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La genética del desarrollo sexual femenino
Javier Flores1
Resumen
En los últimos años, la definición del sexo biológico se ha apoyado en la creencia de que un arreglo
particular de cromosomas determina si una persona es mujer (46, XX) u hombre (46, XY). Sin
embargo, esta explicación es insuficiente ante la existencia de múltiples contradicciones y
excepciones, y a la luz de los resultados recientes de la investigación en la genética molecular. En
este trabajo se hace una crítica al determinismo genético a través de las evidencias disponibles sobre
el papel que juegan los autosomas en la definición de las características sexuales y reproductivas en
las mujeres, y en especial en el desarrollo del ovario, lo que obliga a plantear nuevos escenarios en la
definición del sexo biológico en nuestra especie. Se muestra además que el desarrollo sexual
femenino es un proceso activo que no está determinado por la ausencia o carencia de elementos
masculinos, lo que tiene implicaciones importantes en las relaciones entre ciencia y género.
Palabras-clave: Ciencia y género. Diferenciación sexual femenina. Cromosomas sexuales.
Autosomas y desarrollo sexual. Cromosoma 1
1
Profesor de la División de Estudios de Posgrado. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México.
[email protected]
1
I. Cromosomas sexuales y determinación sexual
Genética y dimorfismo sexual
La especie humana muestra un claro dimorfismo, por el cual mujeres y hombres muestran
importantes diferencias anatómicas y endocrinas que han sido por siglos los criterios principales para
la diferenciación de dos sexos. No obstante, en el siglo veinte y especialmente desde su segunda
mitad, ha tomado fuerza un nuevo campo de estudio, la genética, que ha ocupado el lugar
2
preponderante para explicar las causas de estas diferencias .
El genoma humano está formado por 46 cromosomas que se localizan en el núcleo de las células. Es
interesante notar que la definición de este número fue objeto durante muchos años de discusiones,
pues inicialmente se pensaba que había 48 cromosomas y no 46 como sabemos ahora. El número
3
correcto fue establecido por Tijo y Levan hasta 1956 ; y en 1960, se estableció una clasificación de
22 pares de autosomas y 2 cromosomas sexuales, que es válida hasta nuestros días, aunque hasta
cierto punto resulta arbitraria, pues no surgió de criterios funcionales, sino de acuerdos
4
internacionales apoyados principalmente en las características morfológicas de estos elementos .
Pero ¿qué es lo que hace diferentes desde el punto de vista genético a mujeres y hombres? El
primer argumento fue establecido por Painter, quien mostró que en las mujeres había dos
5
cromosomas sexuales XX y en los hombres XY .
Así, en nuestra especie hay 46 cromosomas
integrados por 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales. Esta distinción
y su denominación,
obedecen a la creencia de que son los cromosomas sexuales, pero no los autosomas, los que están
implicados en la determinación del sexo.
Pero a la luz de estos hallazgos, era necesario demostrar cómo un arreglo particular de cromosomas,
estaba ligado a una condición femenina o masculina.
Lo normal y lo patológico
La principal estrategia para averiguar la función de los genes ha sido históricamente estudiar los
cambios en ellos asociados con algunas enfermedades. De este modo se sabe, por ejemplo, que en
2
Javier Flores. El Paradigma Sexual, Lectorum, México, 2001
Tijo, J. H. y Levan, A. The chromosome number of man. Hereditas 42: 1-6, 1956. Antes de este trabajo, autores de gran
prestigio como Hans de Winiwarter en 1912 y Theophilus Schickel Painter en 1923, sostenían que los cromosomas humanos
eran 48, idea que se consideró válida por décadas. Citado en : Unger, L. y Blystone, R. V.: Paradigm lost: The human
chromosome history. Bioscene 22(2):3-9, 1996.
4
Los pares 1 al 22 y los dos cromosomas sexuales, fueron el resultado de una estandarización llevada a cabo en dos
reuniones internacionales a partir de las diferencias en sus tamaños y formas (posición del centrómero y longitud de sus
brazos). A ésta se agrega una clasificación alfabética basada en principios análogos: Denver Report. “A Proposed Standard
System of Nomenclature of Human Mitotic Chromosomes”, Lancet 1: 1063, 1960; London Report. The London Conference on
the Normal Human Caryotipe. Cytogenetics 2: 264, 1963 y Palau, K.: The identification of individual chromosomes, especially in
man. Am. J. Hum. Genet., 12: 250, 1960.
5
Painter, T.S. Studies in mammalian spermatogenesis. II. The spermatogenesis of man. J Exp Zool 37:291–338, 1923. Una
breve revisión de esta historia, hasta nuestros días, puede verse en: DiNapoli, L. y Capel, B.: SRY and the Standoff in Sex
Determination. Mol. Endocrinol. 22(1):1-9, 2008.
3
2
un tipo de hemofilia, enfermedad en la que no existe una correcta coagulación de la sangre, hay una
alteración de un gen llamado HEMA, que se localiza en el cromosoma X. De este modo se establece
la relación entre un gen y una función, en este caso el gen es HEMA y la función en la que participa
es la coagulación sanguínea.
