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ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA:
Son un conjunto de errores innatos del metabolismo, que aparecen con cierta frecuencia. Sólo la incidencia de una de
ellas, el déficit de ornitintranscarbamilasa, es similar al de la fenilcetonuria.
El catabolismo de las proteínas y sus aminoácidos, genera grupos amonio, que aparecen en sangre, y que, en concentraciones inferiores a 80 mcg /dl, participan en la síntesis de otros aminoácidos y productos nitrogenados, pero en concentraciones elevadas, se convierte en un potente tóxico capaz de originar crisis de hiperamonemia...
Hay seis enfermedades posibles relacionadas con el ciclo de la urea (ECU), cada una de ellas es consecuencia de un
defecto en una de las enzimas implicadas en la degradación de aminoácidos en el denominado “Ciclo de la urea” y que
pueden llegar a comprometer la vida del paciente:
• Déficit de ornitina-transcarbamilasa (OTC)
• Déficit de carbamoil-fosfato-sintetasa (CPS)
• Déficit de argininosuccinato-sintetasa (AS). También llamada Citrulinemia.
• Déficit de argininosuccinato-liasa (AL): También llamada Aciduria argininosuccínica.
• Déficit de arginasa: También llamada Arginemia
• Déficit de N-acetilglutamato-sintetasa.(NAGS) :
En un organismo normal los excedentes de grupos de amonio, se eliminan por medio de 2 mecanismos:
― Uno de transporte (el sistema glutamato-glutamina) que efectúa una labor de almohadillado,
y otro, a través del,
― Ciclo de la urea: el amoniaco tóxico se convierte en urea, que se excreta por la orina.
EL CICLO DE LA UREA:
La función elemental del ciclo de la urea consiste en la eliminación del excedente de amonio procedente del metabolismo de los productos orgánicos nitrogenados; los aminoácidos son oxidados, se separa el grupo amino, se convierte el
amoniaco en urea y se utiliza el esqueleto carbonado como combustible metabólico.
Además tiene otras funciones metabólicas importantes como la síntesis de citrulina y arginina (aminoácidos que se
convierten en esenciales en caso de alteración del ciclo de la urea para el funcionamiento parcial del ciclo y la síntesis
proteica respectivamente).
Las proteínas en el organismo tienen un mecanismo degradación permanente conocido como recambio proteico. El
hígado es el único órgano en donde la ureagénesis es completa, y cuantitativamente importante, la molécula de urea en
el organismo se forma con dos átomos de nitrógeno, uno procedente del carbamilfosfato, y otro del aspartato y además
un carbono del bicarbonato. La deficiencia de alguna de las enzimas que interviene en el metabolismo de la urea provoca, por tanto, una acumulación anormalmente elevada de amoniaco en la sangre (hiperamonemia) y en los tejidos. El
amoniaco es tóxico para todas las células y, en particular, para el tejido cerebral. Existen otros trastornos hepáticos de
origen no determinado (síndrome de Reye, hiperamoniemia transitoria del prematuro o recién nacido), que pueden
causar hiperamoniemia grave, incluso de carácter letal.
Las enfermedades que se originan se clasifican dependiendo de la fase del ciclo afectada por el enzima deficitario:
-Fase alta del ciclo imprescindible en la síntesis de citrulina y que serán por consiguiente formas hipocitrulinémicas y,
- Fase baja del ciclo que evolucionarán con diferentes grados de hipercitrulinemia, arginosuccinuria y argininemia.
Además, los síntomas de las enfermedades del ciclo de la urea varían según la edad de inicio:
1. Los recién nacidos pueden presentar los primeros signos de hiperamoniemia en las primeras 24/48 horas de vida, y
los síntomas típicos son deficiente alimentación, vómitos, respiración anormal, letargia, convulsiones y coma.
2. Inicio tardío Se pueden presentar como ataques agudos recurrentes o de forma crónica progresiva. El cuadro clínico
es, con frecuencia, menos dramático, y se caracteriza por una mala alimentación, vómitos episódicos, falta de un
buen desarrollo, retraso del crecimiento y síntomas neuropsiquiátricos.
3. Algunos pacientes, de inicio muy tardío, se mantienen sanos hasta que presentan un cuadro agudo. Coinciden con
personas muy maniáticas a la hora de comer y, sin saber porqué, espontáneamente, restringen la ingesta de proteínas.
En la Citrulinemia aparece un déficit de la sintetasa del ácido argininsuccínico, necesaria para la incorporación del
amoníaco en el ciclo de la urea. La concentración de citrulina en orina y sangre es muy elevada. La excreción de urea
es generalmente normal, pero al existir una escasez no se consigue catalizar la reacción correspondiente, aunque sea
capaz de actuar sobre una concentración suficiente de sustrato, por lo que, al producirse una acumulación de éste in-
mediatamente antes de la reacción bloqueada, se alcanza un umbral que permite que la reacción prosiga y, por tanto,
continúe el ciclo hasta su producto final, que es la urea.
