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Luis Fernando Gómez Uribe
Trastornos de la diferenciación
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sexual: enfoque práctico
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Camila Céspedes S., MD
Endocrinóloga pediatra
Hospital Universitario San Ignacio
Profesora asistente de pediatría
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Javeriana
Silvia Chahin F., MD
Endocrinóloga pediatra
Fundación Cardio-Infantil IC
Docente Universidad del Rosario
Mauricio Coll B., MD
Endocrinólogo pediatra
Fundación Hospital de la Misericordia
Profesor de pediatría
Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
La diferenciación sexual va paralelamente con
la identificación sexual. La primera no asegura
la segunda pero en general están íntimamente
relacionadas. Tener en cuenta esto es importante
porque amplía el horizonte hacia la sexualidad
más allá de las consideraciones meramente
anatómicas.1
La diferenciación sexual y su
control genético
La diferenciación sexual fenotípica es un proceso
mediante el cual en un embrión sus gónadas
indiferenciadas se le diferenciarán en testículos
u ovarios. Esto sucederá por una cadena de
procesos de activación y bloqueo de trascripción
de múltiples genes y primeramente por el hecho
de tener un genotipo XY o XX.
Entonces un embrión XY hacia la séptima
semana de gestación tendrá un testículo en
formación que empezará a producir hormona
antimülleriana (HAM) en la octava semana
a partir de las células de Sértoli. La HAM se
encargará que involucionen los conductos de
Müller. Más adelante las células de Leydig producirán testosterona.2 En condiciones normales
la única fuente de testosterona en el feto 46 XY
es el testículo. Esta hormona se encargará de
desarrollar los conductos de Wolff.
Una enzima clave en el desarrollo sexual
masculino es la 5-alfa-reductasa, que al transformar la testosterona en dihidrotestosterona
(DHT) producirá la masculinización de los
genitales externos.
Es importante mencionar que la acción de
la testosterona y de la HAM está limitada en
tiempo y espacio. En tiempo porque la receptividad tisular solo está presente durante algunos
días, y en espacio porque la acción de estas
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Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico
hormonas es autocrina y paracrina, es decir, que
su efecto en el desarrollo o regresión de las vías
genitales indiferenciadas es homolateral. Bien
lo demostraron las experiencias de Jost en las
que castraba embriones de animales XY antes
de la diferenciación sexual. Del lado castrado la
diferenciación era en sentido femenino, mientras
que la del lado indemne era en el masculino.2
Por otro lado, un embrión XX hacia el día
60 de gestación tendrá unos ovarios en formación. Ante la ausencia de células de Sértoli no
habrá hormona antimülleriana y los derivados
del conducto de Müller darán lugar al útero, las
trompas y el tercio superior de la vagina. Igualmente no habrá testosterona ni DHT por lo que
los genitales externos no se virilizarán.
Como se mencionó arriba, la diferenciación
sexual exitosa depende de un fino control genético, donde participan no solo genes ubicados
en los cromosomas sexuales, sino también en
los autosomas, encargados de la diferenciación
tisular de los órganos que en ella participan
(gónadas, hipotálamo, hipófisis, suprarrenales,
tejidos blancos de los esteroides sexuales) y de
la adecuada producción y funcionamiento de
las enzimas de la esteroidogénesis.3
Cualquier alteración en cualquiera de estos
actores redundará en una inadecuada formación
de los órganos genitales internos y/o externos.
Con el advenimiento de la biología molecular
y sus técnicas de secuenciación del ADN, se
descubrió a comienzos de la década de los 90,
por parte de McElreavey y colaboradores, un
gen en el brazo corto del cromosoma Y que se
denominó el SRY. Este gen es el responsable
de la diferenciación a testículo de la gónada
indiferenciada. Nuevamente los experimentos
en embriones de ratones dieron razón a los
investigadores: la inyección de un fragmento
de ADN que contiene SRY a un embrión XX
antes de la diferenciación sexual llevaba a la
formación de testículo. Inversamente retirar el
SRY en el XY antes de la diferenciación conlleva
46  Precop SCP
a un fenotipo femenino. Posteriormente se ha
demostrado la existencia de mutaciones en el
SRY en mujeres XY.
