Download Tesis - Dirección General de Servicios Telemáticos

Universidad de Colima
ASOCIACIÓN Y PREDICCIÓN DEL RIESGO
DE LESIÓN INTRAEPITELIAL ESCAMOSA Y
CÁNCER CERVICOUTERINO EN FUNCIÓN
DE LOS FACTORES: INFECCIÓN POR EL
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO, GINECOOBSTÉTRICOS, COMPORTAMIENTO
SEXUAL, SOCIODEMOGRÁFICOS Y
ANTECEDENTES GENÉTICOS
EN MUJERES MAYORES DE 15 AÑOS.
ESTADO DE COLIMA, MÉXlCO, 2002.
TESIS
Que para obtener el grado de
Doctorado en Ciencias Médicas
Presenta
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Asesores
D. en C. Luz Margarita Baltazar Rodríguez
D. en C. Noé Alfaro Alfaro
Colima, Col., Junio de 2002
UNIVERSIDAD DE COLIMA
CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS
Dr. Benjamín Trujillo Hernández
Coordinador Académico del Doctorado
en Ciencias Médicas
Universidad de Colima
PRESENTE
Estimado Dr. Trujillo:
En relación con la tesis para obtener el grado de Doctor en Ciencias Médicas que
presenta la M. en C. LUCIA STELA TAMAYO ACEVEDO, comunico a usted que
reúne los requisitos necesarios para obtener el grado de Doctor. La tesis se titula
“Asociación y predicción del riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer
Cervicouterino en función de los factores: Infección por el Virus del Papiloma
Humano, Gineco-Obstétricos, Comportamiento Sexual, Sociodemográficos y
Antecedentes Genéticos, en mujeres mayores de 15 Años. Estado de Colima,
México, 2002”.
ATENTAMENTE
Colima Col, Junio de 2002
D. en C. Luz Margarita Baltazar Rodríguez
Asesor de tesis
Av. 25 de Julio 965, Colima, Colima, México, C.P. 28000, Apartado postal 199
Tel. 01 (312) 316 ll 29, Ext. 47451, Ext. Fax 47452
UNIVERSIDAD
DE
GUADALAJARA
CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD
DEPARTAMENTO
Dr. Benjamín Trujillo Hernández
Coordinador Académico del Doctorado
en Ciencias Médicas
Universidad de Colima
PRESENTE
DE
SALUD
PUBLICA
INSTITUTO REGIONAL DE INVESTIGACION EN SALUD PUBLICA
Estimado Dr. Trujillo:
En relación con la tesis para obtener el grado de Doctor en Ciencias Médicas que
presenta la M. en C. LUCIA STELA TAMAYO ACEVEDO, comunico a usted que
reúne los requisitos necesarios para obtener el grado de Doctor. La tesis se titula
“Asociación y predicción del riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer
Cervicouterino en función de los factores: Infección por el Virus del Papiloma
Humano, Gineco-Obstétricos, Comportamiento Sexual, Sociodemográficos y
Antecedentes Genéticos, en mujeres mayores de 15 Años, estado de Colima,
México, 2002”.
ATENTAMENTE
Guadalajara, Jalisco, 29 de mayo de 2002
Dr. en C. Noé Alfaro Alfaro
Asesor de tesis
Tels. (91) (3) 617 9934
Fax: (91) (3) 617 9935
email: [email protected]
Sierra Mojada No. 950
CP 44340. AP2-136 y l-1077
Centro Médico, Col. Independencia
Guadalajara, Jalisco. México
Lucía Stella Tamayo Acevedo
A mis padres Rafael y Elvía y por inculcarme el valor del
conocimiento.
Para las mujeres de Colima por su amor a la vida e incansable
búsqueda de la salud.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ÍNDICE
Resumen
Lista de abreviaturas
Agradecimientos
INTRODUCCIÓN
1
CAPITULO I. MARCO TEÓRICO
3
1.1 Antecedentes y planteamiento del problema
3
1.2 Magnitud del cáncer cervicouterino
7
1.3 Aspectos generales del cáncer cervicouterino y las Lesiones
9
Intraepiteliales Escamosas
1.3.1 Les iones precursoras del cáncer cervicouterino
10
1.3.1.1 Diagnóstico histocitológico
12
1.3.2 Cáncer invasor
13
1.4. La infección por el Virus del Papiloma Humano en etiología de
15
las Lesiones Intraepiteliales Escamosas y cáncer cervicouterino
1.4.1 Caracterización del Virus del Papiloma Humano
15
1.4.1.1 Ciclo del Virus
16
1.4.1.2
Diagnóstico de la infección por el Virus del Papiloma
19
1.4.3 Distribución de los tipos de ADN en Lesiones Intraepiteliales
22
Humano
Escamosas y cáncer cervicouterino.
1.4.4 Asociación del cáncer cervicouterino con la infección por el
24
Virus del Papiloma Humano
1.4.4.1 Estudios de casos y controles
24
1.4.4.2 Estudios de cohorte
28
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.5.5 Factores de riesgo gineco-obstétricos, comportamiento sexual,
31
socioec onómicos y antecedentes genéticos de cáncer
1.6 Prevención del cáncer cervicouterino
37
1.7 El concepto de probabilidad en la predicción del riesgo
39
CAPITULO 2. METODOLOGÍA
43
2.1 Objetivos
43
2.1.1 Objetivo general
43
2.1.2 Objetivos específicos
43
2.2 Hipótesis
44
2.2.1 Hipótesis de investigación
44
2.2.2 Hipótesis nula
44
2.2.3 Hipótesis alterna
45
2.3 Tipo de estudio
45
2.4 Área de estudio
45
2.5 Población de referencia
46
2.6 Definición del caso y el control
46
2.6.1 Definición del caso
46
2.6.2 Definición del control
46
2.6.3 Criterios de exclusión
47
2.7 Muestreo
47
2.7.1 Tipo de muestreo
47
2.7.2 Tamaño de la muestra
48
2.8 Recolección de los datos
48
2.8.1 Detección de los casos y controles
49
2.8.2. Entrevista
50
2.8.3
51
Obtención de la muestra cervical para los diagnósticos de
Lesiones Intraepiteliales- cáncer invasor e infección por el Virus del
Papiloma Humano
2.8.3.1 Citología cervicovaginal
51
2.8.3.2 Muestras de tejido obtenidas a través de biopsias
52
2.8.4 Extracción de ADN a partir de células exfoliadas y tejido
52
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
cervical
2.8.4.1
Extracción de ADN de células exfoliadas
obtenidas con
52
2.8.4.2 Extracción de ADN del tejido incluido en bloques de parafina
54
2.8.5. Cuantificación y determinación de la pureza del ADN extraído
54
2.8.6 Diagnóstico molecular del Virus del Papiloma Humano
54
2.8.7 Control de calidad en el diagnóstico del Virus del Papiloma
57
citocepillo
Humano
2.8.7.1 Controles durante la identificación del ADN del
57
Virus del Papiloma Humano.
2.8.7.2. Control en la identificación del tipo de ADN del Virus del
57
Papiloma Humano
2.9 Control de sesgos
59
2.9.1 Control de sesgos de información
59
2.9.2 Control de sesgos de selección
60
2.9.3 Control de sesgos de confusión
60
2.10 Manejo de los datos
60
2.10.1 Revisión preliminar de los formularios
60
2.10.2 Técnicas y procedimientos
61
2.10.3 Análisis de los datos
61
2.11 Aspectos éticos
64
2.11.1 Riesgos potenciales
64
2.11.2 Beneficios potenciales
65
2.11.3 Medidas para proteger la confidencialidad y los riesgos
65
CAPITULO 3. RESULTADOS
67
3.1 Descripción de la población de estudio según características
67
sociodemográficas.
3.2
Comportamiento de los signos y síntomas en las Lesiones
71
Intraepiteliales Escamosas y cáncer cervicouterino.
3.3 Comportamiento de los factores de riesgo
73
3.3.1 Infección por el Virus del Papiloma Humano
74
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
3.3.1.1 Prevalencia de los tipos de ADN de Virus del Papiloma
74
Humano
3.3.1.2 Infecciones mixtas por el Virus del Papiloma Humano
78
3.3.2 Factores de riesgo Gineco-obstétricos
81
3.3.3 Factores de riesgo relacionados con el comportamiento sexual
86
3.3.4
88
Factores de riesgo relacionados con las condiciones
socioeconómicas y accesibilidad a los servicios de salud
3.3.5
Factores de riesgo relacionados con los antecedentes
89
familiares de cáncer
3.4 Correlación de los factores de riesgo
91
3.5 Medición de la probabilidad de tener Lesiones Intraepiteliales
93
Escamosas y cáncer cervicouterino
3.5.1
Factores
de
riesgo
relacionados
con
las
Lesiones
97
3.5.2 Factores relacionados con las lesiones Intraepiteliales de bajo
100
Intraepiteliales de alto grado-cáncer invasor
grado
3.6 Riesgo atribuible a los expuesta y Porcentaje de Riesgo
101
Atribuible poblacional
3.7 Predicción del Riesgo para Lesiones Intraepiteliales y cáncer
104
invasor
3.7.1
Aplicación de la predicción de Lesiones Intraepiteliales y
110
cáncer cervicouterino utilizando el análisis discriminante
CAPITULO 4. DISCUSIÓN
113
CONCLUSIONES
135
ANEXOS
Anexo 1. Criterios de exclusión de los controles
137
Anexo 2. Formulario
138
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Anexo 3.
