Download ALCALOIDES II: DERIVADOS DE FENILALANINA Y

ALCALOIDES II: DERIVADOS DE FENILALANINA Y TIROSINA
Un grupo importante de alcaloides es el procedente de aminoácidos aromáticos, fenilalanina
y tirosina. Es un grupo muy amplio en el que se encuentran compuestos dotados de actividades farmacológicas de gran interés.
Se incluyen en este grupo los alcaloides feniletilamínicos, cuyo nitrógeno no forma parte de
un heterociclo y son considerados por ello, por algunos autores, como protoalcaloides y no
como verdaderos alcaloides. Podemos citar entre estos la efedrina de las sumidades de
efedra, de la que hablaremos posteriormente o la mescalina del peyote, con propiedades
alucinógenas.
Principalmente forman este grupo los alcaloides isoquinoleínicos, derivados químicamente de
la isoquinoleina
si
bien,
habitualmente
se
trata
de
compuestos
1,2,3,4tetrahidroisoquinoleínicos, (este esqueleto de la tetrahidroisoquinoleina se encuentra en
numerosas especies vegetales con alcaloides) o aún mas frecuentemente de derivados de
la benciltetrahidroisoquinoleina. Su biosíntesis tiene lugar a partir del aminoácido descarboxilado o de un homólogo, al que se une generalmente otro aminoácido desaminado o en contadas ocasiones, una unidad isoprénica.
Los alcaloides constituidos por tetrahidroisoquinoleínas sencillas, no son muy frecuentes y
carecen de interés. Mucho mas importantes son los alcaloides bencilisoquinoleínicos. Según
su formación en el vegetal y su estructura química podemos subdividirlos en varios grupos,
citando entre los mas interesantes:
- Bencilisoquinoleínicos
- Aporfínicos
- Morfinanos
- Protoberberinas
- Bisbencilisoquinoleínicos
- Fenetilisoquinoleínicos
- Isoquinolein-monoterpénicos.
Entre los bencilisoquinoleínicos se encuentra la papaverina, alcaloide aislado de las adormideras (Papaver somniferum), aunque en la actualidad se prepara por síntesis, dotado de
propiedades espasmolíticas. Entre los derivados de la aporfina se puede destacar la boldina,
alcaloide colagogo y colerético procedente del boldo, que también se incluye a continuación.
No podemos dejar de citar, entre los derivados del morfinano, la morfina. Obtenida a partir
del opio y de las cápsulas de adormidera es considerado el analgésico por excelencia pero
inductor de dependencia física y psíquica y tolerancia. Las protoberberinas se forman también
a partir de la benciltetrahidroisoquinoleina, no suelen utilizarse aisladas, pero si se emplean
algunas drogas que las contienen como la fumaria o la amapola de California. Alcaloides
dímeros como la tubocurarina y otros alcaloides de los curares, corresponden a los bisbencilisoquinoleínicos. Los curares son extractos complejos constituidos por especies vegetales
diversas y dotados de actividad relajante muscular. Se utilizaron durante mucho tiempo como
venenos para la caza, en la actualidad alguno de estos alcaloides se emplean como preanestésicos. En el grupo de los fenetilisoquinoleínicos citaremos la colchicina (Colchicum
autumnale ), derivado tropolónico, tóxico, de elección en el tratamiento del ataque agudo de
gota. Por último y para no hacer demasiado larga esta introducción, citaremos entre los
derivados isoquinolein-monoterpénicos los alcaloides de las ipecacuanas (Cephaelis spp.)
como la emetina o la cefelina, que poseen propiedades eméticas y antidisentéricas.
A continuación incluimos algunas de las plantas medicinales mas utilizadas, entre las que
contienen alcaloides derivados de aminoácidos aromáticos, fenilalanina y tirosina.
EFEDRA
En la actualidad esta planta no se emplea directamente en terapéutica pues su principio
activo, efedrina, se obtiene por síntesis química. Sin embargo, se incorpora en algunos
complementos alimenticios por su efecto estimulante y se emplea de forma ilegal como droga
de abuso conociéndose en este caso como éxtasis vegetal o por el nombre vulgar de sus
países de origen, ma-huang.
Botánicamente corresponde a diversas especies del género Ephedra de la familia Ephedraceae: E. sinica, E. equisetina, E. nevadensis, E. intermedia, etc. Las de mayor contenido
en efedrina son originarias de distintos países asiáticos (China, India y Pakistán).