Aunque este es tal vez el principal gen
incriminado en la diferenciación sexual masculina, existen muchos en otros cromosomas,
como ya se anotó, que pueden también alterar
el desarrollo gonadal.3
En 1993, Bardoni, Camerino y colaboradores
descubrieron un locus en Xp21 que al duplicarse
producía fenotipo femenino en individuos XY a
pesar de SRY indemne. Lo llamaron DSS (Dosage
Sensitive Sex Reversal).
En el mismo locus localizaron el gen DAX-1,
cuyas mutaciones producen hipoplasia suprarrenal precoz con hipogonadismo hipogonadotrópico. La sobreexpresión de este gen inhibiría
el SRY.3
De los otros genes solo mencionaremos
aquellos que son importantes porque asocian
algunas características que nos hacen sospechar
el diagnóstico clínicamente, sin embargo, son
muchos más los que juegan algún papel en
este proceso:
•
•
•
•
SOX 9. Sus mutaciones producen reversión
sexual en el XY y displasia campomélica. Su
sobreexpresión conlleva a formación de testículos
en el ratón XX.
SF-1 (steroidogenic factor 1). De expresión en
suprarrenales, cresta genital, hipófisis e hipotálamo. Las mutaciones producen insuficiencia
suprarrenal y reversión sexual en los XY.3,4
WT1. Las mutaciones asocian disgenesias gonádicas XY a tumor de Wilms y a alteraciones
renales.
WnT4. Es posiblemente responsable en cierta
forma de la diferenciación ovárica. En efecto, su
supresión en los ratones XX produce ausencia de
estructuras müllerianas y aparición de células con
actividades enzimáticas similares a las de las células
de Leydig. Esto dejaría sin piso la hipótesis de que
la diferenciación sexual femenina es pasiva.3
Camila Céspedes S., MD - Silvia Chahin F.,Luis
MDFernando
- MauricioGómez
Coll B.,Uribe
MD
Clasificación de los trastornos
de la diferenciación sexual
En el año 2006 se propuso una nueva clasificación de estos desórdenes, la cual se presenta
a continuación:5
Clasificación antigua
Nueva clasificación
Intersexual
Desorden desarrollo
sexual
Pseudohermafroditismo
masculino: subvirilización,
submasculinización XY
hombre
46,XY DSD
Pseudohermafroditismo
femenino: sobrevirilización,
masculinización XX mujer
46,XX DSD
Hermafroditismo verdadero
Ovotesticular DSD
Hombre XX o reversión sexual
XX
46,XX testicular DSD
Reversión sexo XY
46,XY completa
disgenesia gonadal
Desde el punto de vista de la identificación
sexual, esta se refiere al sexo social con el que un
individuo se relaciona con otros. En ella intervienen no solo factores genéticos y de exposición
androgénica, sino también estructuras cerebrales
(sistema límbico/hipotálamo), circunstancias sociales y dinámicas familiares que resultarán en una
identificación de género (masculino y/o femenino),
con un comportamiento típico del sexo y una
dirección de interés erótico determinada.
Por lo tanto serán diferentes las consideraciones que se deben tener dependiendo de en
qué momento de la vida se inicie el manejo de
estas alteraciones.
También se presenta un listado de etiologías
según donde se clasifique a cada paciente:
Para efectos de este artículo nos centraremos
en aquellas que se diagnostican en el período
neonatal.
Enfoque clínico a los desórdenes
de la diferenciación sexual
En el momento en el que se recibe a un recién
nacido con genitales ambiguos, se debe consultar
con un grupo de expertos en el tema y posponer
Desorden del desarrollo sexual
cromosómico
DSD 46,XY
DSD 46,XX
45,X (síndrome de Turner y
variantes)
Desórdenes del desarrollo gonadal
(testicular): disgenesia gonadal
completa (Swyer); disgenesia
gonadal parcial; regresión gonadal y
DSD ovotesticular.
Desorden del desarrollo gonadal
(ovárico): DSD ovotesticular; DSD
testicular (SRY +), duplicación de
SOX9) y disgenesia gonadal.
