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Transcript
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ALCALOIDES
Corresponden al grupo más numeroso de metabolitos secundarios. Desde la
identificación del primer alcaloide, la morfina en 1806, se han descripto más de 12.000
alcaloides y se ha dilucidado la estructura de cerca de 1.000 compuestos pertenecientes a
este grupo. Según Pelletier (1883), alcaloide es un compuesto orgánico cíclico que
contiene nitrógeno (compuesto heterocíclico) en un estado de oxidación negativo
con una distribución limitada entre los organismo vivos.
Actualmente existe una definición de alcaloides mucho más amplia, que incluye a
todos los productos naturales que contienen nitrógeno que no son clasificados como
péptidos, aa no proteicos, aminas, glicósidos cianogénicos, glucosinolatos, cofactores,
fitohormonas o metabolitos primarios (tales como bases púricas o pirimídicas).
Como su nombre lo sugiere, la mayoría son sustancias alcalinas que a valores de
pH citosólico (pH: 7,2) o vacuolar (pH: 5 a 6), protonizan el átomo de nitrógeno, por lo
que la mayoría de los alcaloides están cargados positivamente y generalmente forman
sales solubles en agua como citratos, malatos, tartratos, benzoatos, etc.
Existen tres tipos principales de alcaloides:
1) Alcaloides verdaderos: son aquellos en los que el átomo de nitrógeno forma parte
de un anillo heterocíclico, poseen una significativa actividad farmacológica y
biosintéticamente derivan de aminoácidos.
2) Protoalcaloides: son aminas simples en las que el átomo de nitrógeno no forma
parte de un anillo heterocíclico, son básicos y son elaborados in vivo a partir de
aminoácidos.
3) Pseudoalcaloides: Presentan las características de los alcaloides verdaderos,
tienen un anillo heterocíclico con N, pero no derivan de aminoácidos.
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Algunos ejemplos:
Efedrina (protoalcaloide)
Coniína (seudoalcaloide)
Algunos son isoprenoides, por ejemplo la aconitina que es un diterpenoide y otros
como la coniína (figura) son sustancias nitrogenadas heterocíclicas que provienen del
metabolismo del acetato.
Características más relevantes de los alcaloides
 Productos naturales nitrogenados.
 La mayoría presenta estructura de heterocíclicos.

Se encuentran fundamentalmente en plantas (insectos, bacterias, hongos, etc.).

Muchos tienen actividad farmacológica.
 Muchos son, o fueron utilizados por poblaciones indígenas con propósitos
religiosos o medicinales.
 Muchos son básicos (“alcalino”, debido a un par de electrones desapareados en el
N) el cual se encuentra protonizado al pH vacuolar y citosólico formando sales
solubles en agua (benzoatos tartratos, citratos).
 Aquellos compuestos nitrogenados que se pueden encontrar en todos los
organismos (ej. aminoácidos, ácidos nucleicos, etc.) no son considerados
alcaloides.
 Los alcaloides son “metabolitos secundarios”. No están involucrados en el
metabolismo primario.
 Derivan biosintéticamente de aminoácidos.
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 Forman un grupo de compuestos muy numeroso (≈20.000 conocidos).
 Representan el grupo de productos naturales más estudiado.
 Son la base del 25% de las drogas presentes en el mercado.
 Son clasificados de acuerdo al aminoácido a partir del cual son biosintetizados.
La morfina es un alcaloide típico cuya estructura responde completamente a la definición
de alcaloide verdadero.
Distribución y localización
Los alcaloides se producen sólo excepcionalmente en bacterias (pyocejanina en
Pseudomonas aeuruginosa) y raramente en hongos (pcylocina en hongos alucinógenos
del género Pcilocibe). Dentro del reino vegetal encontramos alcaloides en grupos
primitivos como Lycopodium y Equisetum. También están presentes en plantas
superiores, tanto en Gimnospermas como en Angiospermas, en estas últimas en mayor
cantidad. Ciertas familias tienen una marcada tendencia a elaborar alcaloides, esto ocurre
tanto en monocotiledóneas (Amarilidáceas y Liláceas) como en dicotiledóneas
(Papaveráceas, Berberidáceas, Leguminosas, Liliáceas, Solanáceas y Rubiáceas, entre
otras). Algunas plantas como el Catharanthus roseus tiene más de 100 alcaloides
derivados del indol. La concentración de alcaloides tiene una amplia variación, desde
unas pocas ppm como en el caso del alcaloide antitumoral del Catharanthus hasta un 15
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% con respecto a todo el vegetal en el caso de la quinina. La concentración también varía
en las distintas partes del vegetal, así la quinina se acumula solo en la corteza y está
ausente en las hojas. Los alcaloides se detectan en distintos tipos de tejidos,
primariamente en tejidos de activo crecimiento para luego ser translocados y acumulados
en tejidos de almacenamiento. Raramente aparecen en tejidos muertos.
Históricamente se han usado extractos de plantas como medicina, pócimas o
venenos y actualmente el 25% de las sustancias usadas en medicina derivan de
vegetales. El interés en el desarrollo de drogas provenientes de plantas medicinales, tiene
importancia desde el punto de vista de la producción en cantidades suficientes para su
uso comercial. Por sus propiedades medicinales y toxicológicas los alcaloides se
consideran un grupo muy importante para su estudio. Muchos alcaloides producidos por
las plantas han servido como modelo para la síntesis química de drogas, así la
tropicamida es un anticolinérgico derivado sintéticamente de la atropina, es usado
rutinariamente para dilatar las pupilas (Midriaticum®) y como herramienta para detectar
precozmente la enfermedad de Alzheimer.
Algunos alcaloides tienen una estructura compleja y no se pueden obtener por
síntesis química, por lo que dependen de las plantas como única fuente natural. Para
especies fácilmente cultivables ésto no constituye un problema, pero para aquellas
difíciles de cultivar se necesita otra alternativa de producción. Gracias a la Biología
Molecular podemos lograr la expresión de genes que produzcan grandes cantidades de
enzimas heterólogas biosintéticas de alcaloides, mejorando así el patrón de acumulación
de estos compuestos en las plantas.
Biosíntesis
El esqueleto de la mayoría de los alcaloides deriva de los aminoácidos aunque
algunos provienen de otras vías metabólicas, por ejemplo de los terpenoides. En algunos
alcaloides como los esteroidales, el átomo de nitrógeno (que deriva de la glutamina o de
otras fuentes de grupos aminos) es agregado en los pasos finales de la biosíntesis, es
decir el esqueleto de dichos alcaloides no se origina a partir del esqueleto de los
aminoácidos.
a) Compartimentalización
Aunque el sitio exacto de síntesis de los alcaloides en la célula vegetal sólo se
conoce en pocas especies, se dice que la mayoría de estos compuestos son sintetizados
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en el citosol, membranas del RE, mitocondria y cloroplastos. Así la berberina es
sintetizada en vesículas rodeadas de membranas y los alcaloides de la quinolizidina son
sintetizados en el estroma de los cloroplastos. En este caso tanto los alcaloides como el
aminoácido del cual derivan (lisina) se encuentran en el mismo compartimento. Los
alcaloides no se forman en el espacio extracelular ni en la vacuola.
b) Almacenamiento
Los alcaloides son almacenados predominantemente en tejidos que son
importantes para la supervivencia y reproducción, tejidos jóvenes en activo crecimiento,
raíces, corteza de tallos, flores (especialmente semillas), plántulas y tejidos fotosintéticamente activos.
La vacuola parece ser la principal estructura para almacenamiento de los
alcaloides. Como puede observarse en Tabla 1, en vacuolas de hojas se almacenan:
lupanina en Lupinus, hiosciamina en Atropa, nicotina en Nicotiana, capsaicina en
Capsicum.
El almacenamiento en vacuolas permite la compartimentalización que se hace
necesaria ya que los alcaloides tienen actividad antimetabólica.
Para que un alcaloide cumpla la función de aleloquímico como sustancia de
defensa, debe almacenarse en grandes cantidades que podrían interferir con el
metabolismo normal. Para evitar esto, los aleloquímicos son almacenados en vacuolas o
en células o tejidos especializados (como la epidermis). A las vacuolas de esas células
que acumulan alcaloides se las denomina compartimento tóxico o de defensa.
Algunas plantas poseen células de almacenamiento típicas llamadas “idioblastos”.
Estos fueron localizados en Corydalis que almacena cordalina, sanguinarina en
Sanguinaria, rutacridona en Ruta, alcaloides del indol en Catharanthus y protopina en
Macleaya.
Numerosas plantas producen pequeñas vesículas de látex (<1 μm de diámetro)
que además de su propiedad característica, a menudo contienen sustancias químicas de
defensa, por ejemplo alcaloides (que pueden alcanzar concentraciones superiores a 1M).
En vesículas lacticíferas de Papaveraceae se almacenan morfina y otros alcaloides
benzil-isoquinolínicos, en Chelidonium protoberberina y alcaloides de la benzofenantridina, en Lobelia lobelina y otros alcaloides de la piperidina.
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Tabla 1. Almacenamiento de alcaloides
Alcaloides
Género de plantas
Vacuolas de hojas

