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Expressions 6, RUE A. DE TOCQUEVILLE 92183 ANTONY CEDEX – FRANCE Editor: Stallergènes SA Consejo Editorial: Dr. Emilio Álvarez-Cuesta (España), Pr. Jean Bousquet (Francia), Pr. G.Walter Canonica (Italia), Pr. Peter S.Creticos (Estados Unidos), Pr. Hans-Jørgen Malling (Dinamarca). SOBRE A TERAPI INMUNO 20 n° enero 2004 ICA ESPECÍF Administración cluster de inmunoterapia: ¿Experimental o Asistencial? ÍNDICE Dra. Carmen MORENO Administración cluster de inmunoterapia: ¿Experimental o Asistencial? Dr. Philippe AURIOL Impresiones de Vancouver Dr. Peter PRUZINEC Inmunoterapia alergénica: Tolerancia en la fase de inicio Resultados de un estudio eslovaco Revista de prensa Dra. Carmen MORENO Sección de Alergia Hospital Reina Sofía Menéndez Pidal s/n 14004. Córdoba La historia de la inmunoterapia con alergenos empezó hace 90 años. Pocos recursos terapéuticos han resistido tanto, lo que tiene especial interés dada la naturaleza empírica de muchos de sus atributos. Los primeros 60 años de vida de la inmunoterapia transcurrieron con un mínimo de cambios: apenas la medición del contenido proteico de los extractos y algunos controles de esterilidad por parte de los fabricantes, y por parte de los clínicos, la administración de inyecciones subcutáneas de extractos acuosos, cada pocos días durante la fase de iniciación y mensualmente durante el mantenimiento. El laboratorio STALLERGENES le agradece sinceramente su colaboración al responder la encuesta distribuida en Expressions 19. ¡Los resultados los encontrará en el próximo Expressions! ¿CUÁL ERA LA DIFERENCIA ENTRE INICIACIÓN Y MANTENIMIENTO?: Entre ambos períodos había un punto de inflexión ocupado por la dosis máxima, que estaba fuertemente condicionada por la tolerancia y era recomendada por los fabricantes sin apenas estudios clínicos que la avalaran. Algunas dosis máximas nacieron del fondo de un cuaderno de ecuaciones en el despacho de un farmacéutico, sin otra herramienta que la arbitrariedad. La dosis inicial del ciclo terapéutico era entre 1.000 y 10.000 veces menor que la dosis máxima, y la magnitud de los pasos en la progresión hasta llegar a ésta obedecía a una razón tan poco justificada como todo lo demás. EL DESCUBRIMIENTO DE LA IGE proyectó científicamente a la inmunoterapia a partir de los años 70, al introducir el concepto de principio activo alergénico. Esto marcó una década de “euforia” entre los fabricantes, que podían por fin mejorar sus productos con la estandarización biológica. Para el comienzo de los 80, los jóvenes estudiantes de alergología pensaban que la inmunoterapia había cambiado notable- Dra. Carmen MORENO (continúa en p. 2) Inmunoterapia Alergénica de los pacientes. En los últimos años en España se ha extendido la inquietud por responder a dudas sobre administración, y ofrecer respuestas sólidas. mente: Los fabricantes tenían estándares internos (incluso hubo un intento de crear referencias internacionales), se había generalizado el uso de extractos estables (adsorbidos en geles), y se empezaba a seleccionar a los pacientes para indicar inmunoterapia con los criterios más rigurosos que enseñaban los expertos (1). Sin embargo, las pautas de administración siguieron en manos de los fabricantes. La dosis máxima seguía estando marcada por la seguridad sin otras consideraciones, y se llegaba a ella a través de pautas de 12 – 16 inyecciones administradas semanalmente, comenzando 1.000 ó 10.000 veces por debajo del objetivo y avanzando a golpe de ecuación aritmética sin más. El análisis crítico de estos comportamientos (¿Por qué inyecciones semanales? ¿Por qué 12 – 16 semanas? ¿Por qué unas dosis y no otras?) dibujaba el escenario en que irrumpió la evidencia de que se podían salvar vidas de personas amenazadas por una picadura de himenóptero, empleando un extracto de veneno puro (2, 3), lo que sacudió conciencias y logró aumentar el respeto por las vacunas alergénicas. UNA VEZ MÁS LA TECNOLOGÍA VINO EN AYUDA DE LA INMUNOTERAPIA y para cuando ya era una venerable de 75 años de edad, pudo empezar a conocerse su contenido alergénico cualitativo y se pesaron sus alergenos mayoritarios, mejorando la reproducibilidad entre lotes y 2 proporcionando recursos para una mejor selección del extracto así como del paciente. En la actualidad, cuando no han sido explotadas en su totalidad las posibilidades que ofrecen la inmunoelectroforesis y sus variantes, el horizonte está ocupado por los alergenos recombinantes y otras formas de inmunoterapia de futuro. Y A ESTAS ALTURAS, ¿QUÉ HA PASADO CON LOS CLÍNICOS? La disponibilidad de extractos con sus alergenos mayoritarios conocidos y cuantificados, ha introducido la posibilidad de hablar un lenguaje común a todos, y entre las primeras felices consecuencias está la de la sustitución del concepto de dosis máxima por el de dosis óptima, que combina seguridad y eficacia en un cociente que surge del ensayo clínico controlado y no de la arbitrariedad. Paralelamente, los organismos sanitarios internacionales han acordado de forma explícita que la inmunoterapia debe ser administrada de manera controlada por quienes tengan experiencia en ello: se han publicados guías y consensos que facilitan el entendimiento y la recogida de datos (4, 5, 6, 7). EN EL SIGLO XXI, LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA