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6/4/2010
Las duplicaciones génicas y su
papel evolutivo
Yolanda Guillén Montalbán
Genética Avanzada
03 Junio 2010
Duplicaciones
Mutaciones por las cuales un fragmento mayor o menor de DNA se duplica
Genoma entero
Cromosómicas
Segmentales
tándem
Génicas
intercaladas
En tándem
No invertidas
Desplazadas
Invertidas
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Causas moleculares de las
duplicaciones
Recombinación ectópica
Entrecruzamiento desigual entre regiones homólogas no alélicas
(cromátidas no hermanas, cromosomas homólogos)
Resultado  Duplicaciones en tándem
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Duplication-dependent strand annealing
(DDSA)
Rotura doble cadena
región repetitiva
Exposición extremos 3’OH
Búsqueda de secuencias
homólogas para iniciar
reparación
Formación heterodúplex y
síntesi a partir de molde
secuencia homóloga
Disociación heterodúplex
Reanneal con su
complementario
original usando
corta homología
NHEJ
Resultado  Duplicaciones segmentales
Quenesville, et al. Genome Research
(2007)17(10): 1458–1470
Transposición replicativa de
DNA
Nature Reviews Genetics 7, 552-564
(2006)
Resultado  Duplicación dispersa
http://www.sci.sdsu.edu/
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Retrotransposición
Gen  mRNA
Transcriptasa reversa
cDNA
Inserción en el genoma
Retrogen
funcional
Pseudogen
procesado
Resultado  Duplicación dispersa
Rotura escalonada e inversión
Resultado  Duplicación dispersa
Ranz et, al.PLoS Biol. (2007) 5(6): e152
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Distribución temporal de los genes
duplicados
o Tasa de sustitución silenciosa (S) proporcional al tiempo.
o Duplicaciones más recientes  menor número de sustituciones nucleotídicas.
o Tasa media duplicación (eucariotas)  0.01/gen/my
o A. thaliana  “baby boom” de genes S=0.75 ~ 60 my divergencia (poliploidización ancestral).
Figure 1. The age distribution of duplicate pairs of genes in six completely sequenced eukaryotic genomes.
Lynch, et al. Journal of structural and functional genomics 3: 35-44 (2003)
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Estimación de los patrones de constreñimiento selectivo
o Mismo patrón temporal en la intensidad de la selección sobre todos los pares duplicados.
o R  Nº de mutaciones silenciosas por sitio, S  Nº de mutaciones no silenciosas por sitio.
o Selección purificadora, disminución R/S.
o Selección relajada, aumento R/S
Lynch, et al. Journal of structural and functional genomics 3: 35-44 (2003)
Retención de
genes duplicados
Categoría funcional
Complejidad regulatoria
y estructural
Tipo de interacción
Grado de conservación
Variaciones
fenotípicas
Sensibilidad a
dosis génica
Tendencia
agregación
Duplicaciones génicas
vs.
whole genome
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¿Cúal es el destino de
los genes duplicados?
No funcionalización
pseudogen
Teoría clásica (Ohno, 1970)
 Destino más probable. P ~1-e-2ut.
 Acumulación de mutaciones deletéreas en uno o ambos loci (> mutaciones
beneficiosas) (Lynch & Walsh 1998).
 Debido a la redundancia génica inicial, las mutaciones deletéreas se
consideran neutrales.
Relajación de selección purificadora en una de las copias.
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No funcionalización
¿Están los loci duplicados estabilizados en la
población?¿Por qué?
pseudogen
Problema teoría clásica
¡Número de genes duplicados preservados mayor de lo
predicho!
Respuestas
Divergencia entre gen original y gen duplicado
Funcional
Neofuncionalización
No funcional
Subfuncionalización
Nuevas familias génicas
Evolución concertada
Aumento robustez por redundancia
génica (rRNA)
Birth and death
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Divergencia funcional
Neofuncionalización
Una copia del gen duplicado retiene la función
original mientras que la otra adquiere una
nueva función, diferente a la original,
evolutivamente ventajosa.
Subfuncionalización
Se dan mutaciones en ambas copias del gen
duplicado, adquiriendo funciones
complementarias. Repartición de las
funciones gen ancestral.
Divergencia funcional
Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. (2007)8:17–35
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Neofuncionalización
o Factores que determinan la fijación de un nuevo gen:
Selección
Aumento de la frecuencia de
un nuevo alelo
Conversión génica
Previene la
fijación completa
Recombinación entre alelo silvestre – alelo mutante  Mal
emparejamiento después de la recombinación.
Por reparación el 50% de las veces permanecerá el alelo silvestre
Neofuncionalización
Baja intensidad de selección
Deriva génica
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Neofuncionalización
Alta intensidad de selección
Muy alta intensidad de selección
Teshima, et al. Genetics 178: 1385–1398 (2008)
Subfuncionalización
 Un producto génico tiene varias funciones debido a la variabilidad de
elementos reguladores.
Clases
Cualitativa
Compensación de la pérdida de una
o varias funciones del gen
Cuantitativa
Duplicación
Acumulación
mutaciones
Reducción de la expresión génica
en ambas copias
Subfuncionalización
Force, et al.Genetics 151: 1531–1545 (1999)
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Subfuncionalización
Splicing alternativo en las duplicaciones génicas como mecanismo de
subfuncionalización
o Los genes duplicados tienen menos isoformas causadas por splicing
alternativo que los genes de copia única.
o Correlación negativa entre el número de AS formas y el tamaño de la família
génica.
o Splicing y duplicación no son independientes.
o Validación del modelo de subfuncionalización por splicing alternativo.
Zhixi, et al.Genome (2006)16:182–189
Subneofuncionalización
Duplicación génica seguida por una rápida subfuncionalización junto con una
neofuncionalización sustancial y prolongada.
Xionglei, et al. Genetics 169: 1157–1164 (2005)
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Especiación
Incompatibilidad híbrida
Fijación mutaciones
degenerativas en
diferentes poblaciones
Segregación
independiente
 Viable
x No viable
Pesgraves. Nature Reviews (2010) Vol.11
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Conclusiones
• Potencial para la generación de sustratos moleculares implicados en
el proceso de la evolución.
• Duplicaciones como barrera entre individuos aislados
geográficamente  Especiación.
We have formerly seen that parts many times repeated are eminently liable
to vary in number and structure; consequently it is quite probable that
natural selection, during the long-continued course of modification, should
have seized on a certain number of the primordially similar elements, many
times repeated, and have adapted them to the most diverse purposes.
Charles Darwin, 1859
Bibliografía
• B. Conrad and S.E. Antonarakis, “Gene duplication: a drive for phenotypic diversity and cause of human disease,”
Annual Review of Genomics and Human Genetics, vol. 8, 2007, pp. 17-35.
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Genetics, vol. 39, 2005, pp. 121-152.
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Research, vol. 16, Feb. 2006, pp. 182-189.
• K.M. Teshima and H. Innan, “Neofunctionalization of duplicated genes under the pressure of gene conversion,”
Genetics, vol. 178, Mar. 2008, pp. 1385-1398.
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duplicate gene evolution,” Genetics, vol. 169, Feb. 2005, pp. 1157-1164.
• T. MacCarthy and A. Bergman, “The limits of subfunctionalization,” BMC Evolutionary Biology, vol. 7, 2007, p.
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154, Jan. 2000, pp. 459-473.
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the genus Drosophila,” Genetics, vol. 168, Sep. 2004, pp. 253-264.
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Bibliografía
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Genetics, vol. 38, 2004, pp. 615-643.
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