Lupanina

Esparteína

Hiosciamina

Nicotina
Nicotiana

S-scourelina
Fumaria

Ajmalicina

Betalaminas

Senecionina-N-oxido

Capsaicina
Lupinus
Cytusis, Lupinus
Atropa
Catharanthus
Beta, Chenopodium
Senecio
Capsicum
Idioblastos

Coridalina

Sanguinarina
Sanguinaria

Rutacridonas
Ruta

Alcaloides indólicos

Protopina
Corydalis
Catharanthus
Macleaya
Vesículas de látex

Sanguinarina
Chelidonium

Berberina
Chelidonium

Morfina y morfinanos
Papaver

Alcaloides benzilisoquinolínicos
Papaver

Alc. de la piperidina y lobelina
Lobelia
El contenido de alcaloides en órganos de almacenamiento puede alcanzar hasta
un 10% del peso seco del vegetal sobre todo en circunstancias en las que la función del
alcaloide estaría involucrada en los mecanismos de defensa del vegetal que lo produce.
En plantas herbáceas los alcaloides son almacenados en tejidos epidérmicos y
subepidérmicos (cocaína, colchicina, aconitina, alcaloides esteroidales, nicotina, veratrina,
coniina, buxina) y actúan deteniendo el ataque de insectos y microorganismos. En lupino
los alcaloides de la quinolizidina pueden alcanzar concentraciones superiores a 200 mM
en tejidos epidérmicos, mientras que en mesófilo presentan valores inferiores a 5 mM.
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c) Sitios de biosíntesis
Ciertos alcaloides son sintetizados ubicuitariamente en todos los órganos
vegetales, sin embargo la síntesis órgano o tejido específica parece ser común para la
mayoría de los alcaloides como puede verse en Tabla 2.
Tabla 2. Ejemplo de biosíntesis órgano/específica de alcaloides
Alcaloides
Organo
Género de plantas
Nicotina
Raíces
Nicotiana
Senecionina
Raíces
Senecio
Alcaloides del tropano
Raíces
Atropa, Datura Hyosciamus
Emetina
Raíces
Cephaelis
Sanguinaria
Raíces
Sanguinaria
Betalaínas
Raíces y brotes de tallo
Beta vulgaris
Quinina
Corteza de tallo
Cinchona
Berberina
Tallo y corteza de raíz
Berberis, Mahonia
Cafeína
Tejido verde
Coffea
Alc. de la quinolizidina
Hojas y tej. Fotosintéticos
Lupinus,Cystus,Laburnum
Los genes involucrados en la síntesis de alcaloides son regulados específicamente
en células, tejidos y órganos al igual que la mayoría de los genes eucarióticos Esta
conclusión es importante para interpretar los resultados obtenidos en suspensión de
cultivos celulares indiferenciados, donde la formación de alcaloides es nula o muy
reducida. En cambio la síntesis de alcaloides es activa en sistemas diferenciados (raíces
o cultivo de tallo).
d) Transporte
Un gran número de alcaloides son sintetizados y almacenados en todas las partes
de las plantas, mientras que otros son restringidos a órganos particulares. Para llegar a
los sitios de acumulación se requieren sistemas de transporte selectivos. Este transporte
puede ser de larga distancia por el xilema y el floema, pero además debe considerarse la
utilización de sistemas de transporte de corta distancia y el transporte intracelular (Tabla
3). Generalmente, los alcaloides son sintetizados en el citosol o en las vesículas rodeadas
de membranas
(retículo endoplasmático,
mitocondrias,
cloroplastos),
pero
son
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acumulados y secuestrados en la vacuola. El almacenamiento en vacuolas o vesículas
requiere que los alcaloides pasen a través del tonoplasto y se acumulen en la vacuola.
Existen tres mecanismos de pasajes a través del tonoplasto:
1)
Simple difusión, en el caso de los alcaloides lipofílicos por ejemplo nicotina,
ajmalicina, vinblastina, colchicina.
2)
Transporte mediado por carriers en el caso de los alcaloides cargados y polares,
es el estado de la mayoría de los alcaloides bajo condiciones fisiológicas y se
realiza mediante un mecanismo protón-alcaloide antiporter, por ejemplo en el
caso de hyosciamina, lupanina, reticulina, esculerina, senecionina
3)
Fusión de membrana, en los alcaloides que se forman en compartimentos
cerrados o vesículas, por ejemplo la berberina.
Tabla 3. Transporte de alcaloides (corta y larga distancia)
Transporte a corta distancia

Simple difusión: alc. lipofílicos
nicotina, ajmalicina, vinblastina,
colchicina.