El examen de algunas patologías, por raras que puedan parecernos, nos permite entender las
funciones normales. Como sostenía el fisiólogo francés, Claude Bernard (1813-1878), la enfermedad
es una variación de la condición normal y una oportunidad para entenderla. Las variaciones extremas
de una función, nos revelan en realidad cómo somos. Esto nos muestra la compleja relación y la
identidad que existe entre lo normal y lo patológico.
Sobre este tema, Georges Canguilhem, autor del libro: Lo normal y lo patológico, que es, a mi juicio,
6
una de las obras más importantes en el siglo XX , cita a Théodule Armand Ribot (1839-1916), quien
expresa de forma deslumbrante una de las ideas que comenzaban a tomar cuerpo en su época: “…
En efecto, la enfermedad es una experimentación del más sutil orden, instituida por la propia
naturaleza en circunstancias muy determinadas y con procedimientos de los que el arte humano no
dispone: ella alcanza lo inaccesible”. En otras palabras, la enfermedad es un experimento espontáneo
de la naturaleza que nos dice cómo somos en el estado que llamamos normal.
Estas nociones resultan inquietantes, pues llevan a preguntarnos si es posible obtener, no de manera
espontánea, sino provocada, algunas patologías, para lograr una mayor comprensión de las mismas,
así como de las funciones normales. Esto ha dado lugar al desarrollo de los modelos experimentales
de algunas enfermedades.
En el caso que nos ocupa, la diferenciación sexual, algunos investigadores se han aventurado a
explorar este territorio en distintas especies animales. En la primera mitad del siglo pasado, durante el
auge de la endocrinología, autores como Eugen Steinach (1861-1944), desarrollaron modelos de
hermafroditismo experimental, y otros como Bernardo Houssay (1887-1971), los consideraron
indispensables en los estudios de las funciones de las glándulas endocrinas. Por su parte, Alfred Jost
(1916-1991), al extirpar las gónadas en embriones de conejo, obtuvo en todos los casos el desarrollo
de hembras, independientemente del sexo cromosómico del embrión.
En la era de la genética, comienzan a desarrollarse modelos, provocando alteraciones en genes
específicos; pero todos ellos surgen de experimentos en especies distintas a la humana, y no han
llegado a interesarse todavía en las patologías de las que se ocupa este texto. Por eso yo estoy de
acuerdo con la idea de Ribot, de que aún en la era de las patologías genéticas experimentales ––que
6
Georges Canguilhem. Lo normal y lo patológico. Siglo XXI, México, 1971.
3
ciertamente en el futuro serán de gran utilidad––, la enfermedad humana es la única que hoy nos
permite alcanzar lo inaccesible.
Los inicios: Turner y Klinefelter
La genética humana ha estado vinculada indisolublemente con la patología. En 1959, se describieron
dos síndromes que dieron la pista del papel de los cromosomas sexuales en la determinación del
7
sexo. En el síndrome de Turner , ocurre una ausencia de un cromosoma X; la combinación genética
en este caso sería 45, X0 y en estas personas el fenotipo es femenino. Por otra parte, en el síndrome
8
de Klinefelter , hay dos cromosomas X y uno Y en este caso el fenotipo es masculino y el arreglo de
los cromosomas es 47, XXY. Estas dos condiciones apoyaban la idea del papel crucial del
cromosoma Y en la determinación del sexo, pues su presencia garantizaba un fenotipo masculino
mientras que su “ausencia”, daba como resultado uno femenino.
Sin embargo, si bien desde la fecundación se establece en el cigoto una combinación particular de
cromosomas (46,XX ó 46 XY), en el embrión humano, hay una etapa indiferenciada, en la que el sexo
no está definido antes de la séptima semana de gestación. La pregunta que surge es cómo estos
cromosomas sexuales determinan una ruta de desarrollo femenino o masculino.
El gen SRY
La investigación científica se ha orientado durante décadas a averiguar las factores genéticos
determinantes del sexo. La noción actual es que existe un gen que lo explica todo, se llama SRY y se
localiza en el cromosoma Y. Está bien documentado que este gen es el responsable de la formación
del testículo en el embrión humano. El primer problema aquí es que si bien se explica de esta manera
el desarrollo masculino, no se explica el femenino. O mejor dicho, éste se entiende como una
ausencia: si hay SRY hay un hombre, si falta este gen hay una mujer. Significa que la mayor parte de
la investigación se ha orientado a averiguar el desarrollo masculino.
Pero hay hechos que impiden aceptar que el sexo en los humanos esté determinado por un gen en
particular. Existen hombres que tienen dos cromosomas X; personas con el arreglo cromosómico
típico femenino (46, XX), pero órganos sexuales e identidad sexual masculinas. Si bien se trata de
una condición rara (uno en 20 mil nacimientos) su importancia radica, en que se pone en jaque la
idea de un solo gen como determinante del sexo.
La idea persistente (yo diría obsesiva) del SRY como el gen responsable del sexo biológico en los
humanos, llevó a la búsqueda del SRY en estos sujetos. En 80 por ciento de estos casos (de
7
Ford, C.E.; Jones, K.W.; Polani, P.E.; De Almeida, J.C. y Briggs, J.H.: A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal
dysgenesis (Turner’s syndrome). Lancet 1:711–713, 1959.