Además de los alcaloides feniletilamínicos: (-)-efedrina y (+)-pseudoefedrina, contiene
derivados ciclados (5-fenoloxazolidinas y efedroxano) y un alcaloide macrocíclico (orantina).
Posee también flavonoides y proantocianidoles.
La efedrina es un simpaticomimético indirecto que induce liberación de catecolaminas por lo
que incrementa la presión sanguínea (sistólica y diastólica) y mejora la contractilidad de la
vejiga urinaria. Sobre el aparato respiratorio: acelera los movimientos respiratorios, estimula
el centro respiratorio bulbar y actúa como broncodilatador. Puesto que atraviesa la barrera
hematoencefálica, actúa como estimulante del SNC..
El consumo de efedra como componente de suplementos dietéticos ha dado lugar a algunos
casos de vasculitis y miocarditis. Por otro lado, puesto que la efedrina eleva la glucemia, el
consumo de esta droga por enfermos diabéticos, especialmente si se asocia con productos
con cafeína (Cola nítida), puede originar graves problemas para el control de su enfermedad.
En algunas ocasiones el contenido de esta planta en ciertos alimentos origina resultados
positivos en el control de dopaje de deportistas.
BOLDO
Las hojas desecadas de Peumus boldus Mol. de la familia Monimiaceae, arbusto perenne
originario de Chile, constituyen la droga conocida con el nombre de boldo. Se utilizan también
las cortezas para la extracción del principio activo, el alcaloide boldina.
Las hojas de boldo son de forma elíptica, cortamente pecioladas, con los bordes del limbo
levemente enrollados. Su cara superior muestra numerosas prominencias apreciables a simple
vista, formadas por pelos tectores agrupados formando manojos.
El boldo contiene aceite esencial rico en hidrocarburos monoterpénicos: p-cimeno, á-pineno,
y monoterpenos oxigenados: ascaridol, cineol o eucaliptol, linalol, etc. Alcaloides isoquinoleínicos tipo aporfina (0,25-0,5 %): principalmente boldina, acompañado de isoboldina, isocoridina, norisocoridina, etc. Contiene además flavonoides, cumarinas y resina.
Las hojas de boldo poseen propiedades coleréticas, colagogas y diuréticas (no se sabe
exactamente si es un verdadero diurético o simplemente un acuarético) debidas principalmente a la boldina. Presenta también actividad como estimulante hepático, sedante, demulcente urinario suave y antiséptico. Se ha utilizado en cálculos biliares, disfunciones hepáticas
o de la vesícula biliar, en cistitis y en colelitiasis.
Se han efectuado ensayos en animal de experimentación que demuestran la actividad
colerética y laxante en ratas; un aumento de la secreción gástrica en perros; efecto protector hepático frente a algún agente hepatotóxico en ratón etc. Otros estudios también
en animal han mostrado que algunos componentes del boldo relajan el músculo liso y prolongan el tránsito intestinal. En rata se ha observado un efecto hipotensor y depresor de la
actividad miocárdica.
La mayor parte de las investigaciones publicadas en la literatura científica se refieren a la
boldina, principal componente de las hojas y cortezas de boldo, habiéndose llevado a cabo
muy pocos trabajos con los extractos de la droga. De estos últimos destacamos que la
administración de extracto seco de boldo prolonga el tiempo del tránsito oro-cecal en sujetos
normales, lo que podría explicar su empleo.
La boldina es un eficaz agente antioxidante y hepatoprotector ya que su toxicidad es muy
baja. Se ha comprobado que origina una potente inhibición de la peroxidación en microsomas
hepáticos humanos y carece de efecto sobre la actividad del citocromo P450 humano.
Así mismo se ha demostrado, en preparaciones frénico-diafragma de ratón, que la boldina
produce un bloqueo en la trasmisión neuromuscular y este efecto puede ser debido a una
interacción directa con el receptor postsináptico nicotínico.
En cualquier caso, parece ser que el efecto del boldo sobre el flujo biliar no se debe solo a
los alcaloides sino que existe un efecto sinérgico entre los diversos compuestos activos de
la droga.
Diversos ensayos de toxicidad tanto in vivo como in vitro parecen indicar que la droga carece
de toxicidad.
Se emplean en terapéutica asociaciones de boldo con otras drogas con actividad laxante
como cáscara sagrada o ruibarbo, o con colagogos como la alcachofa y amargos como
genciana, en problemas de pérdida de apetito, digestiones difíciles, estreñimiento, etc. El
boldo ha demostrado su eficacia especialmente en los síntomas relacionados con el estreñimiento por lo que se usa como coadyuvante en dichos casos.