Mediado por carriers: Alc. Polares
mecanismo antiporter protón/alc

Fusión de membranas: berberina
Transporte larga distancia por floema
lupanina, esparteína, citisina
Transporte larga distancia por xilema
nicotina, hiosciamina, escopolamina
Debido a que los alcaloides son secuestrados en contra de un gradiente de
concentración en vacuolas o en vesículas de látex, los alcaloides deben estar unidos a
determinados compuestos o formando complejos con los mismos. Por ejemplo, las
vesículas de látex de Chelidonium majus contienen ácido quelidónico que forma
complejos con berberina y con alcaloides de las benzofenantridinas. Otros mecanismos
de atrapamiento pueden ser la protonación y la unión a ácidos orgánicos o péptidos
específicos.
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e) Factores que influencian el patrón de almacenamiento de alcaloides
Usualmente los patrones de alcaloides varían entre el sitio de síntesis y el sitio de
acumulación debido a que un número de sustituciones secundarias se pueden llevar a
cabo en otros tejidos. El patrón de alcaloides en semillas y plántulas difiere del de las
plantas maduras. La formación y el almacenamiento de los alcaloides puede estar
influenciado por el estrés ambiental, lesiones o infecciones. En general los niveles de
alcaloides se reducen en forma marcada en tejidos senescentes, por lo que las hojas a
punto de caerse están prácticamente libres de alcaloides.
El patrón y la concentración de alcaloides usualmente cambian durante el
desarrollo y el ciclo anual de la planta. Aún más, en algunos vegetales la concentración de
alcaloides puede fluctuar en un ciclo diurno (Tabla 4).
Tabla 4. Evidencia de un ciclo de formación diurno de alcaloides
Alcaloides
Máximo de formación
Fuente vegetal
Quinolizidina
Medio día, tarde.
Lupinus, Cytisus, Baptisia
Tropano
Noche / media noche
Atropa
Nicotina
Medianoche
Nicotiana
Morfina
Mediodía
Papaver
f) Reciclamiento o camino degradativo
En general los alcaloides no son productos finales del metabolismo y pueden ser
degradados, siendo ésto factible dado que el nitrógeno es el nutriente limitante para la
planta. Los alcaloides almacenados en las semillas son parcialmente degradados durante
la germinación y el desarrollo de la nueva plántula, y el nitrógeno proveniente de la
degradación es probablemente utilizado para la síntesis de los aminoácidos.
Los pasos de las vías degradativas no fueron determinados aún, pero existen
evidencias acerca de que ciertos alcaloides como nicotina, alcaloides de la quinolizidina y
del tropano son metabolizados (turnover) con tiempos de vida media entre 2 y 48 horas.
Numerosos alcaloides son aleloquímicos y presentan blancos moleculares como
los receptores de neurotransmisores requiriéndose una determinada configuración
estereoquímica para que ocurra esa interacción. Los alcaloides pueden oxidarse y
racemizarse espontáneamente perdiendo su actividad, pero un continuo turnover podría
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asegurar que siempre exista una concentración de compuesto activo suficiente, similar a
la situación del turnover de proteínas.
Función de los alcaloides
Con respecto a su función, los alcaloides son compuestos secundarios que no
parecen tener a priori un rol significativo en los procesos fundamentales de la vida de los
organismos que lo sintetizan, pero cumplen funciones ecoquímicas importantes.
a) La principal función es la de defensa química de la planta contra el ataque de
herbívoros y microorganismos patógenos, actuando como fitoalexinas. Su efecto se
manifiesta aún en las interacciones entre plantas (alelopatía).
Los alcaloides son compuestos multipropósito, que dependiendo de la situación,
pueden ser activos en más de un tipo de interacción con el entorno. Por ejemplo, los
alcaloides de la quinolizidina son los compuestos químicos más importantes en la defensa
química de Leguminosas contra insectos y otros herbívoros, pero también tienen cierta
influencia sobre bacterias, hongos, virus y aún sobre la germinación de otras plantas.
Un alcaloide muy estudiado es la nicotina, compuesto altamente tóxico que se ha
identificado en hojas, tallos y raíces de especies de Nicotiana. El sulfato de Nicotina es un
subproducto de la industria del tabaco y sirve comercialmente como efectivo insecticida y
fumigante. Ningún insecto ha desarrollado resistencia a este producto por lo que en la
planta también podría ser efectivo contra el ataque de insectos u otros fitopatógenos.
La cafeína es otro alcaloide efectivo contra insectos. Se encuentra en semillas y
hojas de coca, café, yerba mate, té y cola. Mata las larvas del tabaco (Manduca sexta) en
24 horas por inhibición de la fosfodiestearasa que hidroliza el cAMP.
La α-solanina, es un alcaloide esteroidal encontrado en tubérculos de papa, que
inhibe la colinesterasa y es responsable de la teratogenicidad de las papas en brotación.
Los alcaloides de la pirrolizidina presentes en Asteráceas (Senecionae) y
Boragináceas son altamente tóxicos para los mamíferos. Alcaloides del género Senecio
son responsables de envenenamientos en el ganado y son una amenaza potencial para la
salud de los humanos. Al estado natural estos alcaloides son inofensivos, pero se vuelven
altamente tóxicos cuando son transformados por la citocromo P-450 mono-oxigenasa en
el hígado.
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|Los alcaloides de la quinolizidina, del género Lupinus son tóxicos para
animales, principalmente para los ovinos. La alta incidencia de pérdida de ganado en
otoño se atribuye a la alta concentración de estos alcaloides en semillas de Lupinus.
La presencia de alcaloides en ciertos vegetales les confiere sabor amargo o