8
Jacobs, P.A. y Strong, J.A.: A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism. Nature
183:302–303, 1959.
4
hombres con un arreglo de cromosomas femeninos 46, XX) puede encontrarse
el SRY en el
cromosoma X (esto es el resultado del intercambio anormal de material genético entre cromosomas,
fenómeno que se conoce como traslocación). Pero lo verdaderamente interesante aquí, es que en el
restante 20 por ciento no aparece por ningún lado el SRY, es decir, se trata de hombres sin el gen
9
masculino . Hasta hoy no existe una explicación satisfactoria para este hecho. Lo anterior obliga a
buscar otras explicaciones.
La comprensión de la sociedad sobre la diferenciación sexual
A pesar de que existen elementos que ponen en duda la certidumbre sobre el modelo de
diferenciación sexual, se ha difundido entre la sociedad la idea de que el sexo en los humanos está
determinado por un arreglo particular de los cromosomas sexuales. De este modo, se ha
generalizado la noción de que las mujeres son tales porque tienen una combinación XX y los
hombres XY. Esto se debe principalmente al papel que juega la educación, que transmite de manera
acrítica el conocimiento científico. Para poner un ejemplo, en un libro de genética moderna dirigido a
la enseñanza universitaria se señala lo siguiente:
“Una persona XXY es fenotípicamente varón, con un síndrome de anormalidades
moderadas
(síndrome
de
Klinefelter).
Las
personas
X0
manifiestan
ciertas
anormalidades (síndrome de Turner) incluyendo baja estatura, retraso mental y gónadas
escasamente desarrolladas, pero su morfología es claramente femenina. Estos datos
resultan consistentes con un mecanismo de determinación del sexo basado en la
presencia o ausencia del cromosoma Y. Sin un Y, la persona se desarrolla como
hembra; con él como varón”.
Más adelante se añade:
¿Qué inicia la ruta de determinación del sexo? Los estudios genético-moleculares se han
centrado en identificar el locus del cromosoma Y responsable de la aparición de los
testículos. Este hipotético gen fue denominado factor determinador de testículos del
cromosoma Y (TDF); hoy sabemos que se trata del gen conocido como SRY… El
individuo normal XY posee un gen SRY el cual activa la ruta de desarrollo masculina,
mientras que el individuo normal XX, que carece de SRY, permanece en la ruta ‘por
10
defecto’ femenina .
9
www.ghr.nlm.nih.gov/condition=46xxtesticulardisorderofsexdevelopment ,última consulta 14 de febrero de 2010.
Anthony J.F. Grriffiths, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller y Richard C. Lewontin. Genética Moderna. McGraw HillInteramenricana, Madrid, 2000. (Traducción al español de la primera edición en inglés de Anthony JF Griffiths et al. Modern
Genetics Analysis, Freeman and Company, New York, 1999.
10
5
Además de la información puramente científica, la educación transmite valores, los cuales, como
puede verse en la cita anterior, van más allá de los datos genéticos. Mientras que en el síndrome de
Klinefelter que aún con cromosomas supernumerarios, se considera como “moderadamente anormal”
pues conserva el cromosoma Y (aunque en este caso no se documentan adecuadamente el conjunto
11
de anomalías muy graves que conlleva) ; en el síndrome de Turner, en el que se carece de este gen,
el desarrollo se presenta como algo francamente patético. Además, para los autores del libro, en
ausencia de Y la ruta de desarrollo es femenina ¡por defecto!
Il. El papel de los autosomas
Si bien desde épocas muy tempranas se extendió la visión de que los cromosomas sexuales eran los
únicos responsables de la determinación del sexo, desde la primera mitad del siglo veinte, se pueden
encontrar evidencias sobre la preocupación de algunos investigadores por indagar el posible papel
de los autosomas en este proceso. En un libro publicado en 1944, Jacob Hoffman sintetiza el
12
conocimiento de su tiempo en torno a las bases genéticas de la diferenciación sexual . En uno de
sus capítulos, este autor se pregunta sobre la naturaleza de los genes determinantes del sexo y cómo
estos difieren en mujeres y hombres.
En su minuciosa revisión, cita a autores como Goldschmit (1931) quien sostenía que hay dos genes
sexuales que difieren cuantitativamente en los dos sexos. En las mujeres el factor F que se localizaría
en el cromosoma X; y en los hombres, el Factor M, localizado en los autosomas. Para explicar las
diferencias, los hombres tendrían dos genes M, contra uno F (por tener sólo un cromosoma X),
mientras que las mujeres tendrían dos genes F (por tener XX), asumiendo que F es cuantitativamente
superior que M. También destaca la teoría de Bridges (1932), quien proponía la existencia de genes
sexuales en todos los cromosomas, existiendo entre ellos influencias recíprocas en un balance en el
que al final unos podrían predominar sobre otros. Finalmente Hoffman destaca la explicación ofrecida
por Lebedeff (1938), quien basado también en la idea de los dos factores M y F (pero en este caso
igualmente potentes), postula la existencia de mecanismos especiales, consistentes en elementos
supresores, que determinan el balance entre estos dos factores inhibiendo al gen masculino.