Extracción y purificación de ADN a partir de células
145
exfoliadas y tejido en bloques de parafina - Protocolo
Anexo 4.
Amplificación genómica y tipificación del Virus del
151
Papiloma Humano -Protocolo.
Anexo 5. Variables: codificación y recodificación
160
Anexo 6. Construcción del Índice de Nivel Socioeconómico
165
Anexo 7. Tablas de Resultados del análisis en la regresión Logística
171
Anexo 8. Tablas de Resultados del análisis Discriminante
184
BIBLIOGRAFÍA
195
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1.
ASOCIACIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO
25
CON LA INFECCIÓN POR VPH DIAGNOSTICADO EN LA
REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA. ESTUDIO DE
CASOS Y CONTROLES
Tabla 2. ASOCIACIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO
34
CON LOS FACTORES DE RIESGO GINECO-OBSTÉTRICOS,
COMPORTAMIENTO SEXUAL, HISTORIA PAPANICOLAOU,
NIVEL SOCIOECONÓMICO Y FUMAR.
ESTUDIOS DE
CASOS Y CONTROLES
Tabla 3.
IDENTIFICACIÓN DEL VPH 16 CON PRIMER
58
ESPECÍFICOS EN MUESTRAS POSITIVAS Y NEGATIVAS A
VPH 16. Colima, 2002
Tabla
4.
DISTRIBUCIÓN
DE
LAS
CARACTERÍSTICAS
68
SOCIODEMOGRÁFICAS EN LOS CASOS Y CONTROLES.
Colima, 2002.
Tabla 5.
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
69
SEGÚN GRUPO DE EDAD Y TIPO DE LIE Y CÁNCER
CERVICOUTERINO. Colima, 2002
Tabla 6.
DESCRIPCIÓN Y RELACIÓN DE LOS SIGNOS Y
SÍNTOMAS DE LAS LIE Y CÁNCER CERVICOUTERINO EN
LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
72
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 7.
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
75
SEGÚN TIPOS DE VPH Y ASOCIACIÓN A LIE Y CÁNCER
CERVICOUTERINO. Colima, 2002.
Tabla 8.
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
76
SEGÚN TIPOS DE VPH Y ASOCIACIÓN A LIE DE ALTO
GRADO- CÁNCER INVASOR. Colima, 2002.
Tabla 9.
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
77
SEGÚN TIPOS DE VPH Y ASOCIACIÓN A LIE DE BAJO
GRADO (NIC I). Colima, 2002.
Tabla 10. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
SEGÚN INFECCIONES MIXTAS Y
79
ASOCIACIÓN A LIE Y
CÁNCER CERVICOUTERINO. Colima, 2002.
Tabla 11. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
80
SEGÚN INFECCIONES MIXTAS POR VPH Y ASOCIACIÓN A
LIE DE BAJO GRADO Y ALTO GRADO-CÁNCER INVASOR.
Colima, 2002.
Tabla 12.
ASOCIACIÓN DE LOS VPH DE BAJO Y ALTO
81
RIESGO CON LAS LIE Y CÁNCER CERVICOUTERINO.
Colima, 2002
Tabla 13
DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
82
SEGÚN FACTORES DE RIESGO Y ASOCIACIÓN A LIE Y
CÁNCER CERVICOUTERINO. Colima, 2002.
Tabla 14. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
SEGÚN FACTORES DE RIESGO Y ASOCIACIÓN A LIE DE
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
84
Lucía Stella Tamayo Acevedo
BAJO GRADO. Colima, 2002.
Tabla 15. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
85
SEGÚN FACTORES DE RIESGO Y ASOCIACIÓN A LIE DE
ALTO GRADO Y CÁNCER. Colima, 2002.
Tabla 16 CORRELACIÓN ENTRE LOS FACTORES DE
92
RIESGO EN NIVEL DE MEDICIÓN NOMINAL. Colima, 2002
Tabla 17.
CORRELACIÓN ENTRE LOS FACTORES DE
92
RIESGO EN NIVEL DE MEDICIÓN ORDINAL Y RAZÓN.
Colima, 2002
Tabla 18. RAZONES DE DISPARIDAD PARA LIE Y CÁNCER
CERVICOUTERINO
AJUSTADAS
POR
LAS
95
VARIABLES
INCLUIDAS EN CADA MODELO. Colima, 2001.
Tabla 19. RAZONES DE DISPARIDAD PARA LIE DE BAJO Y
99
ALTO GRADO-CÁNCER INVASOR AJUSTADOS POR LAS
VARIABLES INCLUIDAS EN CADA MODELO. Colima, 2002.
Tabla 20.
PORCENTAJE DE RIESGO ATRIBUIBLE EN
102
EXPUESTOS Y RIESGO ATRIBUIBLE POBLACIONAL EN LA
INFECCIÓN POR VPH. Colima, 2002.
Tabla 21.
PORCENTAJE DE RIESGO ATRIBUIBLE EN
103
EXPUESTOS Y RIESGO ATRIBUIBLE POBLACIONAL PARA
LOS FACTORES DE RIESGO, Colima, 2002
Tabla
22.
FACTORES
PARTICIPANTES
DE
RIESGO
SELECCIONADAS
AL
DE
AZAR
ALGUNAS
DE
LA
MUESTRA ESTUDIADA. Colima, 2002
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
110
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Tabla 23. PROBABILIDAD DE LAS PARTICIPANTES DE SER
CLASIFICADAS EN UNO DE LOS GRUPOS. Colima, 2002
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
111
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ÍNDICE DE GRÁFICOS
Gráfico 1. DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS Y CONTROLES
69
SEGÚN GRUPOS DE EDAD. Colima, 2002.
Gráfico 2. DISTRIBUCIÓN DE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS EN
71
LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002.
Gráfico 3.
ESTADO DEL CUELLO CERVICAL A LA
73
INSPECCIÓN VAGINAL EN LOS CASOS Y CONTROLES.
Colima, 2002.
Gráfico 4. DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE
74
BAJO RIESGO (6-11) Y ALTO RIESGO (16-18) EN LOS
CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002
Gráfico 5 DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE
ALTO
RIESGO
(31,33,35,39,51)
EN
LOS
CASOS
75
Y
CONTROLES. Colima, 2002
Gráfico 6. DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE
77
BAJO RIESGO (6-11) Y ALTO RIESGO (16-18) EN LIE DE
ALTO Y BAJO GRADO. Colima, 2002.
Gráfico 7. DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE ADN VPH DE
ALTO RIESGO (31,33,35,39,51) EN LIE DE ALTO Y BAJO
GRADO. Colima, 2002
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
78
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Gráfico 8. DISTRIBUCIÓN DE LAS INFECCIONES MIXTAS
POR
TIPOS
DE
ADN
DE
VPH
EN
LOS
CASOS
78
Y
CONTROLES. Colima, 2002
Gráfico 9. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
83
DEL COMPONENTE GINECO-OBSTÉTRICO EN LOS CASOS
Y CONTROLES. Colima, 2002
Gráfico 10. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
87
DEL COMPONENTE COMPORTAMIENTO SEXUAL EN LOS
CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002
Grafico 11. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
88
DEL COMPONENTE CONDICIONES SOCIO-ECONÓMICAS Y
ACCESIBILIDAD A LOS SERVICIOS DE SALUD EN LOS
CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002.
Grafico 12. DISTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
DEL
COMPONENTE
ANTECEDENTES
FAMILIARES
DE
CÁNCER EN LOS CASOS Y CONTROLES. Colima, 2002
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
90
Lucía Stella Tamayo Acevedo
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. ESQUEMA DE LESIONES INTRAEPITELIALES
12
Figura 2. INTERACCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
32
Figura 3. RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN
49
Figura 4. PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS
53
Figura 5. IDENTIFICACIÓN DEL ADN DE VPH PRODUCTO DE LA
55
RCP POR ELECTROFORESIS EN GEL DE POLIACRILAMIDA AL
6%. Colima, 20002.
Figura 6. IDENTIFICACIÓN DE LOS TIPOS DE ADN DE VPH
56
PRODUCTO DE LA RCP Y LA DIGESTIÓN CON LA ENZIMA DE
RESTRICCIÓN Rsa I. Colima, 2002
Figura 7. IDENTIFICACIÓN DE ADN DE VPH 16 CON INICIADORES
ESPECÍFICOS. Colima, 2002.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
58
Lucía Stella Tamayo Acevedo
RESUMEN
En México, el cáncer cervicouterino es la primera causa de morbimortalidad en
las mujeres. Colima está entre los primeros cuatro estados afectados. El
objetivo de la investigación fue determinar la asociación y predecir el riesgo de
Lesión Intraepitelial Escamosa (LIE) y cáncer cervicouterino en función de los
factores: infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH), ginecoobstétricos, comportamiento
sexual,
sociodemográficos
y
antecedentes
genéticos de cáncer en las mujeres de Colima. Se estudiaron 111 casos
confirmados por histología y 176 controles seleccionados por Papanicolaou. La
información sobre los factores de riesgo se obtuvo mediante la aplicación de un
cuestionario estructurado. La detección del virus se hizo por Reacción en
Cadena de la Polimerasa (RCP) utilizando iniciadores consenso para los tipos
6,11,16,18,31,33,35,39 y 51, y la enzima de restricción RsaI en la identificación
del tipo.
