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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 43, No. 1, pp. 45-53, enero-abril, 2012.
Modelo computacional del circuito motor basado
en estudios de Resonancia Magnética Nuclear funcional
Karla Batista García-Ramó, Rafael Rodríguez-Rojas y Maylén Carballo-Barreda.
Grupo de Procesamiento de Imágenes, Centro Internacional de Restauración Neurológica, Ave. 25 No. 15 805, Cubanacán,
Playa, La Habana, Cuba. Correo electrónico: [email protected]
Recibido: 18 de julio de 2011
Aceptado: 16 de noviembre de 2011
Palabras clave: modelo computacional, resonancia magnética nuclear funcional, ganglios basales, conectividad funcional.
Key words: computational model, functional nuclear magnetic resonance imaging, basal ganglia, functional connectivity.
RESUMEN. Los ganglios basales constituyen una compleja red de núcleos subcorticales implicados en el control motor,
en la integración sensorimotora y en los procesos cognitivos. Su funcionamiento e interacción con el resto de las estructuras cerebrales permanecen como una gran polémica. Este trabajo tuvo como objetivo modelar la interacción del circuito
formado por los ganglios basales, el tálamo y la corteza para la selección de un programa motor, sobre la base del patrón
de conectividad funcional obtenido por imágenes de resonancia magnética nuclear funcional. La determinación de los
pesos de las conexiones entre las poblaciones neuronales a partir de imágenes de resonancia magnética nuclear funcional,
contribuyó a una formulación más realista del modelo; y consecuentemente, a la obtención de resultados comparables
con datos experimentales y clínicos, lo que permitió describir la participación de los ganglios basales en la selección de
una acción en estado normal y en la enfermedad de Parkinson. La simulación posibilitó demostrar que ante una pérdida
de dopamina superior al 40 %, el circuito ganglio basal-tálamo-cortical no es capaz de seleccionar entre dos programas
motores y además, reveló la capacidad de adaptación del sistema para compensar el trastorno funcional del circuito motor
en la enfermedad de Parkinson de modo coincidente con estudios clínicos y experimentales.
ABSTRACT. The basal ganglia are a complex network of subcortical nuclei involved in motor control, sensorimotor integration, and cognitive processes. Their functioning and interaction with other cerebral structures remains as a subject
of debate. The aim of the present work was to simulate the basal ganglia-thalamus-cortex circuitry interaction in motor
program selection, supported by functional connectivity pattern obtained by functional nuclear magnetic resonance
imaging. Determination of connections weights between neural populations by functional magnetic resonance imaging,
contributed to a more realistic formulation of the model; and consequently to obtain similar results to clinical and experimental data. The network allowed to describe the participation of the basal ganglia in motor program selection and the
changes in Parkinson disease. The simulation allowed to demonstrate that dopamine depletion above to 40 % leads to a
loss of action selection capability, and to reflect the system adaptation ability to compensate dysfunction in Parkinson
disease, coincident with experimental and clinical studies.
INTRODUCCIÓN
En el estudio de las funciones motoras cerebrales se
ha demostrado la participación de los ganglios basales
(GB),1 un conjunto de núcleos subcorticales interconectados entre sí. La enfermedad de Parkinson (EP) constituye un trastorno de la función motora, caracterizada
por la pérdida de células dopaminérgicas en los GB. Esta
patología afecta a millones de personas en el mundo y
después del síndrome de Alzheimer es la enfermedad
neurodegenerativa más frecuente. Se han descrito varios
circuitos corteza-GB-tálamo-corteza, que representan
una vía a través de la cual la información proveniente
de áreas específicas de corteza es retornada a algunas
de estas mismas áreas después de un procesamiento
entre los GB y el tálamo.