De las teorías presentadas por Hoffman, pueden extraerse elementos de gran importancia: a) Los
genes o factores determinantes del sexo están presentes no sólo en los cromosomas sexuales, sino
también en los autosomas; b) Estos factores masculinos y femeninos existen tanto en mujeres como
en hombres; c) Hay diferencias cuantitativas entre estos elementos que explican las diferencias
sexuales; d) existen influencias recíprocas entre estos factores sexuales y d) existen mecanismos
11
Las personas afectadas con este síndrome tienen testículos pequeños y no producen suficiente testosterona. Presentan
ginecomastia (crecimiento de los senos) y un elevado riesgo a desarrollar cáncer de mama y enfermedades inflamatorias
crónicas como el Lupus. Tienen deficiencias en el lenguaje y en el aprendizaje. En algunas variantes de este síndrome, se
observan deficiencias intelectuales, anormalidades esqueléticas, pobre coordinación y severos problemas en el lenguaje. Son
además infértiles. www.ghr.nlm.nih.gov/condition=klinefeltersyndrome , última consulta 14 de febrero de 2010.
12
Jacob Hoffman: Female Endocrinology, Saunders, Philadelphia, 1944, pp: 633-634.
6
reguladores (supresores) que determinan las relaciones entre los factores determinantes del sexo.
Autosomas. El conocimiento actual.
Las ideas anteriores muestran que desde la primera mitad del siglo veinte, las explicaciones sobre el
sexo genético rebasaban la simple idea de que éste se basaba exclusivamente en la existencia de
dos cromosomas sexuales y se reconocía la participación de otras regiones del genoma. En ese
entonces, la genética estaba en pañales y no se disponía de las herramientas con las que se cuentan
hoy para establecer con precisión la función de los genes. Pero desde finales del siglo pasado se han
acumulado datos que muestran que el reinado de los cromosomas sexuales XX o XY que se
incorporó al conocimiento popular, comienza a declinar.
Cada día se sabe más acerca de la importante participación de genes que se localizan en los
autosomas en la determinación del sexo en los humanos. Hay datos suficientes para afirmar que más
de la mitad de los “cromosomas no sexuales” participan de alguna forma en el desarrollo sexual en
nuestra especie. Se ha documentado que al menos 28 genes localizados en los autosomas participan
en esta función, pues su alteración tiene consecuencias importantes en diferentes aspectos de las
13
funciones sexuales y reproductivas .
El papel de estos genes no puede considerarse en absoluto secundario. En algunos casos las
modificaciones se traducen en defectos en el desarrollo de los órganos sexuales, como en el
síndrome de Hall-Hittner, en el que hay micropene y testículos no descendidos en los hombres, y una
pubertad incompleta o retardada en las mujeres. En este caso hay una alteración en el gen CHD7,
14
localizado en el cromosoma 8 .
La relación de los autosomas con las funciones reproductivas puede ilustrarse con la ausencia
bilateral congénita de vas deferens que se produce por mutaciones en un gen llamado CFTR que se
15
localiza, no en los cromosomas sexuales, sino en el cromosoma 7 . La ausencia de estos vasos
deferentes, se traduce inevitablemente en esterilidad masculina. Se trata de una condición rara
(ocurre entre el 1 y 2 por ciento de los casos de infertilidad en los hombres) y tiene su origen durante
la formación del embrión. Pero a pesar de su rareza, es revelador del papel de los autosomas en las
funciones reproductivas.
Hay otros casos en los que, además de las modificaciones en los órganos sexuales, puede haber
13
Al respecto puede consultarse el capítulo dedicado a los padecimientos genéticos sobre el sistema reproductivo, en el
Genetics Home Reference de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, que
es un servicio en línea con una actualización permanente sobre todas las patologías de origen genético: www.ghr.nlm.nih.gov
14
www.ghr.nlm.nih.gov/condition=chargesyndrome (consultado el 29 de diciembre de 2009).
15
Los vas deferens o vasos deferentes, son unos tubos de aproximadamente 30 centímetros, cuyas paredes están formadas
por músculo liso por los que viajan los espermatozoides, y en este síndrome se encuentran ausentes. No se sabe cómo las
mutaciones de este gen interfiere con la formación de estas estructuras sexuales. En condiciones normales, el CFTR regula el
transporte de cloro a través de la membrana de las células, lo que llevaría a pensar que el desplazamiento correcto de este ión
es indispensable para la formación de estos conductos. Puede consultarse:
www.ghr.nlm.nih.gov/condition=congenitalbilateralabsenceofthevasdeferens,última visita: 14 de febrero de 2010.
7
consecuencias más serias, que abarcan incluso la identidad sexual. Esto ocurre, por ejemplo, en las
alteraciones en el gen SRD5A2, que se encuentra en el cromosoma 2. Aquí hay una deficiencia en la
producción de una sustancia (la enzima 5-alfa reductasa) lo que impide la formación de una hormona
(dihidrotestosterona). En este caso los sujetos tienen el arreglo de cromosomas típicamente
masculino (46, XY), pero tienen órganos sexuales femeninos y crecen y son educados como mujeres.
Al llegar a la etapa adulta, aproximadamente la mitad de estas personas deciden cambiar su
16
identidad sexual a una condición masculina .