picante por lo que los torna repulsivos para el hombre y los animales y en caso de ser
ingeridos, muchos de ellos provocan intoxicación que se manifiesta por mal
funcionamiento de los órganos (hígado, corazón, páncreas, riñones, SNC) lo que lleva a
una disminución en la fertilidad y/o reproducción de los animales e inclusive pueden llevar
a la muerte.
Los efectos visibles de la intoxicación por alcaloides en microorganismos y plantas
competentes son antibiosis y reducción de la tasa de crecimiento.
No se conoce con exactitud cómo se llevan a cabo dichos efectos tóxicos. Aunque
la mayoría de los compuestos no fueron aún estudiados en detalle, han sido identificados
una serie de blancos celulares o moleculares susceptibles a inhibición selectiva o
modulación por los alcaloides. Como puede verse en el esquema estos blancos pueden
ser ácidos nucleicos, proteínas, membranas, carriers, receptores de neurotransmisores,
enzimas, etc.
Esquema. Efectos aleloquímicos de los alcaloides
MECANISMOS
DE ACCION
DNA-RNA
•Alquilación
•Mutación
•(-) DNA o RNA
polimerasa
Inhibición de la
traducción proteica
MEMBRANAS
(-) carriers
(-) establidad de
Membranas
(+) receptores de
neurotransmisores
Inhibición de Enzimas
Hidrolasas
Adenilato ciclasa
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A pesar de que la defensa química funciona en contra de la mayoría de los
predadores (enemigos potenciales), hay algunos organismos que presentan un
evolucionado sistema de protección. Este fenómeno se observa en insectos que son
predadores o huéspedes altamente específicos de una determinada planta. Esos insectos
incluyen a los alcaloides en su dieta nutritiva, los almacenan y los explotan haciéndolos
formar parte de su propio sistema de defensa. Otros, adicionalmente transforman los
alcaloides en feromonas o las utilizan como morfógenos. Ejemplos muy bien estudiados
lo constituyen los alcaloides de la pirrolizidina y de la quinolizidina.
b) Otra de las funciones adjudicadas e. a los alcaloides es que actuarían como reservorio
de N. Sin embargo existen estudios recientes que demuestran que la planta no recupera
nitrógeno de los alcaloides para reutilizarlos en otros procesos metabólicos aún en
condiciones de crecimiento de nitrógeno limitante.
c) Los alcaloides son compuestos de gran utilidad en los procesos de degradación y
almacenamiento de compuestos nitrogenados.
d) Otra hipótesis es que actuarían como protectores del vegetal frente a la radiación
UV, ya que se observó que la nicotina, el alcaloide más estudiado, presenta un coeficiente
de extinción molar a 262 nm.
e) Muchos alcaloides son utilizados por el hombre como compuestos medicinales,
debido a que en concentraciones no-tóxicas, los aleloquímicos tendrían efectos positivos.
Esto fue formulado hace mucho tiempo por Paracelso (1493- 1541) quien dijo “Every thing
is a poison and nothing is without toxicity. Only the dose makes that a thing is no poison”.
Como ejemplo puede citarse la codeína, un antitusivo y analgésico obtenido de la
amapola.
Para que los alcaloides sean efectivos, necesitan estar presentes en el momento,
sitio y con la cantidad justa. El metabolismo de los alcaloides parecer estar optimizado y
coordinado en la mayoría de los sistemas para que puedan cumplir sus funciones.
En la mayoría de las plantas los alcaloides son constitutivos pero en algunos
vegetales se ha observado que la síntesis de alcaloides está acrecentada por el ataque
microbiano o por lesiones; es decir que en casos de emergencia se estimula la producción
de compuestos de defensa como puede verse en Tabla 6. En respuesta a una lesión en
las hojas de Nicotiana aumenta el contenido de alcaloides en las hojas sanas. La
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biosíntesis de novo de nicotina ocurre en las raíces y es transportada a las hojas por el
xilema donde la concentración de nicotina puede incrementarse 10 veces. En esta
síntesis inducible de nicotina y de otros alcaloides parecen estar involucrados los
metiljasmonatos, reguladores vegetales volátiles que regulan la síntesis de compuestos
de defensa.
Tabla 6. Producción de alcaloides estimulada por elicitores microbianos o lesiones.
Alcaloides
Efectores
Material Vegetal
Ajmalicina/catharantina
Elicitor fúngico
Catharanthus cult cel.
Hyosciamina
Lesion
Atropa
Nicotina
Lesión
Nicotiana
Quinolizidinas
Lesión/elicitores
Lupinus
Sanguinarina
Elicitores fúngicos
Papaver cult cel.
Clasificación de los alcaloides
Pueden clasificarse en base a:
a) su estructura, diferenciando los distintos compuestos heterocíclicos. En las siguientes
estructuras se ofrece ejemplos de clasificación por tipo de anillo.
b) sus propiedades farmacológicas
c) su distribución botánica
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d) su origen biosintético
Adoptaremos la clasificación en base a este último punto.
La mayoría de los alcaloides se forman a partir de L-aminoácidos: arginina
(ornitina), lisina, triptofano, tirosina y fenilalanina. Además pueden estar presentes
moléculas de esteroides, secoiridoides y terpenoides.
Aminoácido precursor Estructura química
Ornitina (arginina)
Alcaloides del tropano
Alcaloides pirrolidínicos
Alcaloides pirrolizidínicos
Lisina
Alcaloides quinozilidínicos
Alcaloides pirrolidínicos
Alcaloides piperidínicos
Triptofano
Alcaloides del indol
Alcaloides del cornezuelo de centeno
Alcaloides complejos
Tirosina
Alcaloides del opio
Fenil alanina
Alcaloides fenetilisoquinolínicos
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Ejemplos de anillos heterociclos que forman parte de la estructura de los alcaloides
A) ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA
Alcaloides del tropano