La deficiencia de N-acetilglumato sintetasa (NAGS) ha sido descrita muy pocas veces, mientras que los errores de las
otras dos enzimas mitocondriales carbamilfosfato sintetasa y ornitina carbamoil transferasa (CPS y OCT) son mucho
más frecuente. La hiperamoniemia y exceso de glutamina parecen ser las causas desencadenantes de la encefalopatía
aguda o crónica con que se manifiestan los trastornos de la ureagénesis. Aunque no se conoce exactamente el mecanismo de la neurotoxicidad parece que hay factores concomitantes como los cambios osmolares (edema cerebral) y la
alteración de neurotransmisores. El orotato constituye una vía de escape para el carbamil fosfato intramitocondrial
cuando los niveles de éste se elevan anormalmente. Por ello, está particularmente elevado en orina cuando existe un
bloqueo metabólico a nivel de OCT (pero no de CPS) y en menor proporción en defectos de ASS, ASL, arginasa y lisinuria con intolerancia a proteínas. El acumulo de ácido orótico es básico para el diagnóstico diferencial de los trastornos
que cursan con citrulina baja.
La sintomatología se relaciona con la tendencia a padecer crisis de hiperamoniemia. Si los niveles de amoniaco se
elevan de forma moderada, pueden acompañarse de rechazo al alimento, vómitos, fallo de medro, mareos, obnubilación, ataxia, irritabilidad, espasticidad. Pero si los niveles son muy altos se llega a producir convulsiones, letargia, apnea
o coma. Pueden cursar con elevación moderada de las transaminasas, sobre todo las formas de presentación tardía.
La hiperargininemia (déficit de arginasa) no suele cursar con elevaciones importantes del amonio y puede manifestarse clínicamente por una diplejía espástica a partir del segundo año de vida, retraso psicomotor y convulsiones.
Tratamiento
Los pacientes con enfermedades del ciclo de la urea deben reducir su ingesta de proteínas para prevenir la carga
excesiva de nitrógeno y, con ello, la acumulación de amoniaco. Hay que individualizar la dieta, vigilando los niveles de
amoniaco y aminoácidos, para mantener el equilibrio adecuado entre las necesidades nutricionales y el tratamiento. Sin
embargo, la dieta sola, no siempre es suficiente para controlar la alteración metabólica y son necesarios tratamientos
médicos para eliminar el exceso de nitrógeno por vías metabólicas alternativas.
En situación de estrés o con enfermedades intercurrentes, es muy importante administrar una dieta de emergencia con
bebidas de alto contenido calórico y sin proteínas. La eficacia del tratamiento guarda relación directa con la velocidad
con que se reconoce cualquier signo de hiperamonemia y, por lo tanto, con la instauración inmediata del tratamiento. La
concentración de amoniaco permite determinar si el tratamiento es o no adecuado. En consecuencia, en los pacientes
diagnosticados de forma precoz se puede evitar que desarrollen síntomas importantes. En otros, la alteración da lugar a
un cuadro agudo que no responde al tratamiento.
La arginina es un aminoácido no esencial, generalmente, porque es sintetizado en el ciclo de la urea, pero los pacientes
con déficit enzimáticos del ciclo de la urea, excepto en hiperargininemia, necesitan un suplemento de arginina para
mantener sus niveles plasmáticos entre 50 y 150 mmol/L. La arginina además produce ornitina, la cual se combina con
el carbamilfosfato produciendo citrulina, argininosuccinato y, luego, arginina.
El objetivo de administrar arginina es mantener sus concentraciones plasmáticas entre 50 y 200 microM/l., pero es necesario vigilar la acidosis hiperclorémica y el posible aumento de citrulina y ácido argininsuccínico aunque estos se
sigan eliminando en orina.
Para los casos de déficit de CPSI y OTC en vez de arginina se suplirá con citrulina porque es el aminoácido cuya síntesis es alterada.
En todas estas patologías, además parece conveniente completar la dieta con una serie de metabolitos:
● Carnitina, se suele recomendar una administración que oscile entre 10-100 mg/kg/día, ya que suele haber una perdida, y porque el tipo de dieta suele ser restrictiva en relación con los alimentos que la contienen.
● Citrato, no existe una decisión común sobre su necesidad, aunque hay autores que consideran que disminuye la
tendencia a la hiperamonemia post-pandrial.
● N-carbamilglutamato se recomienda en su déficit, una dosis de 300 mg/kg/día.
● Suplementos de Folato y Piridoxina
Importante: La educación nutricional y la información a los padres de las medidas alimenticias generales son de gran
utilidad para evitar errores y consiguientes hospitalizaciones.
El tratamiento dietético es la medida más relevante y controla la patología en un número elevado de pacientes. Es básica la limitación proteica y la suplementación con arginina/citrulina.
Los casos graves necesitan fármacos quelantes de amonio.
Hay que mantener la dieta limitada en proteínas.