El aceite esencial contiene 4-terpineol principio irritante y diurético. Contiene también
ascaridol, compuesto bastante tóxico que posee propiedades antihelmínticas, lo que explica
que antiguamente la droga se empleara con este fin. No se aconseja el empleo del aceite
esencial de boldo.
La Comisión E alemana indica el boldo en el tratamiento de dispepsias así como en espasmos
del tracto gastrointestinal; destaca que el aceite esencial de las hojas contiene ascaridol,
tóxico. Por tanto, a falta de ensayos de toxicidad crónica, se aconseja no administrar
durante el embarazo. No debe emplearse en casos de obstrucción biliar o trastornos hepáticos graves. En litiasis únicamente bajo prescripción facultativa. Se emplea por vía oral y
durante periodos de no mas de cuatro semanas.
FUMARIA
Conocida con los nombres vulgares de
fumaria, pañalitos del Niño Jesús o sangre de Cristo, entre otros, Fumaria
officinalis L. (Fumariaceae) es una especie herbácea con los tallos ramificados y
hojas alternas, abundante en el hemisferio norte. Las flores agrupadas en racimos, son pequeñas, zigomorfas, de color
púrpura-violeta con una mancha mas
oscura en la cima. Se utiliza la sumidad
florida.
Como principios activos contiene alcaloides isoquinoleínicos (0,3 %), principalmente protopina acompañado de criptopina y otros alcaloides como canadina,
fumaricina, fumaritridina, etc. La droga
contiene además flavonoides, ácidos
fenólicos, mucilago, resina y sales potásicas.
La fumaria presenta actividad estimulante biliar, es anfocolerética es decir
regula el flujo biliar. Posee además propiedades diuréticas, depurativas y laxantes. Es además estimulante respiratorio y espasmolítico (acción debida,
según parece, a la protopina). Se emplea en casos de dispepsias y disquinesias biliares, en litiasis, como colagogo y
colerético, así como en estreñimientos o
diarreas de origen biliar. Está indicada en
el tratamiento de migrañas de origen
hepatobiliar.
Tradicionalmente se ha utilizado en
problemas cutáneos, especialmente eczemas crónicos y en conjuntivitis.
La protopina posee propiedades antihistamínicas, hipotensoras y, a dosis bajas, sedantes.
Sin embargo a dosis elevadas puede ser excitante y convulsionante. Es también antibacteriana.
Una revisión de las publicaciones sobre fumaria muestra que son escasos los estudios que
avalan su eficacia en problemas dermatológicos tipo eczemas o como laxante o diurético.
No parecen haberse llevado a cabo muchos ensayos frente a placebo, aunque si existen
datos empíricos, trabajos de experimentación animal y algún caso clínico publicados, que
demuestran sus propiedades. En base a ello, en Alemania la Comisión E indica el empleo de
F. officinalis en dolores cólicos que afectan a la vesícula o al sistema biliar, así como al tracto
gastrointestinal. Se utiliza en estreñimiento y en espasmos biliares.
Otras especies del género Fumaria como F. indica o F. parviflora, han mostrado un efecto
protector frente a la hepatotoxicidad inducida por diversos agentes.
AMAPOLA DE CALIFORNIA
La droga está constituida por las partes aéreas de la especie Eschscholtzia californica Cham.
Papaveraceae, planta anual originaria de California y empleada como planta ornamental que
se caracteriza por la presencia de flores de color amarillo-anaranjado muy vistosas.
Sus principios activos son de naturaleza alcaloídica, siendo los mayoritarios criptopina,
eschsoltzina y californidina. Contiene además protopina y aporfinas. En los órganos subterráneos posee también benzofenantridinas (sanguinarina y celeritrina).
Ensayos en animales han puesto de manifiesto actividad sedante sobre el SNC. La tintura de
esta droga prolonga el sueño inducido por barbitúricos y disminuye la actividad motora en
ratón.
La tintura de la droga parece poseer efecto relajante de musculatura lisa pues actúa como
espasmolítico en yeyuno de rata. Sin embargo, empleando cobayas, se ha observado que la
criptopina induce un efecto estimulante uterino.
