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INVESTIGA I+D+i 2014/2015
GUÍA ESPECÍFICA DE TRABAJO SOBRE “RESISTENCIA A LOS
ANTIBIÓTICOS”
Texto de D. Jesús Oteo Iglesias
Octubre de 2014
Introducción
Los antibióticos son medicamentos que combaten las infecciones
causadas por las bacterias. El descubrimiento de la penicilina por
Alexander Fleming, y su aplicación en la práctica médica, fue uno de
los principales avances cualitativos de la historia de la medicina.
Muchas de las enfermedades infecciosas producidas por bacterias,
causantes de una gran morbilidad y mortalidad en la era preantibiótica, se pudieron tratar eficazmente e incluso se llegó a pensar
que el fin de las infecciones bacterianas estaba cerca. Desde entonces
se han elaborado distintas familias de antibióticos con
variados, y
cada vez más amplios, espectros de acción antibacteriana. Sin
embargo, 80 años después del descubrimiento de la penicilina, las
infecciones
bacterianas
siguen
siendo
un
importante
problema
sanitario, en ocasiones de difícil control y tratamiento. Este hecho se
debe principalmente a la enorme capacidad adaptativa que tienen las
bacterias, mediante la cual son capaces de desarrollar distintos
mecanismos que les permiten sobrevivir al ataque de los antibióticos.
En la actualidad, la lucha contra la resistencia a antibióticos está
considerada
instituciones
como
una
nacionales
prioridad
sanitaria
(Ministerio
de
por
Sanidad,
las
principales
Comunidades
Autónomas) e internacionales (Centers for Disease Control and
Prevention, European Centre for Disease Prevention and Control,
Organización Mundial de la Salud). La aparición de bacterias que
acumulan resistencia a múltiples antibióticos y la facilidad con la que,
en ocasiones, son capaces de extenderse entre diferentes regiones
geográficas, son las mayores amenazas actuales sobre este tema.
¿Cómo se hace resistente una bacteria?
La resistencia a los antibióticos ocurre cuando las bacterias sufren
ciertas transformaciones que reducen o eliminan la eficacia de los
antibióticos, como consecuencia las bacterias sobreviven, siguen
multiplicándose y causando más daño.
Las bacterias presentan algunas características biológicas que les
facilitan la adquisición de resistencia a antibióticos. En primer lugar
tienen una alta velocidad de duplicación, muchas de las bacterias
patógenas en humanos pueden doblar su población en apenas 30
minutos. Además, sus sistemas de reparación de ADN (sistemas
capaces de corregir los errores que se producen al azar durante el
proceso de replicación) no son tan precisos ni están tan desarrollados
como en las células eucariotas. Como consecuencia, las bacterias
presentan una alta tasa de errores de replicación o mutaciones
espontáneas. La mayoría de estas mutaciones son incompatibles con
la vida, pero algunas veces, y debido al azar, la cepa mutante
presenta alguna variación que le permite “resistir” en presencia de
un antibiótico. Esta cepa mutante resistente suele quedar diluida en
el conjunto de una gran población sensible e incluso llegar a
desaparecer tras varias generaciones. Sin embargo, en presencia de
antibiótico la población sensible es eliminada y sólo quedan las cepas
resistentes que disponen de un nicho ecológico libre de competencia
para expandirse. Con un tiempo medio de duplicación de 30 minutos,
tan sólo un día después de la eliminación de la población sensible
ésta puede haber sido sustituida por una población resistente a
antibióticos que deriva de la cepa mutante.
Por tanto, la aparición y diseminación de la resistencia a antibióticos
es el resultado de un proceso de selección adaptativo, inevitable en
parte, en respuesta al uso de antibióticos. La incorrecta utilización de
los antibióticos y su uso excesivo facilita y acelera dicho proceso
aumentando la probabilidad de aparición de resistencias.
Aunque existe una clara relación causa-efecto entre el consumo de
antibióticos y el desarrollo de resistencia a estos fármacos, esta
relación es compleja, no siempre directa y puede estar condicionada
por otros factores que no siempre están bien establecidos.
Figura 1: El uso indiscriminado de antibióticos selecciona cepas
resistentes tanto de la flora infectante como de la flora comensal
¿Cómo se disemina la resistencia a antibióticos?
Uno de los principales problemas que genera la resistencia a
antibióticos es la gran capacidad de diseminación dentro de un
mismo hospital, pero también entre distintos centros hospitalarios e
incluso
entre
diferentes
regiones
geográficas
y
a
nivel
extrahospitalario. Una vez seleccionada una resistencia, ésta se
puede diseminar (mediante la diseminación de los genes que la
generan) de forma vertical, es decir a la progenie de la bacteria
resistente, generando una diseminación clonal de muchas bacterias
resistentes
idénticas.
Pero
también
puede
hacerlo
de
forma
horizontal mediante el intercambio de información genética entre
bacterias de la misma o de diferente especie, principalmente por
mecanismos de conjugación, transformación o transducción.