parece un escenario adecuado para mejorar la administración de inmunoterapia alergénica en beneficio La gran duración de la fase de inicio y el alto número de visitas que exige una pauta convencional tiene inconvenientes económicos y asistenciales que repercuten negativamente en el cumplimiento. Véase de esta manera: 100 pacientes iniciando inmunoterapia según una pauta convencional, consumen entre 1.200 y 1.600 visitas médicas; los mismos 100 pacientes, siguiendo una pauta agrupada de entre 3 y 5 sesiones consumirán de 300 a 500 visitas. El sistema sanitario ha economizado entre 700 y 1.300 visitas sólo en 100 pacientes. Hay que destacar que el ahorro de recursos sólo será aceptable si el nivel de seguridad de los pacientes es, como mínimo, semejante al obtenido con pautas convencionales. LAS PAUTAS AGRUPADAS INICIALMENTE EMPLEADAS (muchas veces con objetivos alejados de los que se están considerando), optaban por concentrar todas las dosis en un número menor de visitas (6 – 9 visitas / 15 – 20 inyecciones). En general el número de reacciones sistémicas fue más alto de lo deseable, pero se observaron grandes diferencias dependiendo de la composición del extracto. En la tabla I pueden consultarse algunos detalles de los trabajos que se comentan a continuación. Los tratamientos con Dermatophagoides se toleraron razonablemente bien: 0 - 16 % (8, 9), y 3,5 % (10) de pacientes con reacciones sistémicas, con diferentes extractos. Al emplear vacunas de polen el porcentaje de pacientes con reacciones sistémicas aumentó notablemente: Para Ambrosia, 55 % con un extracto acuoso p/v (11) y 29 % con un alergoide (12). Téngase en cuenta, sin embargo, que la incidencia en los grupos comparativos con pauta convencional, en en estos mismos trabajos, es igualmente elevada: 47 % en el primero y 40 % en el segundo, empleando un extracto acuoso en PNUs, fabricado a partir del mismo lote nativo que el alergoide. Cuando se emplean vacunas de gramíneas el porcentaje de pacientes con reacciones es similar al de ácaros: 5% con una mezcla en p/v (13) y ninguna al administrar Phleum a pacientes con rinitis (14). Pero ni los extractos ni los pacientes ni las pautas empleadas son comparables; en estas condiciones no se permite extraer conclusiones. Los resultados reacciones sistémicas; los métodos de estandarización, los vehículos y las concentraciones de Fel d 1 eran diferentes en ambos estudios. Dos trabajos han seguido diseños similares para epitelios de perro y gato, encontrándose resultados aceptables desde el punto de vista de la seguridad, Tabla I. Extractos administrados en pautas agrupadas con fines experimentales. Active ingredient Dermatophagoides Ambrosia Gramíneas Gramíneas y/o Betula Cladosporium Gato Gato o Perro Extract Manufacturer Reference Hidróxido ALK 8-9 de aluminio Abelló 10 P/v acuoso ¿? 11 Alergoide Greer-Labs. 12 P/v acuoso Haarlem-Labs 13 Hidróxido de aluminio ALK 14 Hidróxido de aluminio ALK 15-16 Acuoso ALK 17-18 Hidróxido de aluminio ALK-Abelló 19 Acuoso ALK-Abelló 20 Acuoso ALK-Abelló 21-22 de Nielsen y cols (15) al evaluar un extracto de gramíneas-Betula 50% (reacciones sistémicas en el 58% de los pacientes y el 8% de las inyecciones) hacen pensar que el polen de Betula introduce un factor de especial agresividad en el tratamiento de gramíneas si se compara con lo expuesto hasta ahora; sin embargo, la tolerancia del extracto de gramíneas mostró ser peor que la de Betula cuando se administró tratamiento desdoblado a pacientes alérgicos a ambos pólenes, con idéntica pauta (16). Hay pocos estudios con hongos: Dreborg y cols (17) administraron vacunas de Cladosporium herbarum siguiendo un esquema de 4 visitas y 20 inyecciones, obtuvieron un alto número de reacciones sistémicas; se trataba de un ensayo clínico que pretendía definir la dosis óptima de un extracto comercial, algo que no se ha conseguido con acierto hasta el presente a pesar de los esfuerzos realizados en su día (18). En cuanto a los epitelios, la variabilidad también es importante: Un extracto de epitelio de gato de un mismo fabricante ha sido empleado en España (19), mediante una pauta de 18 visitas y 36 inyecciones, registrando reacciones sistémicas leves en el 21% de los pacientes y en el 0,4% de las inyecciones, y en USA(20), sin pero muy desfavorables al epitelio de perro en el análisis de eficacia (21, 22) . que casi todas distan de tener utilidad asistencial. La pauta ideal para administración de inmunoterapia en el día a día debe ser segura, cómoda y barata. Con el rendimiento asistencial instalado en el horizonte, en España se ha estado buscando en los últimos años un modelo de administración que combine eficacia y eficiencia, y el primer inconveniente de los modelos previos reside en la concentración de dosis en una misma visita, que podría ser la causa del alto número de efectos adversos en algunos casos. Mellerup y cols (23) en una revisión panorámica de su experiencia propusieron una pauta “desplegada” para mejorar la seguridad. LA RESPUESTA AL PROBLEMA DE LA DOSIS ACUMULADA elevada, tiene que pasar por la reducción del número de dosis por visita, y ésto, manteniendo un número corto de visitas (que garantice la comodidad y la economía del procedimiento), puede conseguirse con dos acciones combinadas: a) elevación de la dosis inicial Las pautas hasta ahora citadas han aportado información valiosa, pero han sido empleadas con fines experimentales por lo b) ampliación de la diferencia entre dosis sucesivas. 