No existen ensayos clínicos que avalen su eficacia, pero parece ser útil en trastornos menores del sueño, aumentando su duración y mejorando su calidad. Puede considerarse como un
hipnótico no adictivo y tranquilizante. Se emplea por lo general, asociada a otras drogas
activas sobre el SNC (valeriana, pasiflora, etc.).
AMAPOLA
Papaver rhoeas L. (Papaveraceae).
Planta herbácea muy común, distribuida
por todo el mundo. La droga, constituida por las flores, se obtiene a partir
de la flora espontánea.
Contiene un elevado porcentaje de
antocianósidos (cianidina-3-soforósido,
cianina), alcaloides isoquinoleínicos
(roeadina, una tetrahidrobenzazepina)
y mucílagos.
Se emplea en medicina tradicional en
jarabes contra la tos y la ronquera. En
infusión se emplea como sedante,
analgésico y contra el insomnio. Se
utiliza como excipiente para dar color a
preparaciones a base de mezclas de plantas.
La Comisión E alemana indica su utilización para enfermedades y trastornos de las vías
respiratorias, en casos de insomnio, como sedante y contra el dolor.
CELIDONIA
Se utiliza en fitoterapia la parte aérea, en plena floración, de la planta Chelidonium majus L.
Papaveraceae, planta que está ampliamente distribuida por Europa, Asia y América.
Formando parte de su composición química figuran mas de 30 alcaloides isoquinoleínicos
distintos (celidonina, sanguinarina, celeritrina, coptisina, berberina y protopina), mas abundantes en órganos subterráneos. Posee además ácidos orgánicos (málico y cítrico), ácido
celidónico, flavonoides, saponinas, carotenoides y látex con enzimas proteolíticos. Precisamente a la existencia de estos últimos, es debida su denominación de “hierba de las verrugas”, pues se ha empleado en medicina tradicional para eliminarlas.
Se utiliza en alteraciones funcionales de la vesícula biliar y vías biliares por sus efectos
espasmolíticos y colagogos. Presenta además un ligero efecto analgésico y sedante.
Existen numerosos trabajos de investigación relacionados con la posible actividad anticancerosa e inmunomoduladora de esta planta. Sin embargo, en la actualidad, dichos estudios se
centran en la actividad farmacológica de un derivado semisintético con ácido tiofosfórico de
sus alcaloides (ukraina).
Ensayos clínicos realizados frente a placebo han demostrado la eficacia de esta planta,
asociada al rizoma de cúrcuma (Curcuma domestica Val. Zingeberaceae) en el tratamiento
de dolores cólicos consecuentes a alteraciones del sistema biliar. Sin embargo no parecen
tener efecto sobre la síntesis y eliminación de la bilis. El extracto es antibacteriano y antiviral.
La celidonina posee actividad espasmolítica semejante a la papaverina y presenta actividad
analgésica y sedante. Sobre íleon de cobaya celidonina, protopina y coptisina inducen efecto
antiespasmódico. La berberina actúa como colagogo. En esta planta existen además otros
alcaloides que actúan como revulsivo local: sanguinarina, inhibidor de la acetilcolinesterasa
y celiritrina.
La eficacia en el tratamiento de las verrugas parece ser debido a la acción antimicótica de
la celidonina y al efecto revulsivo de sanguinarina y celeritrina.
La Comisión E Alemana reconoce su actividad espasmolítica semejante a papaverina sobre
el tracto digestivo superior por lo que la indica en trastornos espasmódicos de vías biliares
y tracto gastrointestinal.
La presencia en la droga de benzofenantridinas citotóxicas hace suponer que pueda presentar
toxicidad en algunos casos. Se han detectado algunos casos de hepatitis aguda que remiten
tras suspender el tratamiento con esta droga.
HIDRASTIS
El hidrastis (Hydrastis canadiensis L.,
Berberidaceae) es una planta herbácea
perenne cuyo rizoma, de olor desagradable y sabor amargo, ha sido empleado
tradicionalmente como vasoconstrictor y
hemostático.
Contiene alcaloides isoquinoleínicos:
hidrastina y berberina.
La berberina posee actividad bacteriostática y bactericida, fungicida, antiviral
y antiprotozoaria. Estudios recientes han
demostrado además que inhibe la actividad de la COX-2 a través de una inhibición de sus factores de transcripción,
proponiendo esta inhibición como mecanismo de acción para su actividad antiinflamatoria y antitumoral. Por otra parte,
la berbamina, otro alcaloide del hidrastis,
parece poseer actividad inmunosupresora en ratón.