En el análisis estadístico se utilizó la razón de disparidad, se
exploraron varios modelos de regresión logística y en la predicción del riesgo
se recurrió al análisis discriminante. La prevalencia de VPH en los casos fue
del 96.4% y en los controles del 71%. Se encontró asociación con la infección
por VPH (RD:14.6, IC95%:4.6<RD<46.1), y sólo el VPH 16 se asoció a las LIE
de alto y bajo grado. No se asociaron los tipos 6,31,33,35 y 39. La infección
por VPH, VPH 16, la infección cervicovaginal, antecedentes de infección de
transmisión sexual en la pareja y nivel socioeconómico bajo, además de
asociasen a la LIE -cáncer cervicouterino fueron predictores del riesgo para
esta patología.
Se concluye que estos hallazgos principalmente en la
predicción del riesgo deben ser validados en estudios poblacionales y se
constituye en una herramienta útil en la prevención del cáncer.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
SUMMARY
In Mexico the cervicouterine cancer is the first cause of the morbimortality in women. Colima is
between the first four afected states. The aim of the investigation was to determine the
association and to predict the risk of the Intraepithelial Squamous Lesion and the cervicouterine
cancer in function of the factors: Infection by the Human Papillomavirus (HPV), gynecoobstetrician, sexual behavour, sociodemografics and genetics antecedents in the women of
Colima. Were studied 111 cases histologically confirmed and 176 controls sellected by
Papanicolau. The information upon the risk factors was obtained by the application of a
structured questionaire. The detection of the virus was executed by the Polymerase Chain
Reaction (PCR), appliing consensus sequence for the types 6,11,16,18,31,33,35,39, and 51,
and the enzyme of restriction RsaI in the identification of the type. In the statistics analysis was
used the odds ratio, were explorated various logostic regression models and in the prediction of
the risk was used the predeterminent analysis. The prevalence of HPV was 96.4% and in the
controls
71%.
Was
found
association
with
the
infection
by
HPV
(OR:14.6,
IC95%:4.6<OR<46.1), and only in the HPV 16 was associated with the Intraepithelial
Squamous Lesions of high and low grade. Did not were associated the types 6,31,33,35 and
39. The infection by HPV, HPV 16, the cervicovaginal infection, antecendents of Secundary
Transmission Infection of the sexual partner and the low socio -economic level, besides of the
association with Squamous Intraepithelial Lesion, were predictors for this pathology. Was
concluded that this results principally in the prediction of the risk must be validated in
poblational studies and to establish an useful instrument in the prevention of the cancer.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
LISTA DE ABREVIATURAS
ADN: Acido Desoxi-ribonucleico
AlIC: Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer
ASCUS: Anormalidad de células escamosas de significado no determinado
CACU: Cáncer cervicouterino
ER: Enzima de Restricción
FIGO: Federación Internacional de Ginecología y obstetricia
GL: Grados de libertad
HLA: Antígeno leucocitario humano
IC95%: Intervalo de confianza del 95%
IMSS: Instituto Mexicano del Seguro Social
INEGI: Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática
INSE: Índice de nivel socioeconómico
ISI: Hibridación in situ
ITS: Infección de transmisión sexual
LIE: Lesión intraepitelial escamosa
NIC: Neoplasia intraepitelial cervical
NSE: Nivel socioeconómico
OMS: Organización Mundial de la Salud
OR: Odds ratio
PDOC: Programa de detección oportuna del cáncer cervicouterino
PSV: Partículas similares al virus
RCP: Reacción en Cadena de la Polimerasa
RD: Razón de disparidad
RLC: Región larga de control
rpm: revoluciones por minuto
SSA: Secretaria de Salud y Asistencia del Estado de Colima
VPH: Virus del papiloma humano
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi gratitud a la Universidad de Antioquia a quien debo
mi formación académica y humana,
y a la Escuela de Bacteriología y
Laboratorio Clínico por el apoyo recibido durante este proceso.
Agradezco el apoyo financiero por parte de CONACYT y a la Facultad de
Medicina. Este apoyo hizo posible que tuviera el privilegio de adelantar mis
estudios doctorales en la Universidad de Colima.
A los doctores Arnoldo Muñiz Gómez y Pedro Murguía Meneses por la
confianza, asesoría, apoyo y amistad, que además de hacer grata mi estancia
en las clínicas de displasias del IMSS y SSA, me dieron desinteresadamente
sus conocimientos. A la doctora Irma Margarita Maldonado Villaseñor y al
doctor Juan López Blanco, patólogos por su apoyo en este campo.
Muy especialmente agradezco al doctor Luis Robledo Peña y a la
doctora Alejandrina Rodríguez Hernández del Laboratorio de patología de la
Facultad de Medicina, por el compromiso asumido durante toda la investigación
para la lectura de las pruebas de Papanicolaou y las asesorías en esta área.
Al doctor Héctor Montoya Fuentes por aventurarme en el mundo del
laboratorio de la biología molecular y su permanente asesoría en este campo.
A las auxiliares de enfermería que hicieron un espacio para mi en sus
consultorios de medicina preventiva durante el proceso de recolección de la
información, además de posibilitar el acercamiento a las mujeres de Colima en
las comunidades.
Estoy muy agradecida por el apoyo y asesoría que recibí del doctor Noé
Alfaro Alfaro en el área de epidemiología y con el profesor León Dario Bello
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Parias estadístico de la Facultad Nacional de Salud Pública de la Universidad
de Antioquia, por sus asesorías y aportes en el análisis multivariado, que me
motivaron a profundizar en este tema.
Al doctor Benjamín Trujillo Hernández
por sus comentarios en lo metodológico de esta tesis.
Finalmente, a mi tutora doctora Luz Margarita Baltazar Rodríguez por la
confianza que depositó en mi para actuar con libertar durante todo el proceso
de mi formación doctoral.
Esta investigación no habría sido posible sin la cooperación de las
siguientes Instituciones:
Instituto Mexicano del Seguro Social:
Clínica de Displasias
Servicio de Oncología
Medicina Preventiva
Servicio de Patología
Secretaría de Salubridad y Asistencia del Estado de Colima
Clínica de Displasias
Servicio de Oncología
Centros de Salud
Universidad de Colima
Facultad de Medicina
Laboratorio de Genética – CUIB
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino…
Lucía Stella Tamayo Acevedo
INTRODUCCIÓN
El cáncer cervicouterino, además de ser un problema de salud pública
debido al número de víctimas que produce año tras año, es un problema grave
que afecta la salud de la mujer en sus esferas afectivas, sociales y productivas,
deteriorando así su calidad de vida. Esta tesis pretende valorar los factores de
riesgo asociados al cáncer cervicouterino y trabajar una aproximación
matemática para la predicción del riesgo de Lesiones Intraepiteliales
Escamosas (LIE) y cáncer, en aras de identificar las mujeres más vulnerables
de tener la enfermedad y poder actuar de manera temprana sobre su
prevención.
La tesis en esencia trabaja sobre dos campos: la asociación de los
factores de riesgo con las LIE y cáncer cervicouterino y la predicción del riesgo
para está misma patología. En la búsqueda de la asociación se manejo,
principalmente la Regresión Logística explorando varios modelos que
incluyeron los factores de riesgo estadísticamente significativos en el análisis
bivariado, entre ellos: la infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH),
antecedentes gineco-obstétricos, comportamiento sexual, socioeconómicos y
antecedentes familiares de cáncer.
El segundo campo sobre el cual se centró el estudio, fue la predicción
del riesgo para tener LIE o cáncer cervicouterino por medio del Análisis
Discriminante que permite clasificar según los coeficientes de los factores de
riesgo asociados, a una mujer en uno de los tres grupos: sin lesión, LIE de bajo
grado y LIE de alto grado-cáncer invasor.
Por considerar el cáncer cervicouterino un proceso continuo en el tiempo
que se inicia con las LIE de bajo grado, pasa por las de alto grado y
posiblemente termine en cáncer invasor; los factores de riesgo se analizaron
para el conjunto de los casos y controles y separadamente para las LIE de bajo
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
1
Lucía Stella Tamayo Acevedo
grado y alto grado, en este último grupo se incluyeron las mujeres con cáncer
invasor.
Con el fin de aportar a la orientación del Programa de Prevención del
Cáncer Cervicouterino, se calculó la fracción etiológica y el riesgo atribuible
poblacional para cada uno de los factores de riesgo asociados.