La mayoría de las bacterias que producen infecciones son bacterias
que forman parte de nuestra flora comensal normal. Cuando
consumimos antibióticos se pueden estar seleccionando resistencias
no sólo en la bacteria que nos está produciendo la infección, sino
también en otras bacterias de nuestra flora comensal.
Por tanto, una bacteria con resistencia a antibióticos puede estar
presente en nuestro cuerpo (intestino, faringe, piel, etc.) sin
producirnos infección. En la mayoría de los casos este estado de
portador es desconocido lo que facilita que pueda diseminarse entre
familiares, compañeros o amigos. Estas personas pueden llegar a
infectarse por esa bacteria resistente mucho tiempo después de que
se seleccionara inicialmente la resistencia, incluso aunque ellos no
hayan consumido los antibióticos que las seleccionaron. Por ello los
antibióticos
se
consideran
los
únicos
fármacos
cuyos
efectos
indeseables pueden afectar no sólo al individuo que los toma sino
también a su familia, a la comunidad y a la sociedad en su conjunto,
incluso mucho tiempo después de ser consumidos.
¿Son
todos
los
antibióticos
iguales?
¿Hay
mecanismos de resistencia a los antibióticos?
diferentes
Desde el descubrimiento de la penicilina se han descubierto e
introducido en clínica diferentes familias de antibióticos que varían
según su mayor o menor actividad, la eficacia frente a un tipo u otro
de bacterias y el mecanismo por el que actúan. Algunas de las
familias
de
(penicilina,
antibióticos
cefalosporinas,
más
utilizadas
carbapenemas),
son
los
las
β-lactámicos
fluoroquinolonas
(ciprofloxacino) o los macrólidos (eritromicina), entre otras.
No todos los antibióticos son igual de activos frente a todas las
bacterias. En función de la estructura de su pared celular las
bacterias se clasifican en bacterias gram-positivas y bacterias gramnegativas. Muchos antibióticos presentan diferente actividad frente a
cada uno de estos grupos de bacterias.
Asimismo existen diferentes mecanismos por los cuales las bacterias
se pueden volver resistentes a los antibióticos, entre ellos destacan:
1) Destrucción o inactivación directa del antibiótico a través de
enzimas producidas por las bacterias, como por ejemplo las βlactamasas que destruyen antibióticos β-lactámicos.
2) Modificación de la diana sobre la que actúa el antibiótico,
impidiendo que el antibiótico se fije a la bacteria.
3) Expulsión del antibiótico al exterior de la bacteria por sistemas de
bombeo específicos.
4) Reducción de la permeabilidad para evitar que el antibiótico entre
en la bacteria.
Figura 2: Las bacterias pueden resistir la acción de los antibióticos
por diferentes mecanismos.
¿Existen diferencias en el consumo y en la resistencia a
antibióticos entre diferentes países o regiones geográficas?
El consumo y uso de antibióticos presenta importantes variaciones
entre distintos países, respecto a la cantidad total consumida y a las
familias de antibióticos utilizadas. España ha sido clásicamente uno
de los países europeos más consumidores de antibióticos.
La resistencia también varía de forma significativa, no sólo entre
países sino también entre regiones de un mismo país o entre
diferentes centros sanitarios de una misma región. Estas variaciones
dependen en gran medida de la especie bacteriana y de la familia de
antibiótico que se considere. En Europa hay dos redes oficiales del
ECDC que vigilan la evolución del consumo (European Surveillance of
Antimicrobial Consumption Net, ESAC-Net) y de la resistencia a
antibióticos (European Antimicrobial Resistance Surveillance Net,
EARS-Net). EARS-Net tiene
como principal objetivo
reducir
la
resistencia a antibióticos mediante la elaboración de bases de datos
globales que permitan evaluar y comparar la resistencia a antibióticos
en los distintos países europeos a lo largo del tiempo, así como
facilitar la adopción de nuevas directrices en el uso de antibióticos.
EARS-Net
actualmente
recoge
información
de
aislamientos
procedentes de sangre de algunas de las especies bacterianas
patógenas en humanos más frecuentes como son: Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus
faecium,
Enterococcus
faecalis,
Klebsiella
pneumoniae
y
Pseudomonas aeruginosa.
Figura 3. Porcentaje de resistencia a ciprofloxacino en cepas de sangre de
E. coli (EARS-Net 2012)
¿Cuáles son las consecuencias de la resistencia a antibióticos?
Las consecuencias derivadas de la resistencia a antibióticos son
múltiples y en conjunto suponen una amenaza para la seguridad del
paciente y para la salud pública:
1- Las infecciones por bacterias resistentes son más difíciles de tratar
y con frecuencia conducen a un retraso en el inicio del tratamiento
antibiótico adecuado.
2- La resistencia a antibióticos genera procesos patológicos más
largos
y
graves,
periodos
de
contagio
mayores
e
ingresos
hospitalarios más prolongados. Todo ello lleva también implícito un
aumento de los costes sanitarios.