3 - Lo primero es asequible: las concentraciones iniciales propuestas por todos los fabricantes en pautas convencionales (1.000 – 10.000 veces mas bajas que la concentración máxima) son arbitrarias; en estudios controlados no existen registros de reacciones sistémicas con dosis bajas y su conveniencia es cuestionable, atendiendo al modelo experimental de sensibilización de animales de laboratorio, que emplea inyecciones repetidas de alergeno a dosis bajas con un adyuvante que muy bien puede ser el hidróxido de aluminio (24). - Aumentar la diferencia entre dos dosis, suprimiendo algunos pasos intermedios era algo en lo que hace 15 años no había experiencia, pero una vez más nos encontrábamos ante la arbitrariedad y no ante el rigor. Tabla II. Extractos administrados en pautas agrupadas en España durante los últimos años, con fines asistenciales. Se incluyen referencias a las tres pautas más empleadas (asteriscos en columna 4) Principio Activo En la tabla II pueden consultarse algunos detalles de los trabajos que se comentan a continuación. La primera experiencia, buscando el modelo asistencial a partir del experimental, se realizó mediante la técnica de agrupar 15 dosis en 3 visitas (25). Los resultados demostraron que no se podía acumular un número tan elevado de inyecciones, pero a la vista de ellos, Fernández-Távora tuvo la visión de proponer un “corte” en la parte baja de la pauta, dado que no se había producido ni una sola reacción con la 4 Fabricante Pauta Referencia (visitas / dosis) Pólenes Olea y/o Gramíneas D. pteronyssinus Ácaros Olea – Gramíneas Ácaros – Pólenes DURANTE LOS ÚLTIMOS AÑOS, en España, un número creciente de unidades de inmunoterapia ha administrado vacunas alergénicas a pacientes que fueron diagnosticados y seleccionados aplicando los criterios del subcomité de Inmunoterapia (3) o del subcomité de alergia a himenópteros (5) de la EAACI. Se les ofreció alternativamente una pauta agrupada o la convencional; todos los que aceptaron fueron controlados directamente por sus alergólogos. En la actualidad las pautas agrupadas constituyen el método asistencial único para algunas unidades de alergia, en las que la administración convencional de inmunoterapia ha quedado relegada por falta de razones que la defiendan. Extracto Alternaria Acuoso ALK-Abelló 3 / 15 ALK-Abelló Acuoso 4 / 10 (*) Stallergènes ALK 4 / 10 (*) Hidróxido de aluminio ALK-Abelló 4 / 8 (**) ALK-Abelló Hidróxido 3 - 4 / 6 -10 de aluminio (*) (**) (***) CBF-Leti 3 - 4 / 6 -10 Hidróxido ALK-Abelló (*) (**) (***) de aluminio 4 / 8 (**) Acuoso Hidróxido 3 - 4 / 6 -10 de aluminio (*) (**) (***) Fosfato de calcio Stallergènes Hidróxido de aluminio 4 - 5 / 8 -11 Fosfato de calcio Despigmentado CBF-Leti 2/3-4 3 - 4/ 6 - 8 (**) (***) ALK-Abelló Hidróxido 4 / 10 de aluminio ALK-Abelló 3 - 6 (***) Bial-Arìstegui 25 26 27 28 29 31 32 33 34 35 36 37 38 (*) Figura 1. (**) Figura 2. (***) Figura 3. concentración 1/1.000 de la máxima. El siguiente paso, marcado por la prudencia, llevó al diseño de una pauta de 4 visitas y 10 inyecciones que en España se ha popularizado con el nombre de “Romana” (26). Se emplearon extractos acuosos para conseguir una absorción rápida con la confianza de no tener reacciones tardías; así fue: Muy pocas reacciones sistémicas con pólenes de Olea y gramíneas, ambos de alta agresividad en el sur de Europa. Un valor añadido fue la comprobación de una reducción drástica en el número de reacciones locales, que los autores atribuyen a la eliminación de las dosis más bajas. La gran aceptación del método por parte de los pacientes constituyó un factor decisivo para ampliar la implantación del procedimiento. El siguiente paso fue abordar las pautas agrupadas con extractos depot. Vidal y cols (27), empleando D. pteronyssinus con la pauta “Romana”, observaron reacciones sistémicas en el 9% de los pacientes y 0,87% de las dosis administradas. Cohortes de pacientes con idéntico perfil clínico han recibido tratamientos con ácaros de distinto origen industrial: Barasona y cols (28) comunicaron una serie de pacientes asmáticos que recibieron Dermathophagoides con resultado de reacciones sistémicas en un 2,2% de los pacientes y 0,23% de las inyecciones; Justicia y cols (29) trataron a 121 pacientes asmáticos con extractos de ácaros (D. pteronyssinus, L. destructor, T. putrescentiae) mediante 4 pautas progresivas: el conjunto de pacientes reaccionó en el 5% de los casos y el 0,6% de las dosis, lo que no difiere de los resultados de otras pautas más conservadoras analizadas aquí (10) e incluso de los resultados obtenidos con pautas convencionales (30). El análisis interno reveló que no había diferencias entre los pacientes tratados con las pautas más largas (4 visitas / 10 dosis), empleando un extracto a dosis máxima de 100 HEP, y los tratados con la pauta más corta (3 visitas / 6 dosis), con otro extracto, a dosis máxima de 8 B.U. Los trata- Figura 1. (*): Pauta “Romana”, de 4 visitas / 10 dosis. Visita Vial nº 1 1 2 2 3 3 4 3 Volumen Tº (ml) observación (minutos) 0,2 30 0,4 30 0,8 30 0,2 30 0,4 30 0,8 30 0,2 30 0,2 30 0,4 30 0,4 30 Figura 2. (**): Pauta de 4 visistas / 8 dosis. Visita Vial nº 1 2 2 2 3 3 4 3 Volumen Tº (ml) observación (minutos) 