Proponer un modelo para la predicción del riesgo de LIE-cáncer
cervicouterino, inicialmente estará abriendo un camino a la introducción de esta
herramienta en la prevención del cáncer y promoción de la salud, pues le
permitirá al equipo de salud valorar de manera sencilla y económica este riesgo
en cada mujer, y se constituirá en un instrumento para monitorear la salud de la
misma.
No fue objetivo de la tesis validar el modelo de predicción, pues para
ello, se requiere del diseño de investigaciones a nivel poblacional en mujeres
sanas, temas que seguirán siendo de interés en mi labor académica e
investigativa.
Finalmente, el desarrollo de la tesis se hace por capítulos siguiendo el
proceso de la investigación científica. Entre los anexos se incluyen: los
procedimientos de laboratorio, los resultados de cada modelo explorado en la
regresión logísticas y en el análisis discriminante; además de la metodología
desarrollada para construir el índice de Nivel Socioeconómico (INSE).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
2
Lucía Stella Tamayo Acevedo
CAPITULO 1 MARCO TEÓRICO
1.1 Antecedentes y planteamiento del problema
A pesar de los avances científicos de las ciencias básicas y la medicina
durante el
siglo XX, en la comprensión de los fenómenos fisiológicos,
inmunológicos y patológicos de la mayoría de los cánceres; y la aplicación de
éstos conocimientos para la detección precoz, diagnóstico temprano,
tratamiento y rehabilitación de las personas que lo padecen; éste continúa
siendo un problema de salud en la humanidad.
En particular, el cáncer
cervicouterino es un problema importante de salud pública a nivel mundial,
principalmente en los países subdesarrollados, debido a que afecta a las
mujeres en las fases más productivas de sus vidas, lo que agudiza los
problemas familiares, sociales y económicos, e incrementa en el país
considerablemente los costos en los servicios de salud al requerir de atención
especializada de segundo y tercer nivel (1,2).
De acuerdo con los informes de la Organización Mundial de Salud
(OMS), el cáncer cervicouterino ha ido en aumento y entre las
razones
expuestas están el deterioro en las condiciones de vida de algunos grupos de
la población, limitaciones en el acceso a servicios de salud adecuados, bajo
nive l de detección, tratamiento y seguimiento en los programas establecidos
para tal fin (2,3).
En cifras, el cáncer cervicouterino es el segundo cáncer más común en
las mujeres; ocupa la cuarta causa de muerte en mujeres mayores de 14 años,
en el mundo. El 80% de los casos de cáncer cervicouterino ocurren en países
subdesarrollados y representan el 30% de los tumores malignos. En la Región
de las Américas, cada año se presentan cerca de 68.000 casos nuevos de
cáncer cervicouterino, y es de señalar, que en el período 1960-1993, la
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
3
Lucía Stella Tamayo Acevedo
mortalidad por este tipo de cáncer no disminuyó en la Región
en forma
significativa (2,4).
En México, en la última década, el cáncer cervicouterino ha sido el más
frecuente de la población femenina (1,2,5). Según la Secretaría de Salubridad
y Asistencia (SSA), de todos los tipos de cáncer, este ocupa el primer lugar y
representa hasta un 35% de los tumores malignos, además de ser la primera
causa de muerte en las mujeres. La gravedad de este problema, ubicó a
México en el primer lugar de mortalidad por cáncer en el mundo entre 19871996 (1).
En 1995 se registraron 4.357 defunciones, con una tasa de 21 por
100.000 mujeres mayores de 25 años. Los estados mexicanos más afectados
fueron en su orden, Nayarit, Colima, Yucatán, Michoacán y Veracruz. Entre
los estados con tasas más bajas que el promedio nacional se ubicaron Nuevo
León, Baja California Sur, Quintana Roo y Durango (1), estados que gozan de
mejor economía y desarrollo en el país (6).
Según datos del Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas en
México (RHNM), en 1998, la tasa de mortalidad por cáncer cervicouterino
osciló en el país entre 9.4 y 24.8 por 100.000 mujeres mayores de 14 años.
Los estados más afectados prácticamente continúan siendo los mismos:
Nayarit 24.8, Yucatán 23.1, Colima 21.7, Morelos 18.9 y Veracruz 18.2 y los
estados con tasas menores fueron: Aguascalientes 9.4, Durango 10.1, Nuevo
León 10.6, Estado de México 10.4 e Hidalgo 10.5 (7).
Inicialmente, en la etiología del cáncer cervicouterino se pensó en el
Herpes virus tipo II, pero a finales de los años 70, la atención se centró en el
VPH, ante las evidencias clínicas, patogénicas
y epidemiológicas que lo
implicaron en el origen del cáncer cervicouterino, al cumplir con los criterios de
causalidad propuestos por Sir Bradford Hill (8): fuerte y consistente asociación
epidemiológica, secuencia
a través del tiempo, asociación específica y
coherencia entre las evidencias epidemiológicas y biológicas existentes (9).
Posteriormente con el desarrollo de técnicas de biología
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
4
molecular se
Lucía Stella Tamayo Acevedo
demostró la asociación de la infección por VPH
con el carcinoma
(10,11,12,13,14).
Es así, como se le atribuye a la infección por VPH, la etiología de los
440.000 casos de cáncer cervicouterino que ocurren cada año en el mundo
(4,15,16,17,18,19), ante la consistencia de los diferentes estudios de casos y
controles realizados en varios países,
que evidencia la presencia de la
infección aproximadamente en el 90% de los casos de
cáncer
y lesiones
premalignas (11,20-25,26-35).
A los factores de riesgo, se les atribuya la explicación de que sólo una
minoría de las infecciones por VPH, persistan y progresen hasta cáncer, por lo
tanto, si una pequeña porción de cánceres verdaderamente negativos a VPH,
no se deben a la infección, se puede concluir que el VPH es causa suficiente
más no necesaria. (36). Esto implica un viraje en el enfoque de los estudios
epidemiológicos para determinar cuales factores de riesgo son enteramente
explicados por la in fección por VPH y cuales son factores independientes, en
este aspecto el análisis multivariado en los estudios de casos y controles ha
aportado a dilucidar el comportamiento de los factores de riesgo.
En la actualidad, se están realizando estudios epidemiológicos en todo
el mundo dirigidos a describir la distribución regional de los diferentes tipos de
ADN de VPH; así como los factores de riesgo comprometidos con la
adquisición de la infección por VPH y el cáncer cervicouterino. Estos estudios
han arrojado inconsistencias en la asociación de los factores de riesgo que
comparten la infección por VPH y cáncer cervicouterino (24,25). Se han
establecidos como factores predisponentes y significantes para el cáncer: el
inicio de relaciones sexuales a temprana edad que puede estar relacionada con
la primoinfección por VPH; la edad del primer parto, las infecciones genitales
recurrentes, el comportamiento sexual y el número de parejas
sexuales. En
los últimos estudios se ha tenido presente las características del compañero
sexual masculino como la promiscuidad, infecciones venéreas previas, efectos
de la circuncisión y el nivel educativo. Los anticonceptivos orales y el hábito
de fumar han mostrado un efecto moderado, más no significativo. La paridad y
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
5
Lucía Stella Tamayo Acevedo
el estado nutricional se han asociado de manera inconsistente en diferentes
estudios (24,37,38,39).
Ante estos hallazgos, sobre el comportamiento de los factores de riesgo,
en particular de la infección por VPH y basada en la definición de modelo
"representación generalmente simplificada, de un determinado fenómeno real"
(40), planteo la necesidad de diseñar un modelo matemático, que represente el
riesgo de las
mujeres del Estado de
Colima de padecer LIE y cáncer
cervicouterino, con el cual se puedan identificar las mujeres vulnerables y
mejorar la efectividad de los programas de prevención del cáncer en lo referido
a la promoción de la salud y la prevención de esta enfermedad.
Con estos antecedentes de notable relevancia para la salud de la mujer,
es de gran interés continuar investigando sobre el papel de los factores de
riesgo:
infección
VPH,
gineco-obstétricos,
socioeconómicos y antece dentes genéticos
comportamiento
sexual,
en la etiología del cáncer
cervicouterino y explorar distintos modelos matemáticos que incluyan diversos
factores en la predicción del riesgo para el LIE y cáncer cervicouterino en la
región, especialmente en Estado de Colima. Por otra parte, el uso de pruebas
moleculares en la detección de la infección por VPH permitirá identificar el
riesgo potencial de cáncer cervicouterino y su intervención oportuna y validar
la utilidad de la citología en el tamizaje poblacional.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
6
Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.2 Magnitud del cáncer cervicouterino
El cáncer cervicouterino en la población fem enina es el segundo cáncer
más común, antecedido por el cáncer de mama. La prevalencia de cáncer
varía de país en país y se considera que cerca del 80% de los 465.000 casos
de cáncer cervicouterino que ocurren cada año, se presentan en los países
subdesarrollados (41). Las tasas de incidencia más altas se registraron en los
países africanos, latinoamericanos y algunos asiáticos, las cuales llegan a ser
hasta ocho veces más altas que en los países con tasas más bajas, entre ellos
las naciones de norte y sur de Europa, Norteamerica, Japón y Australia (42).