La berberina puede emplearse en diarreas bacterianas, infecciones parasitarias intestinales
e infecciones oculares.
BERBERIS
Esta droga, que corresponde a la especie Berberis vulgaris L., (Berberidaceae) ha sido
empleada en la medicina tradicional China como antiarrítmico y antihipertensivo y en medicina
tradicional en Bulgaria, para el tratamiento de inflamaciones crónicas.
Posee, como en el caso anterior, alcaloides isoquinoleínicos, principalmente berberina.
Empleando animales de experimentación se ha puesto en evidencia que el extracto etanólico
de las raíces presenta actividad antiinflamatoria tanto aguda (test de la carragenina y
zimosan) como crónica (artritis adyuvante) y el extracto acuoso, actividad antihistamínica
y anticolinérgica (íleon de cobaya).
BIBLIOGRAFÍA
-
Benninger J, Schneider HT et al. Acute hepatitis induced by greater celandine (Chelidonium majus). Gastroenterology. 1999, 117(5): 1234-7.
Colombo ML, Bosisio E. Pharmacological activities of Chelidonium majus L. (Papaveraceae). Pharmacol Res. 1996,
33(2): 127-34.
Fukuda K. Hibiya Y, Mutoh M, et al. Inhibition by berberine of cyclooxygenase-2 transcriptional activity in human
colon cancer cells. J Ethnopharmacol, 1999, 66(2): 227-33.
Gilani AH, Janbaz KH, Akhtar MS. Selective protective effect of an extract from Fumaria parviflora on paracetamolinduced hepatotoxicity. Gen Pharmacol 1996, 27(6): 979-83.
Gotteland M, Espinoza J, Cassels B, Speisky H. Effect of a dry boldo extract on oro-cecal intestinal transit in
healthy volunteers. Rev Med Chil 1995, 123(8): 955-60.
Hentschel C, Dressler S, Hahn EG. Fumaria officinalis (fumitory) - clinical applications. Fortschr Med 1995,
113(19): 291-2.
Hiller KO, Ghorbani M, Schilcher-H. Antispasmodic and relaxant activity of chelidonine, protopine, coptisine, and
Chelidonium majus extracts on isolated guinea-pig ileum. Planta Med 1998, 64(8): 758-60.
Ivanovska N, Philipov S. Study on the anti-inflammatory action of Berberis vulgaris root extract, alkaloid fractions
and pure alkaloids. Int J Immunopharmacol 1996, 18(10): 553-61.
Kalix P The pharmacology of psychoactive alkaloids from ephedra and catha. J Ethnopharmacol 1991, 32(1-3): 201-8.
Kang JJ, Cheng YW, Fu WM. Studies on neuromuscular blockade by boldine in the mouse phrenic nerve-diaphragm.
Jpn J Pharmacol 1998, 76(2): 207-12.
Kringstein P, Cederbaum AI. Boldine prevents human liver microsomal lipid peroxidation and inactivation of
cytochrome P4502E1. Free Radic Biol Med 1995, 18(3): 559-63.
Luo CN, Lin-X et al. Effect of berbamine on T-cell mediated immunity and the prevention of rejection on skin
transplants in mice. J Ethnopharmacol 1998, 59(3): 211-5.
Niederau C, Gopfert E The effect of chelidonium- and turmeric root extract on upper abdominal pain due to functional
disorders of the biliary system. Results from a placebo-controlled double-blind study. Med Klin 1999, 94(8):425-30.
Rao KS, Mishra SH. Antihepatotoxic activity of monomethyl fumarate isolated from Fumaria indica. J Ethnopharmacol
1998, 60(3): 207-13.
Ros JJ, Pelders MG, De Smet PA A case of positive doping associated with a botanical food supplement. Pharm
World Sci. 1999, 21(1): 44-6.
Schafer HL, Schafer H, Schneider W, Elstner-EF Sedative action of extract combinations of Eschscholtzia
californica and Corydalis cava. Arzneimittelforschung 1995, 45(2): 124-6.
Shamsa F, Ahmadiani A, Khosrokhavar R Antihistaminic and anticholinergic activity of barberry fruit (Berberis
vulgaris) in the guinea-pig ileum. J Ethnopharmacol 1999, 64(2): 161-6.
Tavares DC, Takahashi CS. Evaluation of the genotoxic potential of the alkaloid boldine in mammalian cell systems
in vitro and in vivo. Mutat Res 1994, 321(3): 139-45.