0,1 30 0,2 30 0,4 30 0,4 30 0,1 30 0,2 30 0,4 30 0,4 30 Figura 3. (***): Pauta de 3 visitas / 6 dosis. Visita Vial nº 1 2 2 3 3 3 Volumen Tº (ml) observación (minutos) 0,2 30 0,4 30 0,1 30 0,2 90 0,4 30 0,4 90 mientos con L. destructor produjeron más reacciones que los otros ácaros (p<0.02), aunque ni la composición ni ninguna otra variable se mostró como factor predictivo de riesgo en el análisis multivariante. ES UN HECHO ADMITIDO QUE LAS VACUNAS DE PÓLENES NO SE TOLERAN TAN BIEN COMO LAS DE ÁCAROS, cuando se emplean pautas convencionales. Es, pues, un reto, encontrar la pauta óptima para el tratamiento con pólenes, y estamos recorriendo un largo trayecto para encontrarla. La experiencia acumulada con un extracto de olivo y/o gramíneas estandarizado y con los alergenos mayoritarios cuantificados, ha revelado una incidencia de reacciones adversas que oscila entre el 1% y el 9% de los pacientes (31). Entre el gran número de casos recogidos con este extracto, merece la pena destacar un estudio multicéntrico de validación de una pauta de 4 visitas y 8 dosis, con una tasa de reacciones aceptable en el modelo asistencial de administración controlada (32). El análisis progresivo de cuatro pautas de 3 visitas aplicadas con extractos de gramíneas y/o olivo, en vehículo acuoso o adsorbidos en geles, a cohortes de pacientes del sur de España, por Peñuelas y cols (33), ofreció resultados medios de reacciones leves en el 4,9% de los pacientes. Con el mismo extracto, Gil y cols (34) habían comunicado una reducción importante en el número de reacciones locales y sistémicas al simplificar una pauta de 5 visitas/11 dosis, a 4 visitas/8 dosis. Recientemente se han comunicado algunas casos de pacientes tratados con extractos modificados de pólenes y ácaros mediante pautas agrupadas, con buenos resultados de tolerancia (35); sin embargo se necesita un volumen mayor de información con este tipo de extractos. LA INMUNOTERAPIA CON HONGOS se emplea de manera restrictiva, posiblemente por las grandes dificultades para estandarizar los extractos. Sin embargo en los últimos años se han comunicado algunos datos de tolerancia a vacunas de Alternaria mediante pautas agrupadas de 3-4 visitas con excelentes resultados (36, 37). Otros autores han comparado la seguridad de una misma pauta para dos extractos de Alternaria de distintos fabricantes (38); los resultados demuestran una tolerancia diferente para cada extracto. Esperamos una ampliación de la experiencia con hongos a corto plazo. ■ CONCLUSIONES ■ En muchos de los trabajos publicados en España con inmunoterapia agrupada en los últimos años, se consideran aspectos asistenciales de gran relevancia: satisfacción de los pacientes, aceptación por los enfermeros, costes inducidos, capacidad asistencial de las unidades clínicas etc. La impresión general es que se trata de un proceso bien aceptado, útil y económicamente viable, que reporta beneficios adicionales en términos de recogida de datos científicos, ayuda a la difusión de mensajes sanitarios y mejora espectacularmente el cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes, que se adhieren al mantenimiento de la inmunoterapia con un talante positivo. ■ El futuro inmediato lo marcan los estudios de eficacia de estas pautas (contamos ya con algunas alentadoras experiencias que no han sido objeto de esta revisión) y la validación de las mismas para los distintos extractos y pacientes (una lamentable limitación que tendremos mientras los extractos alergénicos no estén cuantificados con las mismas unidades). Tampoco deberían quedarse fuera de foco las pautas de vacunas sublinguales, productos mucho mejor documentados por su reciente aparición, a cuya administración, sin embargo, se le ha prestado atención insuficiente. ■ El éxito o fracaso de nuestro trabajo (fabricantes y alergólogos) dependerá de nuestra capacidad de comprender que la inmunoterapia no es solamente un medicamento sino un procedimiento terapéutico. En el siglo XXI no deberíamos tolerar el manejo de extractos alergénicos con recomendaciones de administración arbitrarias. 5 BIBLIOGRAFÍA : ADMINISTRACIÓN CLUSTER DE INMUNOTERAPIA: ¿EXPERIMENTAL O ASISTENCIAL? 1. Immunotherapy Subcommittee of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Immunotherapy Position Paper. Allergy. 1988; 43 suppl 6 2. Hunt KJ, Valentine MD, Sobotka AK, Benton AW, Amodio FJ, Lichtenstein LM. A controlled trial of immunotherapy in insect hypersensitivity. New Engl J Med. 1978: 299; 157 - 61 3. 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Abstract of the World Allergy Organization Congress – XVIII ICACI. Vancouver, Canada, 7-12 September. Hogrefe & Huber; 2003 Impresiones de Vancouver Dr. Philippe AURIOL Burdeos Este año, las XVIII jornadas de la World Allergy Organisation, presididas por el Profesor Kaplan, tuvieron lugar en Vancouver, en la Columbia Británica. Una provincia donde, a la combinación armoniosa de la arquitectura moderna y un medio ambiente montañoso y marino a la vez, se sumó la acogida especialmente amistosa de la ciudad y sus habitantes. VISIÓN GENERAL DE LA ITE LOCAL… de Penicilium (sp) o a una profilina, ¡e incluso a un alergeno de bacalao (Gal d 1)! El Prof. Canonica (Génova) ofreció una visión general de la inmunoterapia local. Actualmente, sólo está validada y se utiliza comunmente en la práctica diaria