Estos ejemplos ilustran la amplia gama de funciones que desempeñan los genes en los autosomas,
que pueden llegar a ser decisivas al menos tres aspectos: a) en la estructura de los órganos
sexuales, b) en las funciones reproductivas y c) en la identidad sexual.
Pero quizá una de las empresas clave para entender de manera particular el papel de los autosomas
en el desarrollo sexual femenino, es el examen de las funciones de los genes localizados en el
cromosoma 1.
III. Cromosoma 1 y desarrollo sexual femenino
Desarrollo sexual y funciones reproductivas.
Un solo autosoma, morfológica y funcionalmente distinto de los cromosomas sexuales, podría
concentrar las explicaciones sobre el desarrollo sexual femenino en los aspectos que ya han sido
tratados, es decir, el desarrollo de los órganos sexuales, las funciones reproductivas y la identidad
sexual. Se trata del cromosoma 1. La mayor parte de los datos que permiten explicar la función de los
genes en este cromosoma, provienen de la patología.
Existe un padecimiento extraordinariamente raro, pero no por ello carente de importancia. Su
frecuencia es sumamente baja: Se presenta un caso por cada 300 mil nacidos vivos. Pero a pesar de
su baja incidencia, esta patología es reveladora del papel de los cromosomas en el desarrollo sexual
en la especie humana.
Se trata de un síndrome en el que se encuentran alterado el desarrollo de un conjunto muy complejo
de estructuras orgánicas, que incluyen la cara, las extremidades y los órganos sexuales, se denomina
Síndrome de Pterigión Poplíteo. Las alteraciones en los órganos sexuales incluyen genitales
extremadamente pequeños, en especial los labios mayores; en ocasiones también hay un escaso
17
desarrollo de la vagina y el útero .
16
17
www.ghr.nlm.nih.gov/condition=5alphareductasedeficiency (consultado el 29 de diciembre de 2009).
Además de las alteraciones en la formación de los órganos sexuales, en la cara, los labios y/o el paladar, están hendidos, y
8
Este síndrome se relaciona con alteraciones en un gen denominado IFR6, que se localiza en el
cromosoma 1. Este gen da las instrucciones para la creación de una proteína que desempeña un
papel muy importante en el desarrollo temprano del embrión humano, pues se asocia con regiones
específicas del ácido desoxirribonucleico (ADN) regulando la función de otros genes. De este modo,
si el IFR6 presenta alteraciones (mutaciones), habrá fallas en la producción de esta proteína y en la
actividad de otros genes, lo que explicaría los múltiples errores en el desarrollo descritos.
El papel del cromosoma 1 en las funciones reproductivas, también se hace visible por la aparición en
18
el útero de tumores formados por músculo liso (leiomiomas)
que pueden llegar a interferir con los
procesos reproductivos. Estas lesiones se presentan por alteraciones de otro gen, llamado FH
19
(Fumarato hidratasa) . Si bien no hay un acuerdo unánime sobre la relación entre estos tumores y la
20
fertilidad , existen pocas dudas acerca de que ésta se altera dependiendo de las características
21
histológicas del mioma .
Cromosoma 1. El gen WNT4.
En una revisión reciente sobre los factores determinantes del sexo en mamíferos, Dagmar Wilhem y
sus colegas de la universidad de Queensland, en Australia, dan un título muy sugestivo al capítulo en
22
el que abordan las bases genéticas de la formación del ovario: “Terra Incognita” . Se trata del
reconocimiento de que durante muchos años el desarrollo sexual femenino ha representado un
misterio para la ciencia. Pero además, como sucede ya con muchos otros autores en el siglo XXI, en
su trabajo se acepta que el desarrollo sexual femenino no es, como se creyó antes, un fenómeno
pasivo, condicionado simplemente por la ausencia de factores masculinos.
Este cambio responde a los avances que se han producido en el conocimiento de la genética de la
determinación sexual. La formación del ovario y de los caracteres sexuales femeninos, involucran la
participación activa de elementos específicos, y ahora puede explicarse, no solamente por la carencia
también se presentan depresiones o pequeñas fosas en el labio inferior que contienen glándulas salivales. En las piernas
presentan una red de piel que puede tener diferentes extensiones, siendo característica su presencia en la parte posterior de la
articulación de la rodilla o hueco popítleo, de ahí su nombre: También puede presentarse la fusión de los dedos de las manos o
los pies. En los varones, hay criptorquídea (testículos no descendidos) y el escroto (bolsa de piel que normalmente contiene al
testículo) está dividido. En algunos casos, hay torsión del pene Una descripción sintética de este síndrome puede verse en:
www.ghr.nlm.nih.gov/condition=poplitealpterygiumsyndrome, última consulta: 12 de febrero de 2010.
18
Launonen, V.; Vierimaa, O.; Kiuru, M.; Isola, J.; Roth, S.; Pukkala, E.; Sistonen, P.; Herva, R.; Aaltonen, L. A. :Inherited
susceptibility to uterine leiomyomas and renal cell cancer. Proc. Nat. Acad. Sci. 98: 3387-3392, 2001.