Para la Región de las Américas, según datos del año 2000 (43), Canadá
es el país con la tasa de mortalidad más baja, 2.8 por 100.000 mujeres,
ajustada por edad, en comparación con México, 17.1, Guatemala, 16,8,
Venezuela, 15.2, Colombia, 13.7, Brasil, 11.6 y Uruguay, 7.6, que sostienen
tasas similares a las que tuvo Canadá en los años sesenta (2,3). Inclusive, en
las últimas décadas se ha observado un aumento en la mortalidad por cáncer
cervicouterino en países como Chile, Costa Rica y México (12,44).
Por morbilidad, la tasa de cáncer cervicouterino más baja la reportó
EEUU, 7.9 por 100.000 en mujeres mayores de 14 años, seguido de Canadá,
8.2,
Brasil, 31.3, Colombia, 32.9, Ecuador, 35.4, México, 40.5 y Bolivia, 58,1
(43). La tasa de incidencia reportada en EEUU en población latina fue
6
veces mayor que la reportada en mujeres blancas (45).
En México, la incidencia de cáncer cervicouterino en el período 1975 a
1992, considerando las estadís ticas de la SSA,
presenta una tendencia
ascendente, pasando de una tasa de 9.72 por 100.000 mujeres de 15-69 años
(bajo cobertura de la SSA) al principio del período a 42.99, a finales de este
(46).
En 1993 se presentaron en el país 6.248 casos nuevos de cáncer
cervicouterino, concentrándose la mayoría en los grupos de edad de 35-54
años (47).
En 1996 en México, el cáncer cervicouterino representó el 21.4% del
total de las neoplasias malignas, el 35% de las neoplasias que afectaron a la
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
7
Lucía Stella Tamayo Acevedo
mujer y 85% de las ginecológicas. Por mortalidad, este tipo de cáncer se ubicó
en el tercer lugar de todos los cánceres, con
4.526 defunciones, antecedido
sólo por los tumores en pulmón y estómago (48,49). En 1998, el cáncer
cervicouterino constituyó la tercera causa de muerte en la población general y
la primera causa en el sexo femenino. Durante este año, se registraron 4.545
defunciones que correspondió al 8.6% del total de los tumores y a una tasa de
mortalidad de 10.5 por 100.000 mujeres. Los grupos más afectados fueron las
mujeres entre 45 y 64 años con una tasa de mortalidad por edad de 32.3 por
100.000 y las mayores de 65 años, 67.5 por 100.000. Según la distribución de
las muertes, el 43% de las defunciones ocurrieron en el grupo de 45 a 64 años
y el 35.8 % en el grupo de más de 65 años (7).
Por Morbilidad en este mismo año, de los 58.989 casos de cáncer
observados en las mujeres, 19.506 (34.2%), corresponden a cáncer
cervicouterino. Por grupos de edad, el mayor porcentaje de casos (63.7%),
sucede en mujeres durante gran parte de vida productiva, 25 y 55 años. Para
Colima, la distribución de los casos de cáncer por edad es muy similar al resto
del país; de los 187 casos reportados, el 54.6% ocurrieron en mujeres en esta
misma edad (7).
Según datos de la SSA Estado de Colima (sin publicar) en 1999 se
atendieron 44 casos de cáncer cervicouterino y 1.368 displasias o neoplasias
intraepitelial cervical (NIC), distribuidas en leves (NIC I), 72.8%, moderadas
(NIC II), 22.9% y graves (NIC III) 4.8%. Al calcular la prevalencia de displasias
por grupo de edad, la más alta se presentó en las mujeres entre 35-44 años,
12.6 por 1.000 mujeres, seguido del grupo entre 25-30 años, 9.17 por 1.000.
La magnitud del cáncer cervicouterino, sustentada en la información
anterior permite concluir que este es un problema prioritario en México y
particularmente en Colima y que requiere su intervención desde la salud
pública, debido al impacto negativo que puede producir en la salud física y
mental, no sólo en las mujeres , sino en la familia y sociedad. Por lo tanto, esta
investigación con enfoque epiemiológico, aportará al conocimiento sobre los
factores de riesgo para las LIE y cáncer cervicouterino y la posibilidad de
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
8
Lucía Stella Tamayo Acevedo
proponer modelos de predicción de riesgo para tal fin, los cuales puedan ser
utilizados en programas de promoción de la salud de la mujer.
1.3 Aspectos generales de cáncer cervicouterino y las LIE
El cáncer constituye en la actualidad un complejo problema de salud
pública.
Su origen se explica en un 80%-90% en causas exógenas o
ambientales y entre el 10%-20% en causas endógenas, sustentado en estudios
epidemológicos realizados en inmigrantes (50). A esta situación, no es ajeno
el cáncer cervicouterino, cuya historia natural esta ligada a la infección por el
VPH, agente biológico asociado a otros factores ambientales.
El cáncer
cervicouterino, como la mayoría de los cánceres se considera un proceso
biológico continúo que se inicia con el daño en la célula blanco, progresa a LIE
y posiblemente evolucione a cáncer invasor (50).
Las fases preneoplasicas suelen ser asintomáticas y, por lo tanto, pasar
desapercibidas por la mujer. En estadios neoplásicos, específicamente en el
carcinoma invasor, el síntoma más frecuente es la hemorragia; y en menor
proporción,
aproximadamente el 10% de las mujeres manifiestan dolor y
secreción vaginal con mal olor.
En estadios clínicos más avanzados hay
pérdida de peso, debilidad, palidez, edema de miembros inferiores, dolor rectal
y hematuria, a veces fiebre y dolor en la región lumbar, síntomas debidos a la
infección renal (51).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
9
Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.3.1 Lesiones precursoras del carcinoma cervicouterino
Las lesiones intraepiteliales generalmente preceden a las neoplasias invasoras.
En 1949, Papanicolaou introdujo el término de displasia para identificar este
tipo de lesiones y en 1953 Reagan acoge este término para identificar una
variedad de lesiones morfológicamente diferentes al carcinoma in situ y que
precedían a su aparición (52).
Los estudios realizados que pretenden
demostrar que las lesiones intraepiteliales preceden al cáncer
cervical,
argumentan que:
-
La displasia grave o cáncer in situ , se presenta en mujeres más jóvenes que
las que tienen carcinomas invasores.
-
No todas las displasias evolucionan a carcinoma invasor.
-
Algunas de estas lesiones pueden desaparecer por sí solas.
-
La frecuencia de LIE es mucho más alta que la frecuencia de cáncer
invasor.
-
La diferencia marcada entre las diversas lesiones precursoras.
-
Aparentemente, los diferentes estadios de las LIE podrían ser una misma
enfermedad en la cual hay un continuum morfológico.
Entre las investigaciones realizadas sobre la evolución de las LIE, se
destaca el estudio de Koss (53), él siguió un grupo de
pacientes con esta
patología durante m eses y años, de las cuales 39% regresaron, 46%
progresaron a estadios más avanzados y el 15% persistieron. Richart y Barron,
en un estudio prospectivo con mujeres con anormalidades citológicas y basado
en un modelo matemático, encontraron que el 6% de las lesiones regresaron,
50% progresaron y 44% persistieron. El 50% de estas pacientes, al cabo de
44 meses tenían carcinoma in situ. El lapso de progresión promedio fue de 85
meses para las lesiones leves, 58 meses para las lesiones moderadas y 12
doce meses para la displasia grave (52).
En dos estudios realizados por Nasiell et al. (1983-1986), observaron
durante 12 años a más de mil mujeres con diagnóstico NIC I-II y encontraron
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
10
Lucía Stella Tamayo Acevedo
que las lesiones NIC I regresaron en 62% de los casos en un tiempo
aproximado de 39 meses, 16% progresaron a displasia moderada o carcinoma
in situ y 22% persistieron sin modificación. En las mujeres con NIC II, en el
54% desaparecieron las lesiones y en el 30% progresaron (54,55).
En México, Ruiz y García (1985) indicaron el tiempo de evolución de las
lesiones, utilizando la moda de la edad de las pacientes, así, en NIC I la moda
fue de 35.5 años, NIC II de 39.5 años, NIC III de 42 años y carcinoma invasor
49 años; lo que puede indicar que la evolución de la lesión desde NIC I hasta
carcinoma invasor requiere de 14 años, aproximadamente (56).
Los estudios más recientes, han evaluado la evolución de las lesiones
según los tipos de VPH
y señalan que las LIE de
bajo grado están
relacionadas con tipos específicos de VPH y tienden a regresar o desaparecer,
mientras que las LIE de alto grado están relacionadas con otros tipos de VPH y
tienden a permanecer o progresar a lesiones más graves.
Por lo tanto,
sugieren que las LIE de bajo grado deben considerarse como una enfermedad
diferente a las LIE de alto grado (57).
Richar
et al.(1970), años antes de que se reconociera el papel
determinante del VPH en el desarrollo de las lesiones intraepiteliales,
describieron que las lesiones precursoras, independientemente de su
gravedad, se comportan biológicamente en forma similar, dependiendo de
numerosos factores, tanto internos como externos, para evolucionar hacia
diferentes patrones de conducta (58).