la vía sublingual. Se ha confirmado su eficacia en el asma y en la rinitis tanto en adultos como en niños, y su perfil de tolerancia es satisfactorio. En un futuro próximo se publicará un estudio comparativo entre la ITE sublingual y la ITE inyectable realizado por Malling en el que se muestra que la eficacia de las dos vías de administración es equivalente. Este trabajo muestra claramente la interrelación que existe entre las familias de proteínas y hace reflexionar a los médicos acerca de la idoneidad de las pruebas cutáneas positivas al Blomia. Varios estudios de farmacocinética en humanos realizados a nivel de mucosas bucales han demostrado que los alergenos no son absorbidos directamente en la circulación sanguínea, lo que explicaría su alto perfil del tolerancia. Además, resultados recientes muestran que la ITE sublingual tiene un efecto benéfico a largo plazo similar al de la ITE inyectable; y que permitiría prevenir la aparición de polisensibilizaciones. Sin embargo, aún no ha quedado suficientemente aclarado el mecanismo de acción de la ITE sublingual, falta definir la dosis eficaz óptima, de todos modos alta, y estudiar su efecto preventivo en la aparición del asma en los pacientes con rinitis. LA IDONEIDAD DE LAS PRUEBAS A BLOMIA… Un estudio presentado por un equipo de la Universidad de Singapur trata del papel que ocupa el Blomia tropicalis en la detección de las alergias ante la presencia de panalergenos en un transcriptoma (1). Los investigadores han descubierto en estos ácaros, relegados tradicionalmente al rango de alergenos poco frecuentes en nuestras latitudes, un conjunto de proteínas que les permiten, in vivo, ser asimilados a una proteína de Alternaria (a 6), LOS RIESGOS DE ALERGIA CRUZADA CON ALIMENTOS… Otro de los trabajos (2) evalúa el riesgo de manifestaciones clínicas debidas a la reactividad cruzada con alimentos en los pacientes con polinosis. Este estudio, realizado por un equipo de Bolonia, aconseja no dar demasiada importancia al riesgo de alergia alimentaria grave. De hecho, al final, sólo 4 de más de 1.800 pacientes polínicos reaccionaron de forma grave a un alergeno con reactividad cruzada. En 2 pacientes, la alergia (a nuez y abedul) se manifestó en forma de edema y en otros 2 (a avellana y melón) en forma de crisis asmática. La mayoría de los demás pacientes alérgicos presentó únicamente prurito; no se registró ningún caso de anafilaxia grave. Estos resultados son en conjunto bastante tranquilizadores. Cabe mencionar que la alergia debida a la reactividad cruzada afecta más a las mujeres (31%) que a los hombres (20%), a menos que ello se deba a que éstos últimos presten menos atención a los síntomas… intolerancia y con la patología de fermentación digestiva productora de histamina. Este modesto estudio (15 casos) muestra que en los niños que padecen dermatitis atópica asociada a la leche de vaca, la inclusión sistemática de bifidobacterium modifica la flora digestiva, frenando la presencia de bacterias aerobias y reduciendo los síntomas de la dermatitis atópica. Por consiguiente, es posible que en el caso preciso de lo que se denomina “intolerancia” a las proteínas de la leche de vaca, el restablecimiento del equilibrio natural de la flora fecal mediante el bifidus reduzca la producción de histamina. En cualquier caso, el bifidus no dispone de la autorización reglamentaria para su indicación en la dermatitis atópica. EVOLUCIÓN DE LA ALERGIA INFANTIL… Para terminar, reviste un especial interés el estudio de cohorte realizado con varios centenares de niños, desde bebés recién nacidos hasta adolescentes de 15 años, sobre la prevalencia de las alergias en Dinamarca (4). Este trabajo pone de manifiesto la evolución de las manifestaciones alérgicas en función de la edad: demuestra que si se trata a los niños alérgicos de forma precoz, se puede influenciar el curso de la enfermedad. Sensibilización % niños ¿LAS BIFIDOBACTERIAS TIENEN UN PAPEL CURATIVO? Un tercer estudio aborda el mediático tema de las bífidobacterias, aunque no pretende loar las supuestas cualidades preventivas de estas bacterias en la alergia, sino poner de manifiesto sus virtudes curativas en la alergia a la leche de vaca. (3) En la intolerancia a las proteínas de la leche de vaca a veces se confunde la alergia con la TrofoAeroalergeno alergeno Con 1 año 1/2 a 1 alergeno como mínimo 8% 6% Con 5 años a 1 alergeno 27% 15% 18% Con 10 años a 1 o varios alergenos 25% 5% 22% Con 15 años 22% 2% 22% 2% Afortunadamente, a los 15 años muchas sensibilizaciones alimentarias iniciales han desaparecido, pero es evidente que han preparado el terreno a las alergias respiratorias que, de esta forma, con el tiempo toman el relevo a las enfermedades alérgicas alimentarias. ■ 7 Inmunoterapia alergénica: Toleran Resultados de un estudio eslovaco Dr. Peter PRUZINEC DCI FH Bratislava Eslovaquia Los efectos secundarios asociados a la utilización de alergenos son nocivos debido a que el organismo da una respuesta exagerada al alergeno administrado, no porque la substancia sea tóxica. La incidencia de los efectos no deseados no depende únicamente de la calidad del extracto alergénico utilizado, sino también de la competencia del médico, quien debe proponer una pauta terapéutica individualizada e informar correctamente al paciente. La gran calidad de los extractos alergénicos fabricados