Hiosciamina atropina
Anestesia gral, colirios

Escopolamina
Parches transdérmicos

Cocaína
Hambre fatiga, Anestésico
Estimulante SNC
Alcaloides pirrolidínicos

Nicotina
EstimulanteSNC, midriasis,
taquicardia, hipertensión y
fibrilación de musc. estr.

Ricinina
Tóxico

Mimosina
Caída
de
pelo
y
daño
hepático en el ganado.
Alcaloides pirrolizidínicos

Retrorsina,
senecionina
heliotrina, Tóxico
para
el
ganado.
Transformados en N-óxidos
en rumen animal.
La ornitina es la precursora de los anillos heterocíclicos de 5 carbonos. Da origen
a 3 grupos de alcaloides: del tropano, pirrolidínicos y pirrolizidínicos.
a.1) Alcaloides del tropano: Es el grupo más importante, tanto por la relevancia de sus
miembros como por la abundancia de especies vegetales que los contienen. Se
encuentran principalmente en las Solanáceas (géneros Atropa, Datura, Hyosciamus,
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Solandra, Scopolia) aunque también están presentes en otras especies no relacionadas
taxonómicamente.
Biosíntesis de alcaloides del tropano y de la nicotina
Biosíntesis del tropanol
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Biosíntesis del ácido trópico
Muestran un camino biosintético común que se origina a partir de ornitina y
arginina sobre las que actúan decarboxilasas (OrnDC y ArgDC) formándose una diamina
sintética, la putrescina, que puede metabolizarse a formas conjugadas o a poliaminas
como espermina y espermidina. Sobre ella actúa la putrescina metil transferasa (PMT)
dando N-metil putrescina. Esta es deaminada originando 4-amino-butanal que se cicliza
espontáneamente dando el catión 1-metil-pirrolinium que es un compuesto muy
reactivo. Su unión imino se condensa con ácido acetoacético que proviene de la acetilCoA
para dar hygrina que es precursora del anillo del tropano. Este se une con el ácido
trópico que proviene de la fenilalanina para formar hiosciamina.
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Este compuesto es levógiro cuando es sintetizado por la planta, pero cuando se lo
calienta en solución alcalina en etanol se racemiza dando la droga conocida como
atropina. Esta es usada ampliamente como premedicación en la anestesia general ya
que disminuye la salivación y previene el espasmo de laringe y el paro cardíaco. La
tropicamidina es un anticolinérgico derivado sintéticamente de la atropina, es usado
rutinariamente para dilatar las pupilas (Midriaticum®) y como herramienta para detectar en
forma precoz la enfermedad de Alzheimer. La hiosciamina por hidroxilación origina la
escopolamina usada en forma de parches transdérmicos para combatir tratornos de
movilidad.
A este grupo pertenece también la cocaína extraída de hojas de Erythroxylon coca.
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La fracción tropánica de la cocaína deriva de la ornitina y el fragmento benzoílo
proviene del metabolismo de la fenilalanina. Esta sustancia ha sido usada desde tiempos
remotos por los indígenas americanos quienes masticaban las hojas de coca con cenizas,
como paliativo del hambre y la fatiga. Este alcaloide es usado como anestésico de uso
tópico y estimulante del SNC. Produce adicción, por lo que su estructura química ha sido
modificada sintéticamente obteniéndose derivados con menor efecto adictivo pero con
mayor acción analgésica.
En general los alcaloides del tropano actúan sobre las terminaciones
parasimpáticas.
a.2) Alcaloides pirrolidínicos: En este grupo se incluyen la nicotina, nor-nicotina, y
anabasina aisladas de Nicotiana tabacum, la ricinina y la mimosina.
Biosíntesis de nicotina: Los pasos iniciales son los mismos que para la biosíntesis de los
alcaloides del tropano. El ión 1-metil-pirrolinium se une con el ácido nicotínico formando
nicotina. El ácido nicotínico provee el anillo piridínico y deriva del ácido quinolínico. En
hongos y en animales el ácido quinolínico deriva del triptofano pero en bacterias y plantas
superiores proviene de la unión del glicerol con el ácido aspártico.
La nicotina en una primera fase es un estimulante ganglionar pero más tarde
inhibe la conducción del impulso nervioso simpático y parasimpático a nivel de los
19
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ganglios (gangliopéjico). Estimula el SNC, produce midriasis, taquicardia, hipertensión e
induce la fibrilación de las fibras musculares estriadas. Actúa sobre el sistema respiratorio
produciendo polipnea por estimulación de los quimiorreceptores carotídeos y en altas
dosis puede producir paro respiratorio.
Se trató de obtener nicotina sintéticamente sin éxito, debido a que el acoplamiento
del catión con el ácido nicotínico requiere la presencia de enzimas que actúan estereoespecíficamente.
La ricinina es el principal alcaloide del Ricinus communis y posee una gran
toxicidad.
La mimosina es un alcaloide presente en especies de la familia Mimosoidea
(Leucaena glauca). La ingestión de este alcaloide por los animales produce caída del pelo
y daño hepático.
a.3) Alcaloides pirrolizidínicos: Son ésteres formados por la combinación de una parte
básica (fracción pirrolizidínica) con ácidos carboxílicos. Pertenecen a este grupo
senecionina (Senecio), monocrotalina (Crotalaria), heliotrina y retrorsina. Son tóxicos
para el ganado debido a que son transformados en N-óxidos en el rúmen animal.
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B) ALCALOIDES DERIVADOS DE LISINA
Comprende 3 grupos de alcaloides: los quinolizidínicos, pirrolidínicos y los de la
piperidina.

