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Resistencia a las drogas Sinergismo Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 1 Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada 2. Superproducción de enzima 3. Alteración del sitio activo de la enzima 4. Producción de una enzima que degrada la droga 5. Eliminación de una enzima que activa la prodroga 6. Superproducción de sustrato para la enzima ¨blanco¨ 7. Camino alternativo en la formación del producto de la enzima Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 2 Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada Se excluye a la droga del sitio de acción Cambios en la membrana Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 3 Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada Alteración del transporte Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 4 Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada Alteración del transporte Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 5 Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada Ejemplo: aminoglicósidos HN HO OH NH HO HN H2N HO NH2 HO H2 N OH NH2 OH NH 2-desoxistreptamina streptidina Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 6 Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada Ejemplo: aminoglicósidos HN HO OH NH HO HN H2N HO NH2 HO H2 N OH NH2 OH NH 2-desoxistreptamina streptidina Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 7 Resistencia a las drogas 2. Superproducción de enzima Ejemplos: resistencia del parásito de la malaria a la inhibición de dihidrofolato reductasa Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 8 Resistencia a las drogas 3. Alteración del sitio activo de la enzima Se produce una unión inadecuada entre la droga y la enzima Ejemplo: resistencia al antibiótico trimetoprima por alteración de la dihidrofolato OCH3 H2N reductasa en Enterobacterias N OCH3 N OCH3 NH2 trimetoprima Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 9 Resistencia a las drogas 3. Alteración del sitio activo de la enzima Se produce una unión inadecuada entre la droga y la enzima Ejemplo: resistencia a eritromicina por modificación del RNA blanco (de la bacteria) N N N Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires N N 10 Resistencia a las drogas 4. Producción de una enzima que degrada la droga Ejemplo: resistencia a penicilinas por aumento de producción de β-lactamasas que hidrolizan el residuo de Ser-acilada Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 11 Resistencia a las drogas 4. Producción de una enzima que degrada la droga Ejemplo: derivatización de aminoglicósidos acetilación fosforilación adenilación Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 12 Resistencia a las drogas 5. Eliminación de una enzima que activa la prodroga Ejemplo: resistencia a 6-mercaptopurina por eliminación de la enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa SH SH N N N N X N H 6-mercaptopurina N N O N -O P O O OH H H OH H OH monofosfato de tioinosina Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 13 Resistencia a las drogas 6. Superproducción de sustrato para la enzima ¨blanco¨ Ejemplo: resistencia a las drogas sulfa Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 14 Resistencia a las drogas 7. Camino alternativo en la formación del producto de la enzima carbamil fosfato L-Asp N-carbamil-L-Asp N-fosfonoacetil-L-Asp PALA Uno de los primeros pasos en la biosíntesis de novo de pirimidinas catalizado por aspartato carbamoiltransferasa Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 15 Resistencia a las drogas Consecuencia de la resistencia Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 16 Sinergismo El efecto de dos o más drogas usadas en conjunto es mayor que la suma de los efectos individuales Una droga inhibe a la enzima que degrada a la otra droga Bloqueo secuencial Inhibición de enzimas en pasos metabólicos no consecutivos Uso de varias drogas que actúan por mecanismos diferentes Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 17 Sinergismo Una droga inhibe a la enzima que degrada a la otra droga O O O O O O N O O N O2C O CH2OH HN O2 C CH2OH O2 C CH2OH ácido clavulánico E-OH + P Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 18 Sinergismo H2 N Bloqueo secuencial sulfadoxina N N SO2NH OCH3 OCH3 dihidropteroato sintetasa S: ác. p-aminobenzoico dihidrofolato reductasa H 2N N N 2 Facultad de CienciasNH Exactas y Naturales Cl Universidad de Buenos Aires pirimetamina 19 Sinergismo Inhibición de enzimas en pasos metabólicos no consecutivos Biosíntesis de pirimidinas 5-FU Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 20 Sinergismo Inhibición de enzimas en pasos metabólicos no consecutivos O U O 5-FU O F HN HN O N H O CH3 HN N H O T N H Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires MTX 21 Sinergismo Uso de varias drogas que actúan por mecanismos diferentes O NHNH2 N isoniazida rifampicina Interactúa con RNA polimerasa Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires 22