De igual manera, es importante
considerar la hipótesis del inicio de los fenómenos neoplásicos en la
carcinogénesis de los tejidos epiteliales. La hipótesis de Cairns, es la del
ajuste de los epitelios en la selección de la mutación de la historia natural del
cáncer, que puede explicar el comportamiento de los tejidos constituidos por
células sujetas a crecimiento constante, como lo sería el epitelio del
cervicouterino (59).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
11
Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.3.1.1 Diagnóstico histocitológico
Por la clasificación Bethesda (60), las LIE de bajo grado comprenden la
Neoplasia Intraepitelial Cervical I (NIC I/displasia leve) y lesiones segundarias a
infección por VPH. La displasia leve se caracteriza por células con alteraciones
de su diferenciación que se encuentran en el tercio inferior del epitelio,
conservando normales los otros dos tercios (Figura 1). En el extendido celular
se identifican pocas células anormales, algunas de citoplasma abundante los
cambios nucleares consisten en ligero aumento de su tamaño y cromatina con
granularidad fina (60,61).
Figura 1. ESQUEMA DE LESIONES INTRAEPITELIALES.
Displasia
Leve
Leve
Moderada
Lesión de
bajo grado
Grave Carcinoma in situ
Lesión de alto
grado
Tomado de Alonso de Ruíz P, Lazcano PE, Hernández AM, editors. Cáncer
cervicouterino: Diagnóstico, prevención y tratamiento. Editorial Médica
Panamericana. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de
México. México;2000. p. 74.
El grupo de las LIE de alto grado, según Bethesda (59), incluye la
displasia moderada y grave (NIC II-III) y cáncer in situ. El diagnóstico del NIC
II se establece cuando las células con diferenciación alterada ocupan los
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
12
Lucía Stella Tamayo Acevedo
dos tercios inferiores del estrato
epitelial
(Figura 1).
En el extendido
celular se identifica
mayor número de células anormales correspondientes a los estratos intermedio
y profundo y se pierde la relación núcleo/citoplasma con disminución de este
último (59,60).
En diagnóstico de NIC III (displasia grave y carcinoma in situ) se hace
cuando las células indiferenciadas ocupan el espesor del epitelio hasta una
altura superior de los dos tercios o a todo el espesor (Figura 1).
La displasia grave se diferencia del carcinoma in situ en la presencia de
alguna capa superficial de células diferenciadas y la ausencia de éstas en el
carcinoma in situ.
Las células son de aspecto inmaduro, han perdido el
citoplasma y los núcleos son de forma y tamaño muy regular, aneuploides,
hipercrómicos de cromatina granular e irregular. En el extendido, la cantidad
de células anormales puede ser enorme, el tamaño celular
variar pero
frecuentemente es similar a las células parabasales, descamando a menudo
en conglomerados o en hileras (61).
1.3.2 El Cáncer invasor
El desarrollo del cáncer cervicouterino comprende varios períodos: el
primero, parte desde el carcinoma in situ y la evidencia de invasión incipiente
del estroma, el segundo, de la invasión incipiente del estroma al
microcarcinoma; y el tercero, entre el microcarcinoma y el cáncer clínicamente
manifiesto (63). La identificación de los períodos tiene utilidad en el diagnóstico
clínico y pronóstico del cáncer. Aún, en la última etapa, hay posibilidades de
tratamiento y curación pero con resultados inciertos y la calidad de vida es
diferente a la que se puede ofrecer sí el diagnóstico y el tratamiento de la
neoplasia se hacen en los períodos iniciales (13).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
13
Lucía Stella Tamayo Acevedo
Por histología, el carcinoma invasor se clasifica
en carcinoma
epidermoide, es el más frecuente, 90%-95% de los cánceres y adenocarcinoma
menos frecuente, 5% aproximadamente.
Sin embargo, algunos estudios
señalan que del 20% al 25% de los carcinomas invasores pueden corresponder
a diversas variedades de adenocarcinoma (63,64). En los estudios realizados
en mexicanas, el tipo escamoso o epidermoide es el más frecuente, 90%
(65,66); al cual pertenecen las
variedades: carcinoma epidermoide
queratinizante, carcinoma no queratinizante de células pequeñas y de células
grandes; siendo más frecuente el carcinoma de células grandes (70%), seguido
del carcinoma queratinizante (21%) y en menor proporción los carcinomas de
células pequeñas y adenocarcinoma de endocérvix (4%), y otros tipos como
el carcinoide y carcinoma de células claras (1%) (67).
El aspecto macroscópico de las lesiones del cáncer invasor puede ser
desde úlceras necróticas hasta masas tumorales exofíticas, dependiendo del
estadio en que se encuentre (62,67). El diagnóstico muchas veces se hace por
el cuadro clínico, por inspección y por biopsia.
Por citología puede dar
resultados falsos positivos ante la dificultad de identificar células malignas por
la necrosis, hemorragia e inflamación en el espécimen obtenido. En el
diagnóstico morfológico de la invasión, se evidencia rotura de la membrana
basal y la penetración hacia la profundidad de células malignas o de lengüetas
de la neoplasia (51).
La clasificación clínica del carcinoma del cérvix establecida por la
Federación Internacional del Ginecología y Obstetricia (FIGO), se utiliza con
fines de tratamiento y pronóstico de la paciente, comprende desde el estadio 0,
carcinoma preinvarsor o carcinoma intraepitelial in situ hasta el estadio IVb,
invasión a órganos distantes.
Para fines de esta investigación, esta
clasificación no fue considerada, debido a que se utilizó en la selección de los
participantes casos criterios citológicos e histopatológicos para el diagnóstico
de la LIE y cáncer cervicouterino.
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
14
Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.4
La infección por
VPH en la etiología de las LIE y cáncer
cervicouterino.
El VPH se reconoce desde hace varias décadas como el agente
etiológico de las verrugas genitales y no genitales,
tumorogénico en el condiloma de cérvix fue
pero su carácter
atribuido en 1970 (36).
Zur
Hausen, propuso el VPH como un candidato probable en la génesis de las
neoplasias del sistema genital. En la misma época, Meisels describió la lesión
condilomatosa del cérvix inducida por la infección por VPH; ambos autores
resaltaron la presencia de VPH
intranuclear en las células
coilocíticas
asociadas con NIC (15,68,69).
1.4.1 Caracterización del VPH
Los virus del papiloma son miembros de la familia papovaviridae, se
incluyen en este grupo porque tienen los genomas de ADN de doble cadena
circular, rodeados por una cápside poliédrica de 20 caras (icosaédrica). Se ha
demostrado por estudios genéticos que su estructura es diferente a la de otros
virus del mismo grupo. Por ello, tal vez sería más adecuado considerar a los
virus del papiloma como una clase única.
Se han identificado más de 80
genotipos diferentes y cada año se identifican muchos más (70,71,72). Su
clasificación se basa en las diferencias de la secuencia del ADN; si una cepa
descrita com parte con la anterior menos del 50% del ADN, se le asigna un
número nuevo. Cepas que comparten más del 50% del ADN se designa con el
mismo número y un subtipo diferente. Los tipos diferentes se enumeran en el
orden de descubrimiento (22,73).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
15
Lucía Stella Tamayo Acevedo
1.4.1.1 Ciclo vital del virus
El comprender la importancia de los VPH en la formación de tumores
permitirá el diseño de métodos para prevenir el cáncer cervicouterino e inhibir
la progresión del mismo. La regulación genética de los VPH genitales es
compleja y depende en gran parte de factores de la célula huésped (74,75).
Los virus del
VPH
infectan células basales de epitelios estratificados
queratinizados con una alta especificidad. La infección ocurre a través de
microheridas en el epitelio; una vez que el virus ha penetrado a una célula
epitelial del estrato basal, que son las que tiene mayor división mitótica y
además las que poseen receptores para la adherencia de los VPH. Un buen
número de factores transcripcionales celulares (algunos de ellos, tejido
específicos) promueven la actividad inicial del promotor temprano del virus
(15,74,76).
Los elementos que dirigen la expresión genética de estos virus, se
localizan en una región no codificadora conocida como región larga de control
(RLC). Al inicio del ciclo viral, una combinación particular de factores celulares
que interactúan con la RLC promueven la transcripción temprana de los
oncogenes virales E6 y E7. Estos favorecen la división y alteran la capacidad
apoptótica de la célula, interru mpiendo los mecanismos regulatorios celulares,
así: E6 se une a la proteína supresora de tumor P53 y E7 se une a p105-RB+.
La continuidad en la transcripción temprana conlleva al aumento gradual de las
proteínas virales E1 y E2. La proteína E2 impide la transcripción temprana y
confiere especificidad de unión a E1, la cual promueve la replicación viral,
además, la proteína
E2 produce la represión del promotor temprano y al
disminuir la concentración relativa de las oncoproteínas virales E6 y E7
permite que las células vuelvan a su regulación normal y dejen de
proliferar activamente, permitiendo que la célula epitelial inicie su proceso de
diferenciación. Es entonces cuando el promotor tardío funciona para la
producción de las proteínas de la cápside viral L1 y L2 llevando a la
maduración de viriones en los estratos superiores del epitelio (74).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
16
Lucía Stella Tamayo Acevedo
La expresión de los transcritos tardíos se da posiblemente debido al
señalamiento de E2 y a la entrada de la célula epitelial en su programa de
diferenciación, para finalmente
producir
partículas
virales
completas e
infectivas (13,74,76).
