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Alteraciones Genéticas y
Malformaciones
Dr. Daniel Martin Navarrete
CERPO
Centro de Referencia Perinatal Oriente
Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Genética


Aproximadamente 1 de cada 150 RN presentan
alguna alteración genética
Alteraciones cromosómicas son mas frecuentes en
embarazos precoces
2/3 abortos
 ½ abortos del primer trimestre
 5% de los FMIU

Genética


Aproximadamente 5-7 % de las muertes infantiles
Alteraciones genéticas son mas común en abortos
recurrentes y anomalías congénitas
Genética
Cariograma


Cultivo: 7- 14 días
• Células fetales de la piel,
tracto digestivo y urinario
Sensibilidad 5-10 Mb
Gold standard?
Ventajas:
• Todas los tipos de
alteraciones numéricas
• Mosaicos

Desventajas:
• Tiempo de respuesta
• Mosaicos bajos
Hibridación genómica comparativa
(aCGH)



Detecta alteraciones
de 50-200 Kb
Alto numero de
enfermedades
simultaneas
Deleciones y
duplicaciones
Hibridación genómica comparativa
(aCGH)





No detecta translocaciones
balanceados ni inversiones
Permite células no vivas
No detecta mosaicos <10
%
No detecta mutaciones
puntuales
Detecta variantes no
patológicas
Hibridación in situ (FISH)
Detección de mosaicos
Detección de: trisomía,
traslocaciónes y
microdeleciones
Rápido resultado
Diagnóstico Prenatal
PCR y MLPA




Test de screening
debe confirmarse con
cariograma
Rapidez
Automatización
No es necesario que se
encuentre en metafase
ACOG Practice Bulletin: Prenatal Diagnostic
Testing for Genetic Disorders.
Number 162. May 2016




Se plantea la realización de array como primera
línea en malformaciones múltiples
Array agrega un 6 % de diagnostico frente al
cariograma a fetos con anomalías congénitas con
cariograma normal
Si malformación es característica de una
aneuploidía se sugiere la realización de
cariograma c/s FISH antes de array
Es de elección en FMIU
Society for Materno-Fetal Medicine
2016
¿ A quienes ?
Recomienda el asesoramiento genético a todas las
embarazadas
Aumento de riesgo








Edad materna avanzada
Edad paterna avanzada
Portadores de translocaciones balanceadas
Portadores de trisomía
RN previo con malformación
Portadores de enfermedades genéticas
Hijo previo de con trisomía
Anomalía estructural
Cardiopatías y Genética

12-14 % Cardiopatías Congénitas en Recién
Nacidos

8-12% Cromosomopatias
 Trisomía 21 (5-7 % CC)


22q11 3 % CC
20-33% Cardiopatías Congénitas en Fetos
Cardiopatías y Genética

Existen estudios que muestran diferencias de
incidencia de cc en diferentes grupos étnicos
Canfield MA, Honein MA, Yuskiv N, Xing J, Mai CT, Collins JS, et al. National estimates
and race/ethnic-specific variation of selected birth defects in the United States, 1999–
2001. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2006; 76:747–56

Asociación con consanguinidad y endogamia
Cardiopatías y Genética

Existe una subestimación de la heredabilidad
dado :
 Mayor frecuencia de abortos
 Menor fecundidad de afectados
 Disminución de cantidad de hijos en familias
con un hijo afectado
Genética y cardiopatías


Un mismo gen se puede asociar a diferentes
cardiopatías congénitas
La misma cardiopatía congénita puede ser
secundario a diferentes alteraciones genéticas
Cromosómicas
Trisomía 21 y cardiopatías
Sindrome de Turner
•
•
20-50 % presentara cardiopatía congénita
Predominio defectos izquierdos
• 50% Válvula aortica bicúspide
• 15-20 % Coartación de la aorta
• Estenosis valvular aortica- Hipoplasia VI- Dil raíz Ao
•
Se han descrito defectos del sistema venoso:
drenaje venoso anómalo, vena cava superior izq.
Trisomía 18


Mas del 90% presentara CC
Las cardiopatías asociadas
 Comunicación septales ventricular
 Displasia nodular polivalvular
 Tetralogía de Fallot
 Otras 10%
Doble tracto Salida ventrículo der
Lesiones obstructivas izq
Trisomía 13



Aproximadamente el 4,7% de las CC se asocian
con trisomía 13
Series llegan a 100% de CC en los casos de T13
Anomalías
 Defectos Septales Auriculares- Ventriculares
 Displasia nodular polivalvular
 Tfallot-T arterioso
 Agenesia de la valvular pulmonar
Cardiopatías asociadas a 22q11.2
Síndrome de Williams-Beuren





Prevalencia de 1/10.000 RNV
Autosómica dominante
deleción del brazo largo del cromosoma 7 (7q11.23) de
1.5 MB.
Abarca más de 20 genes incluyendo el gen de la elastina
(arteriopatía generalizada)
Anomalías cardiacas frecuentes
 Estenosis supravalvular aórtica
75%.
 Estenosis de las ramas pulmonares
50%
 Defectos septales ventriculares y atriales 10%
 Anomalías de la válvula mitral
10-40%
Síndrome de Noonan

Autosómico dominante por mutaciones en genes
de la vía de señales RAS-ERK.