Recientemente, se han publicado varios modelos
computacionales que describen la participación de los
GB en la selección de una tarea motora.2-7 La principal
limitación en la simulación a gran escala del circuito
GB-tálamo-cortical radica en las múltiples simplificaciones a tener en cuenta para replicar las propiedades
del sistema biológico y al mismo tiempo, formular un
modelo computacional accesible. Algunas de estas
limitaciones podrían ser superadas si se tomaran en
cuenta las variables neurofisiológicas, implicadas en
la interacción entre las estructuras que involucran amplias redes neuronales, obtenidos en sujetos normales,
mediante técnicas de análisis de la función cerebral. En
particular, el estudio de la conectividad funcional,8 por
imágenes de Resonancia Magnética Nuclear funcional
(RMNf) es una vía al alcance para estudiar la compleja
dinámica del circuito GB-tálamo-corteza.
Este trabajo tuvo como objetivo modelar la interacción del circuito GB-tálamo-cortical para la selección
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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 43, No. 1, pp. 45-53, enero-abril, 2012.
de un programa motor sobre la base del patrón de conectividad funcional obtenido por imágenes de RMNf.
El modelo computacional integra resultados obtenidos
por estudios en humanos y animales sobre los GB y
sus disfunciones, a partir de los que fueron tomados
los valores de las distintas variables neurofisiológicas
consideradas en el modelo. Los pesos de las conexiones
entre las poblaciones que conforman la red fueron derivados del análisis de conectividad funcional a partir de
imágenes de RMNf.
MATERIALES Y MÉTODOS
Modelo de los ganglios basales en la selección de una acción
La red modelada está enfocada en la participación de
los GB en la selección de una acción y en la simulación
de los cambios en el comportamiento en la EP como
consecuencia de la pérdida de dopamina. El modelo
se basa en que la señal de salida de los GB referente a
la selección del movimiento, está determinada por el
procesamiento en paralelo a través de las vías hiperdirecta y directa. El análisis de la participación de la vía
indirecta en la selección de una acción, no se incluyó en
este estudio sobre la base del estudio de Soares y cols. en
monos, que muestran que una lesión en el Globo Pálido
externo (GPe) no induce los signos de la EP y no afecta
la actividad en el Globo Pálido interno (GPi).9 Fueron
modeladas cinco poblaciones de neuronas: corteza (Ctz),
estriado (Est), núcleo subtalámico (NST), GPi y tálamo
(Tal). La red considera la organización topográfica demostrada para la vía directa,10,11 y las conexiones difusas
entre el NST y el GPi.12 El modelo consiste en dos circuitos paralelos (k = 1, 2), cada uno de los cuales procesa
en paralelo un programa motor (Fig. 1), que interactúa
al nivel del NST y el GPi.
En relación con la planificación del movimiento, se
consideró que las neuronas de la corteza motora y estriado reciben una entrada adicional externa, que provienen
de áreas corticales, que no han sido explícitamente incluidas en el modelo. Las entradas adicionales a corteza
motora se consideraron idénticas y no selectivas, HCtz1 = HCtz2
= 0,5. La información relacionada con el programa motor a
ser ejecutado proveniente del área sensorimotora cortical, fue
modelada como una entrada selectiva y transitoria al estriado,
HEst1 = 0,1; HEst2 = –0,1 (Fig. 2).13
Unidades neuronales. Se define como el conjunto de
neuronas con igual patrón de conectividad y que reciben
la misma entrada sináptica. El comportamiento de una
unidad neuronal está determinado por los diferentes
parámetros que caracterizan la conectividad de la población neuronal y por el total de entradas a cada una
de las unidades neuronales descritas por el circuito. Se
consideró que las unidades neuronales pertenecientes
a diferentes programas no interactúan, excepto para el
NST y el GPi. La fuerza de esta conexión cruzada entre
el NST de un programa y el GPi del otro se denota por
ΓWNSTGPi, donde: WNSTGPi es la fuerza de interacción entre
el NST y el GPi del mismo programa y Γ es una constante
cuyo valor fue tomado del modelo propuesto por Leblois
y cols.5 El comportamiento de las poblaciones neuronales
consideradas en el circuito modelado (Fig. 1) está determinado por las ecuaciones de potencial, basadas en el
modelo de Hodgkin-Huxley.14
dVwk
= – g L Vwk ( t ) – EL  –
dt
k
– g wv
( t – ∆ wv )Wwv Vwvk ( t ) – Eex  + H wk ( t )
Cw
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El primer término del lado derecho de la ecuación
representa la corriente de fuga; el segundo, la corriente
sináptica de la neurona presináptica a la neurona postsináptica y el tercero, la entrada externa a la población
neuronal. Vkw representa el potencial de la unidad neuronal w en el circuito k y gkwv la conductancia sináptica
dependiente del voltaje entre las poblaciones neuronales
v y w. Wwv representa el peso de las conexiones entre
poblaciones.