Alcaloides
quinolizidínicos (semillas
Lupinina, lupanina,
angustifolina y cisticina
Tóxicos, nauseas, vómitos,
muerte
de lupino)
Alcaloides
de
la

piperidina
Licopodina,cernuina
anaferina

Peleterina
(raíces
y Antihelmíntica
corteza de granado)

Lobelina
(Lobelia Depresión
inflata) fruto maduro
de
nervios
motores y sensitivos, fibril,
convul, paro respiratorio
Alcaloides pirrolidínicos

Eslaframina (hongos)
Antihelmíntico
b.1) Alcaloides quinolizidínicos: Son los alcaloides del género Lupinus como lupinina,
lupanina, angustifolina, esparteína y cistisina. Tanto la lisina como la cadaverina
actúan como precursores. Se acumulan en las semillas del lupino siendo extremadamente
tóxicos. Su ingestión produce náuseas, vómitos y aún hasta la muerte. La excepción es la
esparteína que tiene propiedades oxitócicas por lo que se la usó para prevenir
hemorragias posparto.
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b.2) Alcaloides de la piperidina: Se los encuentra en plantas no emparentadas
taxonómicamente (Moráceas, Solanáceas, Piperáceas, Licopodáceas). Entre ellos
nombramos a la cernuina, licopodina, anaferina, peletierina.
La peletierina aislada de raices y corteza de granado tiene propiedades
antihelmínticas.
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A este grupo también pertenece la lobelina aislada de Lobelia inflata y la γ-
coniceína y coniína aisladas de cicuta, planta altamente tóxica. Los alcaloides se
acumulan en el fruto maduro y su ingestión produce depresión de nervios motores y
sensitivos, seguidos de fibrilación, convulsión y posterior paro cardiorrespiratorio.
Coniína
b.3) Alcaloides pirrolidínicos: A este grupo pertenece la eslaframina producida por el
hongo Ryzoctonia leguminícola que parasita a las Leguminosas. Es uno de los pocos
alcaloides derivados de hongos y tiene propiedades antihelmínticas, aunque su uso como
tal está poco difundido.
C) ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTOFANO
Incluye 3 grupos: los del indol, del cornezuelo de centeno y alcaloides con
estructura compleja.
Alcaloides del Indol

Gramina
Aumento presión arterial

Psilocina, psilocibina
Alucinógenos, midriasis,
miorelajación
Alc. del cornezuelo del