3- El tratamiento con antibióticos inadecuado en pacientes con
infecciones graves está relacionado con una peor evolución de los
pacientes y en ocasiones con la muerte.
4- La resistencia a antibióticos pueden limitar la eficacia de
tratamientos médico-quirúrgicos avanzados como la quimioterapia en
pacientes con cáncer o el trasplante de órganos, ya que estas
técnicas
necesitan
el
soporte
de
tratamientos
adecuados
con
antibióticos eficaces.
5- La resistencia a los antimicrobianos amenaza con un retorno a la
era anterior a los antibióticos, ya que existe el riesgo real de que
muchas
enfermedades
infecciosas
se
vuelvan
intratables
e
incontrolables.
Temas trascendentes a debatir.
Como se ha pretendido esbozar en este documento, la resistencia a
antibióticos es un tema de gran impacto que genera importantes
retos a los sistemas de salud y a la sociedad en general. Algunos de
los aspectos sujetos a debate sobre la resistencia a antibióticos son:
1- Los antibióticos son un importante legado sanitario clave para
comprender, en parte, el desarrollo de la sanidad tal y como la
conocemos. ¿Qué debemos hacer para preservarlos? ¿Hacemos buen
uso de ellos? ¿Cuándo se deben y no se deben usar?
2- ¿Cuáles son los principales mecanismos por los que una bacteria
puede volverse resistente a los antibióticos? ¿Tienen todos la misma
importancia?
3- ¿Cuáles son las principales técnicas, fenotípicas y moleculares,
para el diagnóstico y la investigación de la resistencia a antibióticos?
¿Qué importancia tiene un diagnóstico precoz de las infecciones
producidas por estas bacterias?
4- ¿Cuáles son las tendencias evolutivas de la resistencia a
antibióticos en los últimos años en España en comparación con el
resto de países europeos?
5- ¿Cuáles son los antibióticos más consumidos en España? ¿Está
justificado un consumo tan elevado?
6-
En la actualidad, ¿cuáles son las principales amenazas en el
campo de la resistencia a antibióticos?
7- ¿Qué se puede hacer para controlar la diseminación de la
resistencia a antibióticos?, ¿desde la perspectiva de la población?,
¿desde la perspectiva de las autoridades sanitarias?, ¿desde la
perspectiva de los profesionales de la salud?
8- ¿Cuáles son las principales vías de diseminación de un mecanismo
de
resistencia?
¿Qué
técnicas
nos
permiten
diseminación clonal de una cepa resistente?
diagnosticar
una
9- ¿Cuál es el papel de los animales y de los alimentos en la
trasmisión de la resistencia a antibióticos?
10- ¿Qué retos genera la resistencia a antibióticos en el tratamiento
de las infecciones bacterianas? ¿Hay alternativas de tratamiento a las
infecciones por bacterias multi-resistentes? ¿En qué situación está la
investigación
para
el
desarrollo
de
nuevos
antibióticos
en
la
actualidad?
11- Desde su introducción en la práctica médica se ha producido una
continua competencia entre las bacterias (desarrollo de nuevos
mecanismos de resistencia) y los seres humanos (desarrollo de
nuevos antibióticos). Análisis de la evolución histórica de esta
competencia y de su situación actual.
12- ¿Cuáles son los retos en el control de la diseminación de la
resistencia a antibióticos en un mundo global como el actual?
13- ¿De qué forma se pueden transferir los conocimientos sobre
resistencia a antibióticos a los sistemas sanitarios y a la sociedad
para su control?
14- Analizar la necesidad de un abordaje global y multidisciplinario
del problema de la resistencia a antibióticos. ¿Qué significa? ¿Por qué
es necesario? ¿Vamos en el buen camino?
15- Iniciativas de instituciones oficiales, nacionales e internacionales,
para controlar la resistencia a antibióticos. ¿Han sido eficaces? ¿Son
suficientes?
Bibliografía.
1- Página web del European Centre for Disease Prevention and
Control:
http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/
Pages/index.aspx
2- Página web de European Antimicrobial Resistance Surveillance
Net:
http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/
database/Pages/database.aspx
3-
Página
web
de
European
Surveillance
of
Antimicrobial
Consumption Net:
http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/ESACNet/Pages/index.aspx
4- Página web de Organización Mundial de la Salud:
http://www.who.int/es/
5- Página web del Centre for Disease Control and Prevention:
http://www.cdc.gov/drugresistance/;
http://www.cdc.gov/getsmart/antibiotic-use/antibiotic-resistancefaqs-sp.html
6- Proyecto europeo e-Bug: http://www.ebug.eu/senior_pack.aspx?cc=sp&ss=1&t=e-Bug
7- Página web de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas
y Microbiología Clínica (Documentos Científicos):
http://seimc.org/documentoscientificos.php?mn_MP=3&mn_MS=358