C denota la capacitancia de la membrana, gL la conductancia de fuga, EL el potencial de inversión de la
membrana para gL, Einh el potencial de inversión inhibidor, Eex el potencial de inversión excitador. Los valores de
cada una de estas variables fueron tomados del modelo
propuesto por Hadipour4 (Tabla 1).
El símbolo ∆wv representa el retraso sináptico desde
la población w a la población v, estos valores y el de la
constante Γ fueron tomados del modelo propuesto por
Leblois y cols.5 HkCtz y HkEst son las entradas externas a
corteza y a estriado respectivamente (Fig. 2) (Tabla 1).
En el modelo propuesto por Hadipour,4 se expone un
sistema de ecuaciones diferenciales similar al formulado
en este trabajo. Adicionalmente, se incluyó el término
de la conductancia sináptica dependiente de voltaje, el
cual constituye una medida de la actividad presináptica
y de la activación postsináptica que revela la dinámica
de la población neuronal. Y en el caso de las neuronas
del GPi, se incluye el término que tiene en cuenta la
conexión difusa con el NST:
Cgpi
k
dVgpi
dt
–g
( t – ∆gpinst )Wgpinst Vgpik ( t ) – Eex  –
k
– g gpiest
( t – ∆gpiest )Wgpiest Vgpik ( t ) – Einh  –
k
gpinst
k´
– Γ g gpinst
( t – ∆gpinst )Wgpinst Vgpik ( t ) – Eex 
(2)
La conductancia sináptica es dependiente del voltaje
y se modeló con la ecuación que se muestra a continuación, en la que el numerador representa la conductancia
máxima y Uv el potencial umbral de la población v:
g wv =
{
g
}
1 + exp – b Vvk ( t ) –U v – 4 
(3)
El sistema de ecuaciones diferenciales se resolvió
mediante el método de Runge Kutta utilizando MatLab
versión 7.6.
Enfermedad de Parkinson. La influencia de la pérdida de dopamina en el potencial umbral de las neuronas
estriatales y en la conexión sináptica corticoestriatal
fue modelada mediante las ecuaciónes 4 y 5, respectivamente.15 Un nivel fisiológico de dopamina corresponde
a D = 100 %.
U est =
–58,6868
1 + 0,1 × exp  – 0,01 ⋅ ( D – 60 ) 
Westctz =
(1)
k
= – g L Vgpi
( t ) − EL  –
0,121
1 + exp  – 0,12 ⋅ ( D – 60 ) 
(4)
(5)
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Fig. 1. Diseño del circuito GB-tálamo-cortical. Dos programas motores en competencia. Ctz Corteza. NST Núcleo subtalámico. Est
Estriado. GPi Globo pálido interno. Tal Tálamo.
Fig. 2. Entradas externas a corteza motora y estriado. La entrada externa a estriado fue diferenciada para los dos programas en
competencia.