Núcleo ergolina
Constrictor músc. Uterino
centeno

Ergotamina+cafeína
Migrañas, cefaleas

Estricnina
Tóxico

Quinina
Antimalárico

Vinblastina,vincristina
Antitumorales,
Catarantina, vindolina
antineoplásicos
Alc.
con
compleja
estructura
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c.1) Alcaloides indólicos: Su número supera el millar y presenta una complejidad
estructural muy grande. Dentro de ellos se encuentran los alcaloides alucinógenos que
producen modificaciones en la percepción o “borracheras oníricas”. Por lo general tienen
una estructura análoga a la de los neurotransmisores mediadores del SNC (serotonina,
adrenalina) por lo que tendrían un efecto agonista competitivo sobre los receptores
presinápticos específicos. Muchas de estas drogas son originarias de América y fueron
usadas por los indígenas en prácticas místicas y rituales religiosos. Podemos considerar
los alcaloides ω-amino-alquil-triptofano que incluye la gramina, alcaloide aislado de
Gramíneas especialmente de la cebada, que produce elevación de la presión arterial. A
este grupo también pertenecen psilocina y psilocibina, compuestos alucinógenos
aislados de hongos del género Psilocibe. El consumo de estos hongos produce midriasis,
miorelajación, falta de concentración, alucinaciones visuales y auditivas. El sujeto pierde
contacto con el medio pero conserva la conciencia.
c.2) Alcaloides del cornezuelo de centeno: Son alcaloides producidos por hongos del
género Claviceps (Ascomycetes), aunque también se los detectó en Penicillium,
Aspergillus y en plantas superiores como las Convolvuláceas. Este hongo parasita los
pistilos de varias Gramíneas, especialmente en centeno. Mediante la forma vegetativa
(esfacelia) propaga sus hifas invadiendo el ovario de la flor. La infección ocurre por las
conidias que son los órganos de reproducción del hongo. Los esclerocios (formas
resistentes del hongo) contaminan la harina del centeno usada para la fabricación del pan.
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Debido a que los alcaloides no se destruyen con la cocción, producen graves
intoxicaciones (ergotismo)
Estos alcaloides se caracterizan por tener un núcleo fundamental: la ergolina
Parte de esta estructura deriva del triptofano, el grupo metilo de la metionina y la
cadena carbonada del metabolismo terpenoide por lo que también se denominan
alcalodies indol-terpénicos.
Biosíntesis: Se inicia con la alquilación del triptofano por el isopentenil-pirofosfato (IPP)
vía del ácido mevalónico, formando 4-dimetil-alil-triptofano. A partir de éste se forman 2
tipos de alcaloides:
1.- de la clavina (Con CH3 o CH2OH en el C8
2.- del ácido lisérgico (con COOH o CO—NH2 en el C8)
A partir del ácido lisérgico por incorporación de grupos amido-péptidos se obtienen
los ergot-alcaloides, de los cuales el más importante es la ergotamina. Este compuesto
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asociado con cafeína es muy usado para combatir todo tipo de cefaleas, jaquecas,
migraña (Migral®, Tetralgin®).
Los alcaloides del cornezuelo del centeno fueron usados como inductores del
parto por su efecto constrictor del músculo uterino, pero se abandonó su uso porque
podía interferir en la circulación maternofetal. Actualmente es usado para eliminar la
placenta y para evitar hemorragias posparto.
c.3) Alcaloides con estructura compleja
Son alcaloides presentes en familias como las Apocináceas, Rubiáceas, Loganiáceas y
Euforbiáceas.
La Ajmalicina es un alcaloide indol-monoterpenoide derivado del triptofano aislado
de Rawolfia serpentina. Es el primer alcaloide cuya biosíntesis parcial fue dilucidada a
nivel enzimático en cultivos celulares de Catharantus roseus. En plantas la síntesis de
ajmalicina y de más de 1 800 alcaloides indol-terpénicos comienza con la decarboxilación
del triptofano por acción de una triptofano decarboxilasa para dar triptamina. Por acción
de una estrictosidina-sintasa ésta se condensa con un terpeno, la secologanina
(proveniente del geraniol) y forma 3-α estrictosicodina. Esta sustancia es precursora de
alcaloides con diferente estructura como: ajmalicina, ajmalina, estricnina, quinina y
alcaloides derivados de plantas del género Vinca.
La estricnina (Strichnus nux vomica), es altamente tóxica. En bajas dosis se inicia
con un efecto estimulante pero luego produce convulsiones y contracciones tónicoclónicas hasta la muerte.
La quinina aislada de corteza de quina (diversas especies del género Cinchona)
es el agente antimalárico más efectivo que se conoce. El Plasmodium falciparum
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causante del paludismo, no desarrolló resistencia contra este compuesto, sin embargo lo
hizo con su derivado sintético. También posee actividad antifebril.
Los alcaloides aislados de varias especies de Vinca (Catharanthus roseus):
catarantina, vinblastina, vincristina y vindolina son muy conocidos por sus efectos
antitumorales y antineoplásicos. Su concentración en las plantas es muy baja (pocas
ppm), por lo que para obtenerlos se recurre a cultivos celulares.
vincristina
También incluimos en este grupo a los alcaloides de la ruda (Ruta graveolens)
como graveolina, rutacarpoína y rutacridina.
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e) Alcaloides derivados de la tirosina
Incluye 3 grupos: Alcaloides del opio, derivados del núcleo aporfina y alcaloides del
peyote.
Alcaloides derivados de la tirosina
Alcaloides del opio
Papaverina,
tebaína, Mprfina:
codeína, morfina
analgésico
(adictivo), precursor de la
heroína
Codeína: antitusígeno
Derivados
del
núcleo Boldina, isoboldina
aporfina
Alcaloides del peyote
Digestivas,
coleréticas,
colagogas
Mescalina,
hordenina, Alucinaciones,
anhalamina
visiones
coloreadas, sobreexitación,
antifatiga
e.1) Alcaloides del opio: Están presentes en el látex de la adormidera o amapola
(Papaver somniferum) y están representados por papaverina, morfina, tebaína y
codeína.
Papaverina
Se han caracterizado casi todas las enzimas que intervienen en la biosíntesis de
morfina, comprobándose que se forman a partir de S-reticulina. La síntesis de este
compuesto se inicia a partir de 2 moléculas de tirosina, una conduce a la formación de
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dopamina y la otra forma p-hidroxi-fenilacetaldehído. Estas 2 sustancias se condensan
y forman S-norcoclaurina. Luego ocurre una serie de metilaciones y oxidaciones y se
forma S-reticulina que puede dar origen a su estereoisómero, la R-reticulina. La Sreticulina fue llamada “camaleón químico”
porque da origen a una gran cantidad de
alcaloides tetrahidro-bencil-isoquinolínicos, de diferente estructura química como