19
Tomlinson, I. P. M.; Alam, N. A.; Rowan, A. J.; Barclay, E.; Jaeger, E. E. M.; Kelsell, D.; Leigh, I.; Gorman, P.; Lamlum, H.;
Rahman, S.; Roylance, R. R.; Olpin, S.; and 19 others : Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine
fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nature Genet. 30: 406-410, 2002.
20
Klatsky, P. C.; Tran, N.D.; Caughey, A. B. y Fujimoto, V. Y.: Fibroids and reproductive outcomes: a systematic literature
review from conception to delivery. Am. J. Obstet. Gynecol. 198(4): 357-66.
21
Pritts, E. A.; Parker, W. H. y Olive, D.L. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence. Fertil. Steril.
91(4): 1215-23, 2009.
22
Wilhelm, D.; Palmer, S. y Koopman, P. Sex Determination and Gonadal Development in Mammals. Physiol. Rev. 87: 1-28,
2007.
9
de los genes que regulan el desarrollo del testículo. Un antecedente interesante, fue la postulación
23
hipotética de un gen Z, formulada desde 1993 por autores como McElreavey
24
o Goodfellow , que
podría explicar el desarrollo del ovario, pero en ese entonces nadie pudo demostrar su existencia.
En el embrión humano hay una etapa en la que el sexo no está definido. Las rutas hacia un desarrollo
masculino o femenino de la gónada primitiva, dependen de la expresión de genes específicos, que
guían a las células primordiales hacia un destino: la formación de testículos o de ovarios. En el primer
caso, se forman las células de Sertoli, que organizan la formación testicular; en el segundo caso,
surgen las células foliculares que formarán parte del ovario, y se desarrollan las estructuras
embrionarias (conductos de Müller) que dan lugar a los órganos sexuales femeninos. Uno de los
genes que desempeñan un papel clave en los eventos que conducen hacia la ruta femenina, se
denomina WNT4 y se localiza, no en los cromosomas sexuales, sino en el cromosoma 1.
Como hemos visto, mucho de lo que se sabe acerca de la función de los genes en los humanos, se
debe a las alteraciones orgánicas que se producen cuando éstos sufren cambios o mutaciones.
Cuando esto ocurre en el WNT4, se produce un desarrollo anormal de los órganos sexuales y ocurren
fallas en la función ovárica. Las mujeres con esta condición presentan un escaso desarrollo o
ausencia del útero, y pueden presentar anomalías en otros órganos reproductores. Hay además
retraso o ausencia de la menstruación. Los niveles de hormonas masculinas o andrógenos, se
25
encuentran elevados, por lo que se hay acné y excesivo vello facial . En conjunto, a esta condición
26
que es muy rara, se le denomina Aplasia Mülleriana WNT4 y Disfunción Ovárica .
También se han descrito en humanos un síndrome llamado SERKAL, asociado a fallas en este gen,
en el que se presenta reversión del sexo de una condición femenina a una masculina, así como
27
defectos en el desarrollo de diversos órganos . De manera contraria, estudios en los que el WNT4
está sobre expresado, muestran que en hombres se presenta una reversión del sexo hacia una
28
condición femenina . Estos datos ilustran el papel que desempeña esta molécula en la identidad
23
McElreavey, K.; Vilain, E. ; Cotinot, C.; Payen, E. y Fellous M. Control of sex determination in animals. Eur J Biochem
218:769–783, 1993.
Goodfellow,P.N. y Lovell-Badge, R. SRY and sex determination in mammals. Annu Rev Genet 27:71–92, 1993.
25
El gen WNT4 es un buen candidato para explorar un campo promisorio en la investigación sobre los efectos duales de los
genes. La elevación de andrógenos que ocurre con la mutación de este gen en humanos, sugiere que, además de participar
activamente en la formación del ovario, pudiera estar jugando un papel activo en la formación del testículo, por lo que se podría
hablar de genes bisexuales. En ratones, el Wnt4 se expresa en la gónada embrionaria en ambos sexos en etapas tempranas
del desarrollo. Algunos autores han demostrado que este gen es necesario para el desarrollo adecuado del testículo y se ha
mostrado que la mutación, además de afectar el desarrollo del ovario, provoca defectos en la diferenciación de las células de
Sertoli en las etapas iniciales de la diferenciación del testículo. Se ha observado que además de los cambios que se producen
en el desarrollo del ovario, los embriones mutantes Wnt4, presentan testículos pequeños, escasos cordones testiculares y los
patrones de diferenciación de las células de Leydig se encuentran desorganizados. Jeays-Ward, K.; Dandonneau, M. y Swain,
A.: Wnt4 is required for proper male as well as female sexual development. Dev Biol 276:431–440, 2004.
26
Una
descripción
sintética
de
esta
entidad
puede
verse
en:
www.ghr.nlm.nih.gov/condition=wnt4mullerianaplasiaandovariandysfunction. Última revisión: 12 de febrero de 2010.
27
Además de la reversión del sexo se presenta disgenesis renal, adrenal y pulmonar. Mandel, H.; Shemer, R.; Borochowitz, Z.
U.; Okopnik, M.; Knopf, C.; Indelman, M.; Drugan, A.; Tiosano, D.; Gershoni-Baruch, R.; Choder, M.; Sprecher, E. : SERKAL
syndrome: an autosomal-recessive disorder caused by a loss-of-function mutation in WNT4. Am. J. Hum. Genet. 82: 39-47,
2008.