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Tabla 1. Valores de los parámetros considerados en el modelo
Parámetros
Unidades
∆GPiNST
Atraso sináptico desde el núcleo subtálamico al globo pálido interno
5
ms
∆GPiEst
Atraso sináptico desde el estriado al globo pálido interno
10
ms
∆EstCtz
Atraso sináptico desde la corteza al estriado
6
ms
∆NSTCtz
Atraso sináptico desde la corteza al núcleo subtalámico
5
ms
∆TalGPi
Atraso sináptico desde el globo pálido interno al tálamo
5
ms
∆CtzTal
Atraso sináptico desde el tálamo a la corteza
5
ms
Γ
Constante
0,4
–
gL
Conductancia de fuga
0,1
ms/cm2
VL
Potencial de inversión
–60
mV
Einh
Potencial sináptico inhibitorio
–90
mV
Eex
Potencial sináptico excitatorio
0
mV
C
Capacitancia de la membrana
1
μF/cm²
V0
Potencial inicial
–80
mV
U
Potencial umbral
–55
mV
b
Constante
0,7
–
Sobre la base de los resultados presentados por Ceballos y cols.,16 se modeló para la simulación de la condición
parkinsoniana, una entrada externa selectiva adicional a
la corteza motora, proveniente de otras regiones corticales, para uno de los dos programas a partir de los 700 ms,
siendo para el circuito 1, HCtz = 1 y para el circuito 2,
HCtz = 0,5 (Fig. 3)
Conectividad funcional. Los pesos de las conexiones
entre las diferentes poblaciones neuronales fueron derivados del análisis de conectividad funcional a partir de
imágenes de RMNf, las cuales se adquirieron en 10 sujetos sanos, durante la realización de un paradigma motor
guiado por pistas externas descrito por Bosch y cols.17
Los sitios con cambios significativos de actividad fueron
calculados utilizando el modelo lineal general. Los parámetros de conectividad Svw, fueron calculados de acuerdo
con el modelo NN-ARx introducido por Riera y cols.18 Para
determinar correlaciones interregionales se segmentó el
volumen en regiones definidas por un atlas estereotáctico
de 71 estructuras cerebrales obtenido a partir de imágenes
de RMN.19 Las limitaciones en la segmentación topográfica inherentes al atlas fueron minimizadas mediante
la introducción de pesos a los valores de conectividad a
partir del estudio de Parent y cols.20
las poblaciones neuronales para los dos programas se reduce. Para un nivel de dopamina de D = 70 % existe una
ligera diferencia entre los dos programas (Fig. 5), mucho
menor que la correspondiente a un nivel de D = 100 %.
Para un nivel de dopamina de D = 60 %, el circuito
responde de igual forma ante los dos programas en
competencia y el nivel de actividad en corteza es significativamente inferior al que existía para D = 100 %.
Estos resultados muestran la incapacidad del sistema
de ejercer la selección de una acción en déficit de dopamina (Fig. 6).
A medida que disminuye el nivel de dopamina se
reduce el nivel de actividad en corteza para el programa
1, y además, disminuye la diferencia entre los niveles
de actividad de los programas (Fig. 7).
RESULTADOS
Conectividad funcional basada en imágenes de RMNf
Estudios previos utilizando RMNf han demostrado
alteraciones en los patrones de conectividad funcional
entre estructuras del circuito GB-tálamo-corteza, asociados a cambios en los mapas de actividad funcional.21
Asi mismo, se ha estudiado la modulación de estos patrones en respuesta al tratamiento dopaminérgico.22,23
Los resultados han mostrado la correspondencia con
las conexiones anatómicas reales obtenidas en estudios
de mapeo de la arquitectura de las redes cerebrales,24
lo que establece los fundamentos anátomo-fisiológicos
para el uso de la RMNf para caracterizar la fuerza de las
conexiones en el circuito motor.
Los modelos computacionales previos de los GB,2-7
han requerido de parámetros de conectividad obtenidos
mediante métodos invasivos, lo que imposibilita su
comprobación en sujetos sanos y obliga a realizar simplificaciones en los modelos. La capacidad del modelo
descrito para reproducir patrones fisiológicos conocidos,
permite soportar el criterio de que la RMNf es un método
no invasivo para calcular la fortaleza de las conexiones.
Conectividad funcional basada en RMNf
Los resultados obtenidos que corresponden a los pesos de las conexiones entre las unidades neuronales del
modelo sugirieron un mayor nivel de conectividad en la
vía directa en comparación con la hiperdirecta (Tabla 2).