47,XXY (Klinefelter y variantes)
Desórdenes en la síntesis/acción
androgénica: defecto en biosíntesis
de andrógenos (déficit 17
hidroxiesteroide-deshidrogenasa, 5
alfa RD2, StAR); defecto en acción
androgénica (SIAC y SIAP); defecto
en el receptor LH (hipoplasia células
de Leydig, aplasia) y desorden
en el receptor de hormona
antimülleriana.
Exceso de andrógenos: fetal (déficit
21 hidroxilasa, 11 hidroxilasa);
fetoplacentaria (déficit de aromatasa,
p450 oxidoreductasa) y materno
(luteoma, exógenos).
45,X/46,XY (disgenesia gonadal
mixta, DSD ovotesticular)
Otros (extrofia cloacal, atresia vaginal,
anormalidad somita cervicotorácica,
renal, mülleriana).
46,XX/46,XY (quimerismo, DSD
ovotesticular)
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Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico
la asignación del sexo hasta que no se tenga un
acercamiento mayor a su etiología. El grupo de
expertos debe contar con pediatra, endocrinólogo
pediatra, urólogo pediatra, genetista, psiquiatra
o psicólogo especialista en estas patologías y un
trabajador social.
A la familia se le debe explicar claramente
que se trata de un proceso que requiere de un
estudio serio y concienzudo de cada caso y por
esta razón no se pueden obtener diagnósticos de
un día para otro.
Entre tanto el pediatra solicitará un cariotipo,
electrolitos séricos, glucemia e interconsulta con el
endocrinólogo pediatra. Tener en cuenta que, aun
en los casos de alteración suprarrenal con pérdida
salina, el sodio y el potasio pueden ser normales
durante la primera semana de vida.
Se deberá realizar la toma de muestras sanguíneas y urinarias para establecer el diagnóstico
etiológico, antes de iniciar cualquier tipo de
tratamiento.
El examen genital puede orientar hacia la
etiología, sobre todo si se palpan gónadas, ya que,
si se encuentran, muy probablemente se trate de
testículos y de un cariotipo XY. La aproximación
diagnóstica al problema debe incluir la historia
familiar, la del embarazo, el examen físico, el estudio de imágenes, las determinaciones hormonales
y bioquímicas y los exámenes genéticos.6
•
Indagar si la madre sufrió algún grado de virilización.
El examen físico
•
Rasgos dismórficos (diversos síndromes cromosómicos y no cromosómicos presentan anomalías
genitales entre sus características).
•
•
•
Hiperpigmentación de la piel (en especial de
genitales y aréolas mamarias).
Estado de hidratación.
Genitales externos:
– Simetría.
– Forma y tamaño del falo.
– Posición del meato urinario.
– Presencia y posición de las gónadas (por lo anotado
arriba).
– Rugosidad de los pliegues labio-escrotales.
En recién nacidos normales, el pene mide como
promedio 4,0 cm, con un mínimo de 2,5 cm y
su diámetro es superior a 0,9 cm. El tamaño del
clítoris no debe superar 1,0 cm, con un diámetro
inferior a 0,6 cm. La clasificación de Prader puede
ser de utilidad en la descripción de los hallazgos
al examen físico de los genitales:
Hiperplasia suprarrenal congénita.
Manifestaciones clínicas. Escala de Prader
Historia familiar
•
•
Consanguinidad de los padres.
Antecedentes de familiares afectados o recién nacidos fallecidos en las primeras semanas de vida por
causas no claras.
•
Existencia de mujeres con amenorrea primaria o
virilización.
Historia gestacional
•
•
Exposición a medicamentos (antiabortivos o
efecto androgenizante).
Exposición a contaminantes ambientales.
48  Precop SCP
Tomado de Orjuela C. (director Sección Urología Pediátrica, Sociedad
Colombiana de Urología). Clasificación XX, XY.
Camila Céspedes S., MD - Silvia Chahin F.,Luis
MDFernando
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Coll B.,Uribe
MD
Conclusión
Las ambigüedades sexuales deben ser consideradas
como una urgencia médica y social. Médica porque
algunas de sus etiologías, como las hiperplasias
congénitas de suprarrenales, pueden causar la
muerte si el diagnóstico y tratamiento no se hacen
de forma temprana, y social porque definitivamente
el sexo del neonato hace parte de las expectativas
de todos quienes lo esperan.