28
Jordan BK, Mohammed M, Ching ST, Delot E, Chen XN, Dewing P, Swain A, Rao PN, Elejalde BR, Vilain E. Up-regulation of
24
10
sexual.
El gen WNT4, posee las instrucciones para la formación de una proteína que regula, entre otras
funciones, la formación de los órganos sexuales femeninos y el desarrollo y mantenimiento de las
células ováricas primarias (que luego dan lugar a los óvulos). La mutación del gen produce cambios
en las unidades básicas de la proteína que se forma (aminoácidos), lo cual, de acuerdo con diversos
estudios, impide que sea secretada, quedando atrapada entre las células en las que se origina, lo que
bloquea la expresión de sus funciones y, por lo tanto, tendrían lugar a las anormalidades en el
desarrollo descritas.
Pero quizá en donde se más se ha estudiado el papel de este gen, ha sido en modelos animales. En
ratones, se ha visto que desempeña un papel crucial en el desarrollo del ovario. Las mutaciones
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producen la masculinización de las hembras , aunque en este caso, la reversión del sexo no es
completa. Este es un dato muy importante, pues indica que, a pesar de su importancia, no sería el
único gen responsable de una ruta de desarrollo femenino, aunque para autores como Wilhem, el
WNT4 por sí mismo refuta la idea de que el desarrollo del ovario sea un fenómeno pasivo, como se
pensó por años.
La historia de las bases genéticas de la formación del ovario femenino apenas comienza. Lo que
resulta claro es que empieza a dejar de ser una terra incognita. Además del WNT4, recientemente se
ha estudiado otro gen cuya mutación si produce la reversión completa del sexo de una condición
femenina a una masculina en humanos. Se trata del gen RSPO1 (localizado también en el
cromosoma 1) que podría explicar, en combinación con la acción de otros genes, la formación activa
del ovario y el desarrollo sexual femenino.
La genética del desarrollo sexual femenino.
Uno de los hallazgos científicos más importantes en la primera década del siglo XXI ha sido, sin duda,
el descubrimiento de las bases genéticas del desarrollo sexual femenino. Se trata de un
acontecimiento histórico que echa por tierra multitud de concepciones arraigadas en la ciencia y la
filosofía y, por su importancia, modifica de raíz nuestras creencias acerca de lo humano. ¿Por qué?
Desde Aristóteles, se pensaba que la mujer era una especie de hombre imperfecto. Un ser pasivo y
lleno de carencias. En el siglo veinte, la genética se situó dentro de un marco conceptual semejante.
Como hemos visto, se avanzó en las explicaciones sobre el desarrollo sexual masculino y se
encontró en el cromosoma Y al SRY el cual explicaba la cadena de eventos que, en el embrión,
WNT-4 signaling and dosage-sensitive sex reversal in humans. Am J Hum Genet 68:1102–1109, 2001.
29
Vainio S, Heikkila M, Kispert A, Chin N, McMahon AP. Female development in mammals is regulated by Wnt-4 signalling.
Nature 397:405–409, 1999.
11
llevan a la formación del testículo. Pero para explicar la formación del ovario, y del desarrollo sexual
femenino (me refiero a los caracteres sexuales o fenotipo), se recurría a la carencia, es decir,
biológicamente una mujer era el resultado pasivo de la ausencia del SRY y punto. Pero ahora todo
parece haber cambiado.
La historia es apasionante. Todo comenzó este siglo en Italia, con el estudio médico de una familia
numerosa en el sur de ese país, cuyos integrantes mostraban un conjunto de anomalías que
condujeron en 2005 a Radi
30
y Micali
31
a describir un nuevo síndrome. Consiste en el engrosamiento
de las palmas de las manos y la planta de los pies (hiperqueratosis), y la predisposición a desarrollar
cáncer de las células escamosas de la piel, entre otros signos. Lo más interesante, para el caso que
nos ocupa, fue que todos los integrantes de esta familia, afectados por la hiperqueratosis, eran
hombres, independientemente del arreglo masculino (46, XY) o femenino (46, XX) de sus
cromosomas.
De este modo, nos encontramos ante un caso en el que ocurre una reversión del sexo, es decir,
individuos con cromosomas típicamente femeninos (que en condiciones normales se desarrollarían
como mujeres), que se desarrollan como hombres (en ausencia de SRY) y presentan incluso células
32
testiculares, como fue reportado luego por Tomaselli en 2008 .
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Pero, ¿qué ocurre a nivel genético? En 2006, Parma
y sus colaboradores en la universidad de
Pavia, presentaron la primera evidencia de que la alteración de un solo gen, llamado RSPO1,
localizado en el cromosoma 1, es lo que explica en este síndrome la reversión del sexo. Lo anterior
sugiere que, en condiciones normales, este gen podría ser el responsable de la formación del ovario
y, en consecuencia, de una ruta de desarrollo femenina.
Aquí pareciera que hay un salto del terreno de las patologías al campo de la normalidad. Pues sí, lo
hay, porque la función normal de los genes, como ya se dijo, puede hacerse visible cuando éstos
sufren cambios (mutaciones) que producen daños en diferentes funciones orgánicas. Esto, sin
embargo, parece todavía un dato muy indirecto. Pero hay más.
