contraindicación de los aminoglucósidos. 3.- La terapia combinada a meses alternos Aztreonam / tobramicina, puede ofrecerse a los pacientes con grave deterioro pulmonar y/o exacerbaciones recurrentes. 4.- La Colistina se administra si el paciente no tiene buena respuesta con la tobramicina o el Aztreonam, o bien, no las tolera. Conclusiones Afortunadamente el arsenal terapéutico frente a la colonización crónica ha experimentado un avance muy importante. Además de los antimicrobianos disponemos de otras medidas terapéuticas que han demostrado prevenir la colonización/infección crónica, como son: Aislamiento de los pacientes con FQ no colonizados de aquellos que lo están. Tratamiento precoz ante un primer aislamiento de P. aeruginosa. La aplicación de medidas como el tratamiento con azitromicina, el suero salino hipertónico y la administración de DNAsa. Tratamiento de la Colonización Crónica Dr. Félix Baranda Servicio de Neumología - Hospital de Cruces