Selección de la acción en estado normal (D = 100 %)
Antes de las entradas externas, las unidades neuronales se caracterizaron por una actividad espontánea. A
partir de las entradas (Fig. 2), la actividad en la corteza
aumenta de igual forma para ambos programas; luego,
la actividad en la corteza para uno de los programas
llega a ser más grande que para el otro, en correspondencia con la selección de una acción (Fig. 4).
Pérdida de la capacidad de la selección de la acción
con la disminución del nivel de dopamina
Los resultados mostraron que cuando el nivel de
dopamina decrece, la diferencia entre las actividades de
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Valor
Recuperación de la capacidad de selección ante una
fuerte entrada externa a la corteza
Ante una intensa entrada externa selectiva a la corteza
(Fig. 3), se recupera la capacidad de respuesta del sistema
en condición de déficit de dopamina (D = 60 %), de manera diferente ante los dos programas (Fig. 8).
DISCUSIÓN
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Fig. 3. Entrada externa selectiva a corteza motora y a estriado. A partir de un t = 700 ms, una entrada externa adicional proveniente de otras áreas del cerebro duplica el valor de la entrada externa a corteza para el programa 1.
Tabla 2. Correlaciones interregionales, derivadas de estudios de imágenes de RMNf
Conexión
Valor
Wgpiest
Peso de la interacción entre el estriado y el GPi
0,26
Westctz
Peso de la interacción entre el estriado y la corteza
Ec. 5
Wgpinst
Peso de la interacción entre el NST y el GPi
0,17
Wctztal
Peso de la interacción entre la corteza y el tálamo
0,22
Wnstctz
Peso de la interacción entre la corteza y NST
0,12
Wtalgpi
Peso de la interacción entre el tálamo y el GPi
0,3
GPi Globo pálido interno. NST Núcleo subtalámico.
Selección de la acción en estado normal (D = 100 %)
Consistente con otros modelos de los GB2 y con
registros fisiológicos,25 el NST provee una señal (vía
hiperdirecta), que inicialmente inhibe la actividad de
salida del tálamo. En los resultados (Fig. 4), se observa
un aumento en la actividad del NST inmediatamente
después de la aplicación de las entradas externas donde
la respuesta para los dos programas es exactamente la
misma; o sea, inmediatamente después de las entradas
externas el aumento del NST activa las neuronas del GPi,
y consecuentemente, la actividad de salida del tálamo
hacia la corteza es inhibida en los dos programas.
Los resultados muestran diferencias entre las actividades corticales de los dos programas indicando la
selección de una acción. Resultados similares fueron
obtenidos por Leblois5 y Frank.2 Los resultados (excluido
del modelo el GPe) sugieren que la vía indirecta desempeña un papel secundario en el deterioro de la capacidad
de selección entre dos tareas en competencia de acuerdo
con lo planteado por Soares y cols.9
Pérdida de la capacidad de la selección de la acción
con la disminución del nivel de dopamina
A partir de lo obtenido por Calabresi y cols.,15 la disminución de dopamina se modeló teniendo en cuenta
la dependencia del potencial umbral de las neuronas
estriatales y de la conexión Ctz-Est de la dopamina
(ecuaciones 4 y 5). Estudios basados en Tomografía por
Emisión de Positrones (TEP) muestran que a partir de un
D = 69 % aparecen los síntomas de la EP.26 En el modelo
propuesto, para un D = 60 % la respuesta del circuito
para los dos programas es prácticamente la misma, con
lo que se pierde la capacidad de selección de una acción.
Recuperación de la capacidad de selección ante una
fuerte entrada externa a la corteza motora
Diferentes estudios de TEP, Tomografía Computadorizada por Emisión de Fotones y RMNf exponen los
mecanismos que desarrollan los pacientes con EP para
compensar el trastorno funcional del circuito motor.16 La
hiperactividad encontrada en otras regiones del cerebro
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Núcleo subtalámico
Potencial (mV)
Globo pálido interno
Corteza
Fig. 4. Respuestas de las poblaciones neuronales para D = 100 %. A partir de las entradas externas (t = 500 ms), las actividades
de los dos programas se diferenciaron. Para el programa 1, la actividad a nivel de corteza fue mayor, lo que mostró la selección
de ese programa motor. Se observó un primer pico de actividad en el NST igual para ambos programas como resultado de la
transmisión por la vía hiperdirecta.