actualmente garantiza que los efectos secundarios tengan muy poca incidencia, aunque la mayoría de estos efectos no se comunican suficientemente a los organismos reglamentarios, como el Instituto Estatal de Control de Medicamentos (Eslovaquia). La inmunoterapia específica (ITE) se considera un instrumento terapéutico esencial en los pacientes alérgicos. No sólo reduce los síntomas y el consumo de medicamentos, sino que también influye de forma importante en la propia enfermedad, abriendo la posibilidad de curar la alergia. A continuación se describe un estudio realizado en Eslovaquia con los siguientes objetivos: 1. Evaluar la incidencia y el tipo de reacciones adversas durante la fase de inicio de la ITE. 2. Determinar si los pacientes que presentan una reacción más intensa a la prueba cutánea (prick-test) están más predispuestos a tener reacciones adversas. R.A. locales Todos los pacientes incluidos en el estudio presentaban alergia al polen de gramíneas, el causante de sus principales síntomas. También se incluyeron pacientes polisensibilizados si la mezcla alergénica individual contenía más de un 50% de polen de gramíneas. En la mezcla pueden prescribirse un máximo de cuatro pólenes distintos. Tabla 1. Incidencia de las reacciones adversas (R.A.) durante el estudio Edema bucal Irritación de la boca Otro Eritema Edema R.A. sistémicas Respiratorias Disnea Tos Rinitis Cutáneas Urticaria Eccema Principio de edema de Quincke Gastrointestinales Vómitos Dolores abdominales ITSL ITSC (n = 2.176) (n = 406) 16 41 11 5 6 14 4 3 2 1 2 Total 28 5 16 41 11 28 5 4 7 3 0 2 0 0 0 9 13 17 4 5 2 1 2 ITSL: Immunoterapia sublingual ITSC: Immunoterapia subcutánea La investigación se centró en pacientes aquejados de alergia al polen de gramíneas, el tipo de alergia más frecuente en Eslovaquia. Se realizó entre noviembre 2002 y mayo 2003 en las consultas ambulatorias de inmunoalergología. Participaron 130 médicos. 8 La duración del tratamiento de inicio individual es de 3 a 4 semanas en la inmunoterapia sublingual y de 13 a 17 semanas en la inmunoterapia subcutánea, aunque puede durar más tiempo en los pacientes con una pauta modificada. cia en la fase de inicio Participaron 2.582 pacientes (1.379 hombres, 1.203 mujeres). De ellos, 2.176 recibieron ITE sublingual (ITSL) y 406 ITE subcutánea (ITSC). Las edades de los pacientes quedaban comprendidas entre los 4 y los 60 años (edad media: 22,45 años). No se registró ninguna reacción anafiláctica. Las reacciones adversas se trataron con antihistamínicos, administrados por vía local o vía sistémica, con glucocorticoides, con broncodilatadores y, ocasionalmente, con preparados a base de cromoglicato. Algunas reacciones locales desaparecieron sin tratamiento. No fue necesario administrar adrenalina u oxígeno. No se registró ninguna hospitalización. En 12 casos se tuvo que suspender el tratamiento debido a las reacciones adversas (5 ITSL, 7 ITSC). Los diagnósticos eran: rinitis alérgica, conjuntivitis, asma u otro – principalmente afecciones cutáneas. De estos pacientes, 763 habían sido tratados con ITE anteriormente, 719 se consideraban monosensibilizados y 1.863 polisensibilizados. Los diez alergenos recetados con mayor frecuencia, tanto solos como mezclados con otros fueron los siguientes: 5 gramíneas, artemisa, centeno, 4 cereales, betulácea, 3 gramíneas, ambrosía, abedul, 12 gramíneas, diente de león. No se halló ninguna correlación entre la incidencia de las reacciones adversas y el diámetro de la reacción a la prueba cutánea (prick-test). La incidencia de las reacciones adversas fue muy reducida. Sólo se registaron 131 efectos no deseados: 83 en ITSL y 48 en ITSC. La mayoría fueron reacciones locales de baja intensidad. Todo ello figura en la Tabla 1. La incidencia de las reacciones adversas fue mucho mayor en los pacientes del subgrupo desensibilizados con anterioridad (Figura 1). También fue mucho más elevada en los pacientes polisensibilizados y el riesgo de reac- ciones adversas aumentaba cuanto mayor es el número de alergenos de la mezcla individual (Figura 2). La incidencia de las reacciones adversas no se asoció a la duración ni a la gravedad de la enfermedad. ■ Figura 1. Correlación entre la desensibilización anterior y la incidencia de las reacciones adversas (R.A.) % de pacientes desensibilizados anteriormente 0 Total ITSL 20 40 60 80 EI+ (131) 100 p < 0,001 EI– (2.356) EI+ (84) p < 0,05 EI– (1.987) ITSC EI+ (46) p < 0,001 EI– (336) Figura 2. Correlación entre la cantidad de alergenos en la mezcla y la incidencia de las reacciones adversas (R.A.) Cantidad de alergenos 0 Total ITSL EI+ (131) EI– (2.356) EI+ (84) 1 2 3 4 p < 0,01 p < 0,01 EI– (1.987) ITSC EI+ (46) EI– (336) No significativo CONCLUSIONES El nivel de tolerancia de la ITE es menor en los pacientes polisensibilizados y que no fueron tratados de forma adecuada anteriormente. Por consiguiente, una ITE precoz con alergenos de gran calidad puede evitar un riesgo mayor de reacciones adversas. El estudio prueba que la ITE con alergenos de gran calidad puede ser utilizada con toda seguridad, siempre que sea prescrita y administrada por médicos especialistas. En Eslovaquia sólo administran ITE los inmunoalergólogos. Según el consenso ARIA, la ITE se puede administrar en cualquier momento de la enfermedad alérgica, excepto en los casos de asma grave inestable. Conviene saber que la ITE se debe recetar durante las primeras fases de evolución de la enfermedad alérgica porque tiene un efecto preventivo sobre el deterioro de la enfermedad y la polisensibilización. En los pacientes polisensibilizados, el nivel de eficacia y de tolerancia de la ITE es reducido. Está demostrado que la calidad de vida mejora de forma sustancial con la ITE, alcanzando unos niveles que no se pueden alcanzar con el tratamiento sintomático. Las características actuales de la ITE son su gran eficacia, sus escasas reacciones adversas, su mecanismo de acción sobre los alergenos en cuestión y su efecto curativo, lo que la convierte en un instrumento esencial para tratar al paciente alérgico. 