Aunque no siempre es así, resulta fascinante cuando la investigación se desarrolla a partir de datos
en humanos y luego es llevada a la indagación en modelos animales, y no a la inversa. A partir de los
30
Radi, O.; Parma, P.; Imbeaud, S.; Nasca, M. R.; Uccellatore, F.; Maraschio, P.; Tiepolo, L.; Micali, G.; Camerino, G. :XX sex
reversal, palmoplantar keratoderma, and predisposition to squamous cell carcinoma: genetic analysis in one family. Am. J. Med.
Genet. 138: 241-246, 2005.
31
Micali, G.; Nasca, M. R.; Innocenzi, D.; Frasin, L. A.; Radi, O.; Parma, P.; Camerino G.; Schwartz, R. A. :Association of
palmoplantar keratoderma, cutaneous squamous cell carcinoma, dental anomalies, and hypogenitalism in four siblings with
46,XX karyotype: a new syndrome. J. Am. Acad. Derm. 53: S234-S239, 2005.
32
Tomaselli, S.; Megiorni, F.; De Bernardo, C.; Felici, A.; Marrocco, G.; Maggiulli, G.; Grammatic, B.; Remotti, D.; Saccucci, P.;
Valentini, F.; Mazzilli, M.C.; Majore, S. y Grammatico, P.: Syndromic true hermaphroditism due to an R-spondin1 (RSPO1)
homozygous mutation. Hum Mutat. 29(2):220-6, 2008.
33
Parma, P.; Radi, O.; Vidal, V.; Chaboissier, M.C.; Dellambra, E.; Valentini, S.; Guerra L.; Schedl, A. y Camerino, G.: Rspondin1 is essential in sex determination, skin differentiation and malignancy. Nat Genet. 38(11):1304-9, 2006.
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hallazgos que he descrito, en 2008 Chassot
34
y su equipo en la universidad de Nice, en Francia,
crearon un modelo animal mediante la clonación en ratones, encontrando que la introducción del
Rspo1 induce el desarrollo del ovario en esta especie. Por su parte, Smith y sus colegas
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en el Royal
Childrens Hospital de Melbourne, Australia, concluyen, también en 2008, que este gen es una parte
antigua de la vía de formación del ovario. Al estudiar comparativamente tres especies animales con
diferentes mecanismos de determinación del sexo: ratones, pollos y tortugas, encuentran, en todas, la
formación de ovarios inducida por este gen.
Así, uno de los descubrimientos más importantes de la primera década de este siglo, es la
identificación de un fundamento genético de la formación del ovario. Se trata del gen RSPO1. Esto
significa que: a) Hay al menos un gen responsable de la diferenciación sexual femenina; b) Es falsa la
idea de ausencia o carencia como explicación para el desarrollo femenino como se desprende del
pensamiento aristotélico y de otras concepciones que le han seguido; c) Es falso que la
determinación del sexo radique en los cromosomas sexuales, pues el gen determinante del desarrollo
del ovario se encuentra en un autosoma, el cromosoma 1; y d) La formación del testículo no depende
exclusivamente del gen SRY, pues en ausencia de éste, el desarrollo de hombres (46, XX), puede
explicarse, al menos en parte, por la mutación del RSPO1.
IV. Discusión
La genética juega en la actualidad un papel determinante en la explicación sobre las diferencias
sexuales entre mujeres y hombres. Durante muchos años se creyó que el dimorfismo sexual estaba
determinado exclusivamente por los cromosomas sexuales. Las patologías genéticas han sido el
medio para estudiar y explicar las funciones de los cromosomas y los genes. Durante varias décadas
se centró la atención en un gen localizado en el cromosoma Y para entender la diferenciación sexual,
el gen SRY fue la base para explicar el desarrollo sexual masculino y el desarrollo femenino se
entendió como la ausencia o carencia de este elemento, en concordancia con las concepciones
aristotélicas. La educación ha sido un medio para generar una comprensión social del modelo basado
en los cromosomas sexuales como explicación de las diferencias entre los sexos, así como para la
difusión de los prejuicios sociales sobre la naturaleza femenina. La investigación actual en la genética
molecular, muestra un papel activo de los autosomas y no sólo de los cromosomas sexuales en la
definición del sexo biológico, en aspectos como el desarrollo de los órganos sexuales, la función
reproductiva y la identidad sexual. El estudio del papel de los autosomas y en particular del
cromosoma 1, muestra que la diferenciación sexual femenina es un proceso activo que no puede
explicarse sólo por la ausencia de factores masculinos.
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Chassot A. A.; Gregoire, E. P.; Magliano, M.; Lavery, R. y Chaboisier, M. C.: Genetics of ovarian differentiation: Rspo1, a
major player. Sex Dev. 2(4-5):219-27, 2008.
35
Smith, C.A., Shoemaker, C.M., Roeszler, K.N., Queen, J., Crews, D. y Sinclair, A.H. Cloning and expression of R-Spondin1 in
different vertebrates suggests a conserved role in ovarian development. BMC Dev Biol. 8:72, 2008.
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