Núcleo subtalámico
Potencial (mV)
Globo pálido interno
Corteza
Fig. 5. Respuestas de las poblaciones neuronales del modelo descrito para D = 70 %. Se observa poca diferencia entre los dos programas motores y poco cambio de actividad en corteza, lo cual indica una pérdida de la capacidad de selección.
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Núcleo subtalámico
Potencial (mV)
Globo pálido interno
Corteza
Fig. 6. Respuestas de las poblaciones neuronales para D = 60 %. El circuito responde de igual forma ante los dos programas en
competencia.
Diferencia de la actividad
en corteza
Actividad en corteza
B
0,06
A
0,12
0,08
0,04
0,00
0,03
0
0
20
40
60
80
100
Nivel de dopamina (%)
0
20
40
60
80
100
Nivel de dopamina (%)
Fig. 7. A) Relación entre el nivel de dopamina y la actividad en corteza para el programa motor 1. B) Relación entre el nivel
de dopamina y la diferencia entre las actividades en corteza de los programas. Al disminuir la dopamina la diferencia es menor.
se asocia a un mecanismo adaptativo del sistema de
valerse de otros circuitos relativamente sanos con el
objetivo de facilitar la ejecución del movimiento. Teniendo en cuenta la hiperactividad encontrada en otras
áreas del cerebro, se modeló una fuerte entrada externa
selectiva a corteza para un nivel de dopamina de D = 60 %.
Como resultado, el sistema recupera la capacidad para
seleccionar una acción. Estos resultados coinciden con
los obtenidos por Leblois y cols.5
CONCLUSIONES
En este trabajo se propone un modelo computacional
de la interacción del circuito GB-tálamo-cortical para la
selección de un programa motor sobre la base del patrón
de conectividad funcional obtenido por imágenes de
RMNf. La obtención de los pesos de las conexiones entre
las diferentes poblaciones neuronales a partir de estudios de conectividad funcional por imágenes de RMNf,
contribuye a una formulación más realista del modelo.
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Núcleo subtalámico
Potencial (mV)
Globo pálido interno
Corteza
Fig. 8. Respuesta del sistema con D = 60 % ante una fuerte entrada externa selectiva adicional a corteza motora. Antes de la
entrada selectiva (t < 700 ms), no existen diferencias entre los dos programas. A partir de t > 700 ms el sistema responde de forma
diferente ante los dos programas en competencia.
Esta metodología contribuye a una formulación más
realista del modelo y consecuentemente, a la obtención
de resultados comparables a los experimentales y clínicos. A través de la modelación de la dependencia del
potencial umbral del estriado y de la conexión sináptica
corteza-estriado del nivel de dopamina, se pudo explicar
cómo disminuye gradualmente la diferencia entre los
valores de actividad en corteza de los dos programas
motores en competencia con la pérdida de dopamina,
hasta perderse totalmente la capacidad de seleccionar
con una pérdida superior al 40 %. La capacidad del
circuito modelado de responder a entradas externas selectivas a corteza motora, de mayor amplitud, evidenció
la capacidad de adaptación del sistema para compensar
el trastorno funcional del circuito motor en la EP, lo que
coincide con estudios clínicos y experimentales.
El modelo reducido permitió explicar la participación
de los GB en la selección de una acción. No obstante,
será objetivo de estudios posteriores extender el modelo
a mayor escala e incluir al GPe dentro del circuito para
estudiar su influencia en la actividad oscilatoria de los
núcleos de los GB, dada su conexión retroalimentada
con el NST y modelar los dos tipos de liberación de dopamina (tónica y fásica) para analizar cómo influyen en
la dinámica del circuito.
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