papaverina (S-reticulina), codeína, morfina, tebaína, corydalina y berberina (estas últimas
provienen del isómero R-reticulina). Luego ocurren metilaciones y oxidaciones que
conducen a la formación de berberina, que se acumula en las vacuolas de plantas del
género Berberis.
La morfina es el analgésico más potente que se conoce, sin embargo su uso está
restringido sólo para pacientes terminales debido a su efecto adictivo. Su uso es
estrictamente controlado por autoridades sanitarias. Además el mercado clandestino del
narcotráfico lo usa para obtener un derivado sintético: la heroína.
La codeína es el éster metílico de la morfina, es usada por sus efectos antitusivos.
La tebaína es el éter de la codeinona.
e.2) Alcaloides derivados del núcleo aporfina: Se citan boldina e isoboldina aisladas
de hojas de Boldea boldus o Litsea glutinosa. Son importantes por sus propiedades
digestivas, coleréticas y colagogas.
e.3) Alcaloides del peyote: A este grupo pertenecen: mescalina, hordenina y
anhalamina.
La mescalina es aislada del peyote, una cactácea que crece en Texas y el norte
de Méjico. Provoca alucinaciones, visiones coloreadas, aumenta la agudeza visual y
disminuye la fatiga. Su efecto es similar a la de los alcaloides indólicos, posiblemente se
deba a que in vivo se cicliza espontáneamente tomando una estructura indólica.
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f)
Alcaloides derivados de tirosina y fenilalanina: Son los alcaloides fenetil-
isoquinolínicos. Se forman a partir de tirosina y fenilalanina por la vía de la tiramina y el
ácido cinámico. Se citan la colchicina y autumnalina presentes en el cólchico (Colchicum
autumnale).
La colchicina asociada con el allopurinol es muy usada como antigotoso
(Allopuril®) y como antimitótico ya que en bajas concentraciones se une a la tubulina
inhibiendo la polimerización y por lo tanto la formación de microtúbulos. No puede
progresar la anafase y la mitosis queda bloqueada en la metafase. Se la usa en
horticultura para obtener poliploides.
g)
Alcaloides esteroidales. Generalmente son glicoalcaloides producidos por varias
especies
de
Solanáceas
(Solanum
spp
y
Lycopersicon
spp).
En
pequeñas
concentraciones aumentan el sabor de frutos y tubérculos de las plantas que los poseen
aumentando su sabor y también ejercen un efecto protector contra insectos y hevíboros.
En altas concentraciones pueden llegar a causar efectos tóxicos en humanos.
Tienen un esqueleto de colestano de 27 C se unen a una porción glicosídica por
el OH del C3. La porción de aglicona, por lo general es solanidina. Los azúcares más
comunes son ramnosa, xilosa y galactosa. Los alcaloides que se forman son: αy ßsolanina, α y ß-chaconina, ß solamargina.
La luz UV es un buen elicitor que favorece la síntesis y acumulación de estos
alcaloides que se concentran en órganos con alta actividad metabólica. Han sido usados
como anticancerosos y tienen probada acción antifúngica.
h) Alcaloides de la purina. A este grupo pertenecen alcaloides aislados del te, yerba
mate, semillas de cacao y granos inmaduros de café. Se citan: cafeína, teofilina,
teobromina.Su biosíntesis ocurre por los siguientes pasos:
AMP → IMP → GMP → Guanosina → Xantina
A partir de esta última por acción de metil-transferasas se forman los 3 alcaloides
más importantes de este grupo.
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Cafeína
Teobromina
Teofilina
La cafeína es usada en medicina como analgésico y como estimulante en la
preparación de bebidas no alcohólicas.
La teofilina un broncodilatador y antiinflamatorio bronquial. Se usa para tratar
broncoespasmos y el asma bronquial (Teosona®)
Se acumulan en hojas jóvenes, donde ejercerían un efecto protector contra larvas
de insectos.
Ingeniería genética aplicada a la síntesis de alcaloides
El interés en el desarrollo de drogas provenientes de plantas tiene importancia
desde el punto de vista de la producción en cantidades suficientes para su uso comercial.
Hay alcaloides cuya producción es muy baja (pocas ppm) y otros tienen estructuras
complejas que no pueden sintetizarse químicamente. Esto no es problemático cuando se
trata de especies fácilmente cultivables, pero en aquellas de difícil cultivo se necesita otra
alternativa de producción. Más de 80 nuevas enzimas que catalizan pasos biosintéticos
de alcaloides de los diferentes grupos han sido aisladas y parcialmente purificadas a partir
de cultivos de tejidos. Sin embargo no todos los alcaloides pueden ser obtenidos por
cultivos celulares o de tejidos (vincristina, vinblastina, pilocarpina, codeína y morfina),
probablemente debido a que los genes de la biosíntesis de alcaloides tienen una
expresión específica de tejidos. Por ello los cultivos celulares son muy útiles para estudiar
la biosíntesis y la regulación enzimática de los alcaloides, pero no para su producción
comercial.
Gracias a que se ha podido dilucidar la estructura y los caminos completos de
biosíntesis de muchos alcaloides se pudo modificar el patrón de acumulación de los
mismos en las plantas con el uso de la Biología Molecular. La ingeniería metabólica de las
plantas medicinales puede ser la biotecnología farmacéutica del futuro.
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Así es posible expresar genes que codifiquen la formación de enzimas heterólogas
que favorezcan la biosíntesis de determinados alcaloides.
La escopolamina es un alcaloides producido por las Solanáceas y su fuente
comercial son las plantaciones de Duboisia en Australia, Brasil e Indonesia. Hay otras
Solanáceas (Atropa belladona) que acumulan hiosciamina en lugar de escopolamina
como el principal alcaloide. Si se introduce en las plantas de Atropa belladponna un cDNA
que codifica para la síntesis de una enzima: la hiosciamina 6ß-hidroxilasa usando el
Agrobacterium tumefaciens se pueden obtener plantas transgénicas de Atropa que
contienen mayores concentraciones de escopolamina que las plantas salvajes.
Las semillas de Brassica napus (canola) son usadas en la producción de aceites.
Sus residuos no sirven como alimento de animales porque tienen un sabor desagradable
debido al alto contenido de glucosinolatos indólicos. Si se introduce un cDNA que codifica
la triptofan-decarboxilasa de C. roseus, se obtienen plantas transgénicas de canola en
las que el triptófano es dirigido hacia la síntesis de triptamina (que luego lleva a la
formación de otros alcaloides). Al impedirse la formación y acumulación de glucosinolatos
a partir del triptófano, las semillas no tienen sabor desagradable y pueden servir para
alimentación del ganado.
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