Durante el proceso de cicatrización se activa la proliferación celular y en
las células que están infectadas se activa la transcripción de los genes virales
tempranos, lo que conduce a la ampliación y al establecimiento del genoma
viral como episoma. Cuando termina el proceso de cicatrización, las células
basales vuelven al estado de quiescencia, pero en las infectadas la expresión
de las proteínas E6 y E7 tiene como función indirecta asegurar la replicación
del genoma viral manteniendo el estado proliferativo
de dichas células
(13,74,76).
Una vez que la infección se produce, el virus puede permanecer sin
replicarse, dando lugar a una infección latente sin cambios morfológicos; en
estos casos se supone que existen pocas copias virales y posiblemente
corresponden a ADN desnudo, menos antigénico, por lo tanto no es contagioso
(64).
El virus también puede sufrir una replicación intranuclear en forma
episómica, es decir extracromosómica, para completar su ciclo vital, dando
lugar a la expresión de los genes virales tardíos con síntesis de proteínas
estructurales y ensamblaje de las partículas virales en las células maduras del
epitelio escamoso. La presencia de estas partículas en la célula escamosa,
produce un efecto citopático característico, denominado coilocito, reconocido
en frotis citológico y consiste en alteraciones en la queratinización, un gran halo
perinuclear y degeneración nuclear dando origen a un núcleo bizarro
(13,74,76).
En otras circunstancias, no del todo claras, el genoma puede integrarse
en el genoma de la célula huésped, como resultado el ciclo vital se paraliza y
no es posible la producción de nuevas partículas virales. La integración del
virus en la célula huésped se asocia a una transformación maligna, por lo que
es frecuente la detección de formas integradas en la mayor parte de los
carcinomas infiltrantes y no en las lesiones premalignas (13).
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
17
Lucía Stella Tamayo Acevedo
La respuesta inmunológica en la infección subclínica puede ayudar a
que la infección permanezca como tal, experimente regresión o avance hacia la
infección clínica. Por último, debido a la influencia de cofactores puede sufrir
transformación hacia el carcinoma (16,22).
En el cérvix, la célula subcolumnar de reserva o las células metaplásicas
parecen ser el blanco de la infección, porque están en proliferación activa y
relativamente expuestas al virus que penetra. La célula de reserva
subcolumnar es un precursor tanto de células glandulares endocervicales como
de células planas, por lo tanto puede encontrarse ADN del papiloma virus en
adenocarcinomas,
carcinomas del cuello uterino, además en carcinomas
planos. Es posible que la célula de reserva infectada sea precursor común de
todos los tipos histológicos de cáncer cervicouterino (73).
La colonización del virus en el cérvix puede mantenerse en estado de
infección latente o dar lugar en células permisivas (maduras) y, en presencia de
factores predisponentes relacionados con el huésped, con el tipo de VPH
infectante y con la presencia de cofactores a una fase activa de expresión del
virus que muestra un amplio espectro de expresiones que va desde la infección
subclínica
a
la
infección
macroscópicamente (22).
clínica,
las
cuáles
se
diferencian
sólo
La infección clínica se evidencia al visualizar el
condiloma acuminado. La infección subclínica se evidencia por la tinción de
Papanicolaou y
con el uso del colposcopio después de la aplicación
prolongada de ácido acético al 5%; y la infección
técnicas moleculares
latente, solo mediante
del ADN en individuos con tejidos, clínica e
histológicamente normales.
La estrecha asociación con cepas carcinogénicas de VPH plantea la
hipótesis plausible de que estos virus estarían implicados en la causalidad de
un gran número de casos de la neoplasia cervical. En el 70% de los cánceres
cervicouterino se encuentra genomas VPH 16 y 18, y más del 90% de
muestras tumorales contienen genomas de cualquier tipo de VPH (22).
La presencia frecuente de ADN viral en biopsias de cáncer
cervicouterino pueden explicarse por la elevada afinidad de estos tipos de VPH
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
18
Lucía Stella Tamayo Acevedo
con las células transformadas. Sin embargo, hay pruebas adicionales de que
ciertos VPH de hecho tiene una participación causal en el desarrollo del tumor,
más bien que constituir virus inocuos en células cancerosas ya establecidas,
por las siguientes consideraciones:
?
Se encuentran genomas de VPH no sólo en tumores primarios y metástasis,
sino también en líneas celulares que se establecieron a partir de tales
biopsias.
?
El ADN viral se transcribe de manera activa dentro de las células tumorales
y se han detectado proteínas no estructurales (tempranas) del VPH por
técnicas especializadas.
?
El ADN del VPH se replica en lesiones benignas y puede detectarse como
moléculas circulares extracromosómicas. Dentro de las células cancerosas
forma unión covalente con las secuencias de ADN celular.
?
El ADN del VPH integrado al genoma de la célula huésped representa una
mutación permanente que se replica, da un contenido cromatinico
aneuploide y por lo tanto una morfología displásica a la célula (13,22).
En resumen, la infección viral en sí, no es suficiente para inducir cáncer
cervicouterino. La conversión maligna de una célula epitelial normal depende
de factores adicionales de carácter inmunológico, tipo de antígeno leucocitario
humano (HLA), estado nutricional, entre otros.
1.4.1.2 Diagnóstico de la infección por VPH
Los métodos para la detección de VPH en tejido, se dividen en
tradicionales y mole culares.
Los métodos tradicionales se basan en la
observación en el microscopio de luz de los cambios citopáticos característicos,
la observación de las partículas virales por microscopio electrónico o en la
detección de antígenos virales de la cápside.
La observación en el microscopio de luz es un método no específico,
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
19
Lucía Stella Tamayo Acevedo
pero el más utilizado en el tamizaje poblacional (22,77). La sensibilidad de la
prueba de Papanicolaou o citología, alcanza hasta un 64% tomando como
prueba de oro el estudio histológico (22).
El microscopio electrónico y el
microscopio de luz no permiten la determinación de los genotipos específicos
presentes.
La colposcopía es el método indispensable para el diagnóstico de
infección subclínica del cuello uterino, vagina, vulva y pene. Sin embargo, la
colposcopía no permite distinguir con seguridad entre infección por VPH y NIC,
como tampoco distinguir los diferentes genotipos del virus (22).
Los métodos de detección molecular comprenden una variedad de
técnicas de hibridación del ácido nucleíco y nuevos métodos de amplificación.
Una de las características comunes de estos métodos es la necesidad de aislar
primero el ácido nucleíco. La Hibridación por “Southern Blot” hasta hace poco
servía de estándar de oro para la detección de VPH en tejido. La Hibridación
“Dot/slot blot” es una técnica muy similar a la anterior, pero es más fácil de
hacer, con mejor reproducibilidad y se realiza en menor tiempo. Sin embargo,
no es tan específica y no puede distinguir entre ADN episomal o integrado
(77,78,79,80).
El test de captura de hibridos es actualmente una de las técnicas más
popularmente usadas, para la detección de infección por VPH. Aunque
originalmente, se desarrolló para la detección de VPH en células exfoliadas,
este ensayo ha sido utilizado exitosamente en la detección de VPH en
muestras de tejidos (77,80).
La Hibridación in situ (ISI) es la única técnica que permite visualizar la
distribución
topográfica de las secuencias de ADN o ARN
viral en
preparaciones citológicas o cortes tisulares. Esta técnica permite determinar si
el ADN viral se encuentra albergado en las células tumorales o en el tejido
adyacente normal (77,80).
El método de replicación de ADN, llamado Reacción en Cadena de la
Polimerasa (RCP), se basa en la capac idad de la ADN polimerasa para copiar
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
20
Lucía Stella Tamayo Acevedo
una cadena de ADN por elongación de cadenas complementarias, iniciando la
síntesis a partir de unos cebadores o iniciadores (23,68,81). La técnica básica
de RCP incluye ciclos repetidos de amplificación de secuencias selectas de
ácidos nucleicos. Cada ciclo consiste en 3 pasos: 1- Desnaturalización del
ADN, las cadenas dobles del ADN blanco son separadas. 2 - Unión de los
iniciadores a baja temperatura se unen a las secuencias complementarias del
blanco y 3 - extensión, la enzima ADN polimerasa extiende las secuencias
entre los iniciadores. Al final de cada ciclo (cada ciclo está compuesto por los 3
pasos anteriores), después de 30 a 50 ciclos ocurre un crecimiento exponencial
en el número total de copias de ADN sintetizadas (80).
Se han desarrollado numerosas modificaciones del procedimiento
estándar de la RCP.