9 Revista de prensa n°20 La importancia de la inmunoterapia específica en pacientes aquejados de rinitis alérgica perenne grave a los ácaros: Estudio controlado a doble ciego contra placebo. Usefulness of specific immunotherapy in patients with severe perennial allergic rhinitis induced by house dust mite: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Varney VA, Tabbah K, Mavroleon G, Frew AJ. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1076-1082. Desde 1988 la práctica de la ITE en Gran Bretaña se ha reducido drásticamente, lo que conlleva que los pacientes alérgicos reciban un tratamiento insuficiente. El objetivo del presente estudio era evaluar la eficacia y el nivel de tolerancia de la ITE subcutánea a los ácaros en la rinitis alérgica con objeto de fomentar su utilización en Gran Bretaña. Este estudio controlado a doble ciego contra placebo se realizó con 36 pacientes adultos aquejados de rinitis perenne, de moderada a grave, insuficientemente controlada con medicamentos y medidas de evitación. La mayoría de los pacientes presentaba asma asociada a la rinitis. Los pacientes del estudio habían dado positivo en la prueba cutánea al alergeno D. pteronyssinus tanto en la reacción inmediata como en la reacción tardía. La asignación al azar de los pacientes se realizó de forma estratificada en función de una puntuación de gravedad de los síntomas y de la intensidad de la reactividad cutánea. Se administraron a los pacientes inyecciones de un extracto de D. pteronyssinus adsorbido sobre hidróxido de aluminio (Alustal) o de placebo. La duración del tratamiento de inicio era de 12 semanas y del tratamiento de mantenimiento de 12 meses. La dosis de mantenimiento era de 7 µg/ml de Der p 1. Justo antes de la visita de control de los 12 meses se evaluó la carga alérgénica de ácaros en la lencería de cama y en la moqueta de cada paciente. Ninguno de los dos grupos de pacientes presentaba diferencias significativas respecto a los criterios de inclusión. Durante el tratamiento, ningún paciente tuvo reacciones adversas sistémicas graves. En el grupo tratado con ITE las puntuaciones de síntomas y de medicación disminuyeron un 58% (p < 0,002) y un 20% respectivamente. En el grupo placebo la puntuación de síntomas disminuyó un 32% (p no significativa) y la puntuación de medicación no varió. En el grupo tratado con ITE la reactividad cutánea inmediata disminuyó significativamente (36% de reducción, p = 0,006), mientras que en el grupo placebo no varió. Por razones técnicas no se pudo medir la reactividad cutánea tardía al cabo de 12 meses. Los autores concluyen que la ITE subcutánea a los ácaros es eficaz y presenta un buen perfil de tolerancia en los pacientes que no responden al tratamiento medicamentoso ■ de la rinitis alérgica perenne. Inmunoterapia específica con una vacuna asociada al monofosforil lípido-A: Reducción de la producción estacional de IgE e inhibición de la liberación de histamina de los basófilos mediante anticuerpos bloqueantes inducidos por la ITE. Allergen-specific immunotherapy with a monophosphoryl lipid A-adjuvanted vaccine: reduced seasonally boosted immunoglobulin E production and inhibition of basophil histamine release by therapy-induced blocking antibodies. Mothes N, Heinzkill M, Drachenberg KJ, Sperr WR, Krauth MT, Majlesi Y, Semper H, Valenta P, Niederberger V, Kraft D, Valenta R. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1198 – 1208. El aumento de los anticuerpos IgG en el mecanismo de la inmunoterapia específica se considera un “epifenómeno” de la activación del sistema inmunitario; sin embargo, a menudo este aumento no se correlaciona con los resultados clínicos del tratamiento. El papel de la IgG en la ITE ha suscitado un renovado interés. Los autores del presente estudio tenían dos objetivos: 10 ■ ■ por una parte, evaluar la eficacia de la ITE con un alergoide de polen de gramíneas asociado al monofosforil lípido-A (MFL); éste último es un derivado de un lipopolisacárido bacteriano con propiedades adyuvantes Th-1; por otra parte, estudiar el papel inhibidor de la IgG ante la liberación de histamina por parte de los basófilos humanos. En este estudio controlado a doble ciego contra placebo, 20 pacientes alérgicos al polen de gramíneas recibieron 4 inyecciones de extractos alergénicos (11 pacientes) o de placebo (9 pacientes) antes de empezar la estación polínica. Tanto antes del inicio del tratamiento, como al término del tratamiento, en pleno pico polínico y en otoño se analizaron los niveles de IgE, IgM y las subcategorías de IgG en sangre. En el grupo tratado con alergenos las puntuaciones de síntomas