Desde esta perspectiva, el acercamiento a
estas patologías debe ser dinámico y sumamente
respetuoso de la familia y contar con la participación de un grupo interdisciplinario especialista
en el tema.
Bibliografía
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differentiation. N Engl J Med 2004;350(4):367-78.
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Nº:1463-7.
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portes par le chromosome X et les autosomes. Pathologie
gonadique et pubertaire. Publi-fusion-. J Lallemand; 1997. p.
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5. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA; International
Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson
Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European
Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on
management or intersex disorders. International Consensus
Conference on Intersex. Pediatrics 2006;118(2):e488-500.
6. Evaluation of the newborn with developmental anomalies
of the external genitalia. American Academy of Pediatrics.
Comittee on Genetics. Pediatrics 2000;106(1 Pt 1):138-42.
4. Parker KL. The roles of steroidogenic factor 1 in endocrine
development and function. Mol Cell Endocrinol 1998;140(12):59-63.
Lecturas recomendadas
1. Maharaj NR, Dhai A, Wiersma R, Moodley J. Intersex
conditions in children and adolescents: surgical, ethical, and
legal considerations. J Pediatr Adolesc Gynecol 2005;18(6):399402.
5. Rey RA, Belville C, Nihoul-Fékété C, Michel-Calemard L, Forest
MG, Lahlou N, et al. Evaluation of gonadal function in 107
intersex patients by means of serum antimüllerian hormone
measurement. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(2):627-31.
2. Orjuela C. (director Sección Urología Pediátrica, Sociedad
Colombiana de Urología). Clasificación XX, XY.
6. Kuttenn F, D’Acremont MF, Mowszowicz I. Anomalies de
la différenciation sexuelle. Encycl Méd Chir. EndocrinologieNutrition, 10-033-A-10; 2003, 26 p.
3. http: www.labmoreira.com/Imagenes/boletines/2004/6/6_2.jpg
4. Chid Adolesc Psychiatric Clin N Am 2004;13:xv-xvii.
7. www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
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examen consultado
Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico
27. La agenesia de células de
Sértoli producirá:
A. micropene sin otras alteraciones genitales
B. micropene y criptorquidia
C. presencia de útero y trompas
D. crecimiento mamario en la pubertad
E. testículos disgenéticos
28. La castración unilateral
antes de la diferenciación
sexual en un individuo XX
conlleva a:
A. formación de hemiútero
B. formación de hemiútero y trompa del lado
no castrado
C. genitales internos y externos normales
D. asimetría de los genitales externos
E. moderada clitoromegalia
29. Las mutaciones del SRY
pueden conducir a:
A. hipoplasia suprarrenal
B. mujeres XY
C. hipogonadismo hipogonadotrófico
D. hipoplasia suprarrenal e hipogonadismo
hipogonadotrófico
E. resistencia a los andrógenos y
alteraciones renales
30. La presencia de
anomalías de los genitales
externos con proteinuria
nos hace pensar en:
A. mutaciones del SRY
B. mutaciones del gen SOX
C. duplicación del SOX
D. mutación en el SF-1
E. mutaciones de WT1
50  Precop SCP
examen consultado
Camila Céspedes S., MD - Silvia Chahin F.,Luis
MDFernando
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Coll B.,Uribe
MD
31. En la nueva clasificación de
los desórdenes del desarrollo
genital, en los individuos
46,XX encontramos con
mucha frecuencia:
A. exposición a contaminantes en el ambiente
B. tumores virilizantes maternos
C. rasgos dismórficos
D. consanguinidad de los padres
E. hipotiroidismo en al menos uno de los
padres
32. Cuando nace un bebé
con ambigüedad sexual,
qué conducta se debe
adoptar:
A. solicitar cariotipo e iniciar tratamiento con
un mineralocorticoide
B. solicitar cariotipo e iniciar cualquier
glucocorticoide
C. solicitar cariotipo, Na, K, glucemia e iniciar
tratamiento adecuado
D. contactar a un endocrinólogo pediatra y
entre tanto solicitar Na, K, cariotipo
E. iniciar tratamiento con gluco y
mineralocorticoides y contactar a un
endocrinólogo pediatra
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