Algunas de estas modificaciones han expandido la
capacidad diagnóstica de la RCP y han aumentado su utilidad en el laboratorio
clínico, tales modificaciones son las siguientes: RCP con transcriptasa reversa
(RT-RCP), RCP anidada (nested RCP), RCP múltiple, RCP de rango amplio
(broad - range RCP) (79,80).
Las Enzimas de Restricción (ER), se han utilizado en algunas
investigaciones para la identificación del tipo de ADN de VPH basados en un
patrón específico de corte (81,82,83).
Las ER son endonucleasas que
reconocen secuencias específicas de ADN de doble cadenas. Estas cortan el
ADN en secuencias de reconocimiento cortas (4 -8 nucleótidos) palindrómicas y
específicas.
Algunas ER no requieren un nucleótido específico en cada
posición del sitio de reconocimiento, sino un cierto número de bases. Los
cortes pueden ocurrir (dependiendo de la enzima) en el centro de simetría
(generando extremos romos) o fuera del centro simétrico (generando extremos
pegajosos).
La frecuencia con la cual
una enzima corta el ADN esta
relacionado con el número de bases de la secuencia de reconocimiento (a
mayor número de bases es probable que ocurra menor número de cortes) y las
bases específicas en cada posición (83).
El uso más común de las ER es generar una “huella digital” de una
molécula de ADN, ya que cada molécula de ADN tiene una patrón de bandas
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
21
Lucía Stella Tamayo Acevedo
característico, después de ser digerido con una ER. Con las ER también
puede producirse marcadores de peso molecular para electroforesis en geles
de agarosa y poliacrilamida, para lo cual debe someterse a digestión el genoma
de un fago conocido que contenga dos o más sitios de reconocimiento para la
enzima de interés (84).
1.4.3
Distribución de los tipos de ADN viral en LIE y cáncer
cervicouterino
Existen aproximadamente 80 tipos de VPH, de estos, por lo menos 40
tipos se encuentran en la mucosa cervicovaginal y región perianal (70,71,72).
Los tipos de VPH capaces de infe ctar mucosas genitales se dividen en virus
de alto y bajo riesgo, de acuerdo con la malignidad de las lesiones en que
se encuentran y la capacidad de los ADN virales de inmortalizar las células del
hospedero natural. Así, los VPH tipos 6 y 11 se asocian con condilomas y
lesiones benignas y los tipos 16,18,31,33,34,35,42,52,56 y 58 se presentan
tanto en
displasias moderadas como en carcinomas. (17,29,68,85,86,87).
Estos datos sugieren que el curso del NIC depende posiblemente del tipo de
VPH que infecta al cérvix (88).
Estudios realizados en EEUU, Perú, Australia, Taiwan, Japón, Panamá,
Reino Unido, Alemania, Austria e Italia para detectar ADN del VPH, utilizando
la técnica de hibridación “Southern blot” en biopsia de cáncer espino celula r de
cuello de útero, reportan prevalencias entre 36% y 66% para el VPH 16, del
20% al 23% para
el VPH 18 y hasta 11% para los
VPH 6/11.
Sólo en
Alemania la positividad fue del 72% para estos dos últimos tipos. La infección
por VPH 16/18 se considera el factor de riesgo de mayor fuerza de asociación
con el cáncer cervicouterino (36,89,90).
En el estudio multicéntrico sobre cáncer cervicouterino en 22 países del
mundo, liderado por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el
Cáncer (AIIC),
la detección del VPH por RCP utilizando un protocolo
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
22
Lucía Stella Tamayo Acevedo
estandarizado fue del 93% en pacientes con cáncer in situ e invasor.
Consideran que aplicando métodos adicionales de detección del VPH, menos
del 5% de los cánceres cervicouterino probable mente son verdaderos tumores
VPH negativos. A excepción de Indonesia, en donde el VPH 18 fue el más
común, el VPH 16 fue el tipo de virus mas frecuente, 49.2%, seguido del VPH
18 en el 11.7%, VPH 45 en el 8% y el VPH 31 en el 5% de las muestras. En
occidente de Africa se encontró un grupo de VPH 45, mientras que el VPH 39 y
59 se hallaron de manera casi exclusiva en América Latina (21,26,27,28,29).
El VPH 16 fue el tipo más detectado en carcinomas de células escamosas y el
VPH 18 predominó en los adenocarcinomas (21).
En estudios comparativos entre la prevalencia de los serotipos 16/18 y
6/11 en mujeres con NIC, se reportó para los serotipos 16/18 una positividad
del 9% al 55% en NIC I, del 30% al 66% en NIC II y del 46% al 68% en NIC III.
Para los serotipos 6/11 la positividad fue en NIC I del 8% al 40%, en
NIC II
de 4.6% al 20% y en NIC III hasta el 18% (88).
En población general, la
prevalencia de VPH es más baja que en
pacientes con cáncer cervicouterino, así en mujeres con citología normal, la
detección del VPH varía con la edad y tiene su pico de detección alrededor de
los 20 años cuando comienza a descender hasta alcanzar niveles constantes
por debajo del 10% después de los 45 años (91). Este hecho hace pensar,
que sólo una porción pequeña de las infecciones persistentes por VPH pueden
eventualmente progresar a cáncer, lo que
indica que hay otros factores o
cofactores que aumenta la progresión o malignidad.
En EEUU entre 20 y 24 millones de hombres y mujeres están infectados
con el ADN del VPH, se calcula que la prevalencia de la infección es del 53%
en población de alto riesgo,
moleculares (5,92).
detectado por
clínica, citología y
pruebas
Se estima una prevalencia de VPH identificado con
pruebas moleculares del 14% en mujeres blancas no hispánicas, 10% en
hispánicas y 7 % en americanas nativas (92). En el estudio de seroprevalencia
para VPH 16, realizado en 7218 personas, se encontró la infección en el 13%
de la población general, en el 17.9% de las mujeres y en el 12.5% de los
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
23
Lucía Stella Tamayo Acevedo
hombres; en mujeres blancas, el 21.9% y en mujeres negras, el 8.9%. Por
edad, la seroprevalencia aumento hasta los 29 años para luego decrecer hasta
los 49 años (93).
1.4.4 Asociación del cáncer cervicouterino con la infección por VPH
1.4.4.1 Estudios de casos y controles
Los estudios de casos y controles (Tabla 1) realizados en pacientes con
LIE de alto grado (NIC II-III, cáncer in situ ) y carcinoma invasor, reportan en los
casos prevalencias de ADN de VPH por encima del 90%, uti lizando pruebas
sensibles basadas en RCP (26-34). Prevalencias más bajas se le atribuyen a
pruebas menos sensibles en la detección del VPH.
La utilización de la RCP ha permitido la identificación de múltiples tipos
de VPH en un mismo espécimen de muestra cervical, siendo más frecuente la
presencia de múltiples tipos de VPH en los casos que en los controles, los
cuales posiblemente actúan de manera sinérgica en la evolución de las
lesiones premalignas. (26,-29,94)
Asociación y Predicción del Riesgo de Lesión Intraepitelial Escamosa y Cáncer Cervicouterino..
24
TABLA 1. ASOCIACIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO CON LA INFECCIÓN POR VPH DIAGNOSTICADO EN LA
REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA. ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES
ÄREA DE
NUMERO
ESTUDIO Y
CASOS
AUTORES
México
DF,
148 cáncer
1992
invasor / in sitú
Hernández
AM, et al.
NUMERO
CONTROLES
PREVALENCIA
VPH
VPH
CASOS
VPH
CONTROL
204
Poblacional
VPH 16(invasor)
VPH 16 (in situ)
VPH 16 total
VPH 16/18 total
48.8
48.3
48.9
13.2
250 cáncer
invasor
238
poblacional
157 NIC III
193
poblacional
Cualquier VPH
VPH 16
Cualquier VPH
VPH 16
69.0
45.8
70.7
49.0
4.6
3.1
4.7
1.5
Colombia,
1992
Bosch FX, et
al.
186 cáncer
invasor
125 cáncer in
situ
149
poblacional
Cualquier VPH
VPH 16
Cualquier VPH
72.4
50.6
53.2
13.3
9.2
10.5
Portland, EU,
1993
Schiffman M,
et al.
Brasil, 1 994
Eluf-Neto J, et
al.
50(NIC II-IIII
433
Cualquier VPH
VPH 16/18
90.0
62.0
17.7
2.9
199 (Ca
invasor)
255
Cualquier VPH
VPH 16
84.0
53.8
17.0
5.3
España,1992
Bosch FX, et
al.
181
poblacional
RM AJUSTADA
(IC 95%)
FRACCIÓN AJUSTADO POR
ATRIBUIBLE
(%). VPH
3.84 (2.04 -7.22)
37
Edad,
Nivel
socioeconómico
5.12 (2.6-10.5)
5.48(3.07 -9.6)
(NSE), # parejas,
partos, Edad de
7.16(4.06 -2.65)
inicio
de
relaciones
sexuales (EIRS)
46.2(18.5 -11.1)
67.5
Edad, área de
19.4(5.0-49.5)
30.1
estudio,
edad
56.9 (24.8 -132)
72.4
primer nacimiento
295 (44.8-1946)
59.6
(EPN),
EIRS,
antecedentes