y de medicación mejoraron significativamente con respecto al grupo placebo. En la mayoría de los pacientes (10/11) tratados con alergeno aumentaron significativamente los niveles de IgG1 (208% de aumento) y de IgG4 (+ 427%) específicas en sangre, en comparación con el grupo placebo (IgG1: + 46% e IgG4: + 50%). La respuesta IgG se había dirigido esencialmente contra el alergeno mayoritario de fleo de los prados (Phl p 5), y en menor grado contra Phlp1 y Phlp2. En 5 pacientes desensibilizados se observó un aumento de las IgM y de las IgG2 específicas. Durante la estación polínica, los pacientes del grupo que recibía tratamiento registraron un aumento menos importante de las IgE específicas en comparación con el grupo placebo (un 72% de aumento frente a un 85%); una diferencia que sin embargo no resultó significativa. Se incubó suero de 2 pacientes tratados con ITE en presencia de alergenos recombinantes Phl p 5 y posteriormente se puso en contacto con basófilos de sujetos alérgicos al polen de gramíneas. Estos sueros con niveles elevados de IgG1 y de IgG4 anti Phl p 5 después de recibir ITE conseguían inhibir significativamente la liberación de histamina, efecto que no se observaba en la sangre de los pacientes del grupo placebo. El presente estudio confirma que la respuesta IgG específica del alergeno aumenta significativamente después de recibir ITE; en este caso se asocia a una mejoría clínica de los pacientes. Gracias a la utilización de un panel de alergenos recombinantes de fleo, los autores muestran que la respuesta IgG es heterogénea dependiendo de los alergenos, y se dirige principalmente contra Phlp5. El papel “bloqueador” de las IgG en la liberación de la histamina podría explicar la disminución de los síntomas alérgicos inmediatos. Los autores postulan asimismo que las IgG podrían “bloquear” también la presentación dependiente de IgE del alergeno a los linfocitos T y la activación de los eosinófilos, participando así en la reducción de las manifestaciones tardías de la alergia. Este trabajo confirma el nuevo interés por explorar el papel de las IgG en el ■ mecanismo de acción de la ITE. La eotaxina quimiocina Cc, un marcador de la eficacia de la inmunoterapia específica en pacientes con rinoconjuntivitis intermitente IgE-mediada. Cc-chemokine eotaxin as a marker of efficacy of specific immunotherapy in patients with intermittent IgE-mediated allergic rhinoconjunctivitis. Jahn-Rozyk K, Targowski T, Glodzinska-Wyszogrodzka E, Plusa T. Allergy 2003; 58: 595- 601. Aún no se ha descubierto el marcador biológico “ideal” de la eficacia de la inmunoterapia específica. Se ha demostrado que la ITE reduce la liberación de mediadores de la inflamación alérgica. Entre ellos, las quimiocinas desempeñan un papel importante. La eotaxina es una quimiocina conocida por su poderoso efecto quimiotáctico sobre los eosinófilos. Se ha demostrado que el aumento de los niveles de eotaxina en sangre se correlaciona con la exposición alergénica. Los autores del presente trabajo intentan evaluar en un estudio prospectivo abierto la importancia del nivel de eotaxina en sangre en el seguimiento de los pacientes tratados con ITE. Durante la época preestacional se trataron mediante ITE subcutánea con alergeno más de 120 pacientes aquejados de rinoconjuntivitis alérgica al polen de betuláceas o de gramíneas/cereales. Se determinaron los niveles de eotaxina en sangre antes de iniciar la ITE (Evaluación 0), después de la última inyección (E1), durante el pico polínico (E2) y dos semanas después de la estación polínica (E3). En la fase E2 también se evaluaron los síntomas y el consumo de medicamentos (antihistamínicos y corticoides por vía nasal). También se realizaron análisis de eotaxinas en 59 sujetos voluntarios sanos (grupo control). Los resultados indican que en el momento de la inclusión los niveles de eotaxina entre los pacientes y el grupo control no diferían (media 116,3 pg/ml vs 103 pg/ml). Después de la ITE, los niveles no habían variado significativamente entre los dos grupos. Sin embargo, los pacientes tratados con ITE al polen de abedul registraron un descenso significativo de los niveles de eotaxina en las fases E1 (∆E1-E0: – 23 pg/ml, p = 0,04) y E2 (∆E2-E0: – 26,8 pg/ml, p = 0,02); unos niveles que no variaron en los pacientes tratados con la mezcla aliso/haya o gramíneas/cereales. Más del 70% de los pacientes dijeron haber mejorado con la ITE. No se pudo establecer ninguna correlación positiva entre las puntuaciones de síntomas/de medicación y los niveles de eotaxina (r = – 0,12, p > 0,05). El descenso de los niveles de eotaxina observado en los pacientes que presentaron mejoría clínica con la ITE pero que recibían tratamientos concomitantes también podría deberse en parte al efecto de los medicamentos sobre la eotaxina. El presente estudio muestra claramente que la eotaxina en sangre no es un buen marcador de la eficacia de la ITE. Sería más pertinente el estudio de la variación de los niveles de eotaxina durante la ITE en los órganos afectados (nariz, bronquios) y no en sangre, habida cuenta del importante papel que desempeñan los eosinófilos en la ■ inflamación alérgica local. 11 7249 – 01/04 – Bet v 1 NCBI n° 1B6F – Photos: Stallergenes & Getty Images/Hudson. www.stallergenes.es STALLERGENES IBÉRICA S.A. 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