PTPN11, SOS1 y KRAS
Facies característica, estatura baja, anomalías del
tórax, anomalías cardiacas, defectos en la
coagulación (FXI, Fvw y pláquetas)
Anomalías cardiacas en el 80%-90% de los casos





Estenosis de la válvula pulmonar
Cardiomiopatia hipertrofica
Defectos septales (CIA OS)
TF
Canal AV parcial
Sindrome de Alagille


Autosómico dominante
Delecion 20p12


JAG1
Aproximadamente el 90 % presentara anomalías cardiacas
 Hipoplasia de las arterias pulmonares
 Tetralogía de Fallot
 Estenosis valvular pulmonar
 Defectos septales
Canal AV
Canal AV

Corresponde al 5% de las CC de la infancia

Es la CC más frecuentemente diagnosticada en la vida
fetal (15-20%).

Se asocia Anomalías cromosómicas en 35-50%


Trisomía 21 75%
Clasificación


Canal AV completo
Canal AV parcial (CIA OP).
Defectos septales ventriculares

Corresponde al defecto cardíaco congénito más común en los
niños con una incidencia de 1.35 a 50 por cada 1000 RNV.

Representa entre 25-30 % de las CC en la infancia

7-10% de las CC de la vida fetal.

Asociación a síndrome genéticos y cromosomopatías entre un
10 a 35% en la vida fetal.


Perimembranosas 30-40 %
CIV de gran tamaño
CIV
Tetralogía de Fallot
Tetralogía de Fallot

Representa 8-12% de todas las CC de la infancia

Baja tasa de detección prenatal representando 3-7% de las
cardiopatías detectadas antenatalmente.

Se asocia en un 25-30% a anomalías cromosómicas.



Microdeleción 22q11.2 da cuenta del 16.6% de las TF.
15% de las T21 tienen TF
Se clasifica en tres grupos según la afección del tracto de salida
derecho



TF con estenosis variable de la válvula pulmonar (60-65%)
TF con atresia pulmonar (30-35%)
TF con agenesia de válvula pulmonar (5-10%)
Holoprosencefalia


Multifactorial
Genética
 Alteración del cariograma
24-45 %
 73% Trisomía 13

Se conocen 13 genes asociados con HPE, entre ellos Sonic
Hedgehog (SHH) que es responsable de 3,7% de todos los
casos de HPE y de 17% de los casos familiares
Winter TC, Kennedy AM, Woodward PJ. Holoprosencephaly: a survey of the entity, with embryology and fetal imaging.
Radiographics. 2015 Jan-Feb;35(1):275-90
Nazer J., Cifuentes L Cortez A. ECLAMC: 41 años de vigilancia de la holoprosencefalia en Chile. Período 1972-2012. Rev
Med Chile 2015; 143: 874-879
Defectos de la Fosa Posterior
Porcentaje de aneuploidias
Malformación Dandy Walker
16 % (Estadísticamente significativo)
Megacisterna Magna
0 %
Quiste de la bolsa de Blake
5.16%
Hipoplasia vermis
6.2 %
Systematic review and meta-análisis of isolated
posterior fossa malformations on prenatal
ultrasound: Nomenclature, diagnostic accuracy and
associated anomalies.
D Angelo et al . Ultrasound Obstet Gynecol 2015
Defectos del
tubo neural
Defectos del tubo
neural
Fisura Palatina



La frecuencia de alteraciones cromosómicas fue
un 50 % con anomalías asociadas versus 0.9
como aislada
La prevalencia de alt genéticas fue 5.8 % en
casos de bilateralidad
Trisomía 13 y 18 los mas frecuentes
A systematic review of associated structural and chromosomal defects in oral
clefts: when is prenatal genetic analysis indicated?
Maarse W, Rozendaal AM, Pajkrt E, Vermeij-Keers C, Mink van der Molen AB, van
den Boogaard MJ. J Med Genet. 2012 Aug;49(8):490-8
Hernia diafragmática Congénita



Aproximadamente 10-20 % presentara alteración
cromosómica
La mayoría corresponde a 18, 13 y 21
Otros síndromes
Monosomia X
 Tetrasomia 12
 Poliploidias
 Trisomia parcial 5 y 20

Hernia Diafragmatica Congénita


La mayor prevalencia es el la trisomía 18 ( aprox
2-5% de las CHD)
Menos del 1 % de los casos corresponde a
Trisomía 13
Hernia
diafragmática
Congénita
Derrame
pleural
Derrame
pleural
Atresia
esofagica
Atresia
duodenal
Gastrosquisis

Mastroiacovo et al encontró una prevalencia de
1.2 % de alt genéticas ( 3322 gastrosquisis
analizadas)
Trisomia 21
Trisomia 18
Trisomia 13
Alt cr sexuales
0.06 %
0.4 %
0.4 %
0.1 %
Gastroschisis and associated defects: an international study.
Mastroiacovo P, Lisi A, Castilla EE, Martínez-Frías ML, Bermejo E, Marengo L, Kucik J, Siffel C, Halliday J,
Gatt M, Annerèn G, Bianchi F, Canessa MA, Danderfer R, de Walle H, Harris J, Li Z, Lowry RB, McDonell
R, Merlob P, Metneki J, Mutchinick O, Robert-Gnansia E, Scarano G, Sipek A, Pötzsch S, Szabova E,
Yevtushok L.
Am J Med Genet A. 2007 Apr 1;143A(7):660-71
Displasia renal Multiquistica


Se ha encontrado hasta un 10 % de asociación
con aneuploidías mayormente trisomía 18
Su presentación aislada no se ha encontado
asociación
Update on Multicystic Dysplastic Kidney Cardona-Grau D, Kogan BA . Urol
Rep. 2015 Oct;16(10):67
Pie Bot
Conclusiones




El uso del aCGH ha mostrado una mayor
detección de anomalías genéticas que el
cariograma
El aCGH es de elección en malformaciones
múltiples y FMIU
Se deberá analizar dependiendo de cada anomalía
congénita la realización del estudio genético
Se debe considerar si la alteración es único o
múltiple