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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 35, No. 2, 2004.
RESEÑA
IMPLEMENTACION Y VALIDACION DE UN METODO DE LOCALIZACION Y LESION
DEL SUBTALAMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Dr. Gerardo López Flores, Especialista de 2do grado en Neurocirugía, Investigador Auxiliar.
Departamento Neurocirugía, Centro Internacional de Restauración Neurológica, Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.
8 de noviembre de 2003.
TRABAJO PRESENTADO EN OPCION AL GRADO CIENTIFICO DE DOCTOR EN CIENCIAS MEDICAS.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una patología degenerativa con un perfil progresivo. Desde el punto de vista fisiopatológico, está
caracterizada por la pérdida de las células dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta. El tratamiento convencional de la EP se basa
en la utilización de fármacos que intentan compensar el déficit dopaminérgico nigroestriatal, responsable de la mayor parte de los síntomas
y signos de la enfermedad, pero es conocido que el tratamiento farmacológico de esta enfermedad no permite controlar las manifestaciones
clínicas indefinidamente. En al menos el 50 % de los pacientes tratados convencionalmente surgen importantes complicaciones, en forma
de fluctuaciones de la movilidad, discinesias, alteraciones psíquicas y del control autónomo, que perturban gravemente el control terapéutico y dan lugar a una importante incapacidad funcional. La falta de perspectivas farmacológicas a mediano plazo que permitan tratar o
prevenir estas complicaciones, el mejor conocimiento fisiopatológico de las estructuras implicadas en el origen del síndrome parkinsoniano,
los notables avances en la computación y las técnicas imagenológicas y el perfeccionamiento del mapeo electrofisiológico transoperatorio,
han conducido a un retomado interés en los procedimientos quirúrgicos funcionales. En la actualidad, existen tres modalidades de tratamiento quirúrgico para la EP: cirugía ablativa, estimulación cerebral profunda (ECP) y neurotrasplante (tratamiento restaurativo). Se destacan dos estructuras nucleares consideradas como los blancos quirúrgicos de elección: tálamo motor, a nivel del núcleo ventralis intemedialis
(Vim) y la región posteroventral del globo pálido interno (GPi).
A pesar de la existencia de un amplio arsenal terapéutico para el tratamiento de esta enfermedad, persisten las dificultades para garantizar una condición motora aceptable y una calidad de vida apropiada a pacientes con EP de largo tiempo de evolución; por lo que ha sido
necesario intentar definir nuevas dianas quirúrgicas. En modelos experimentales de EP, se ha demostrado la hiperactividad del núcleo
subtálamico (NST), su inactivación condujo a una mejoría dramática de todos los signos parkinsonianos. En la década del sesenta, sin la
ayuda de una imagen estructural del cerebro en el pre y postoperatorio y sin registro electrofisiológico de la actividad eléctrica, varios grupos
en el mundo provocaron lesiones en la región subtálamica que incluían al NST y alguna de las regiones vecinas, extendiéndose hasta el
tálamo. A pesar de que los resultados reportados fueron aceptables para la época, estos procedimientos fueron descontinuados por múltiples causas. Actualmente, la ECP del NST en pacientes con EP es considerada como un tratamiento seguro y efectivo.
Lesiones en la región sensorimotora del NST se realizaron en humanos por primera vez en 1995 por el grupo del Centro Internacional de
Restauración Neurológica (CIREN).
En este estudio se introduce y valida un método de localización indirecto del blanco anatómico (BA), se desarrolla una estrategia de
mapeo electrofisiológico con registro multiunitario para confirmar la localización anatómica y delimitar los bordes del NST, se evalúa la
simetría del NST y su variabilidad espacial, se introduce una estrategia de lesión novedosa que garantiza la conformación de lesiones ajustada
a la forma y dimensiones de la región sensorimotora del NST y se demuestra la efectividad y seguridad de la estrategia de lesión, al evaluar
los resultados clínicos y la localización real de las lesiones en estudios postoperatorios de resonancia magnética nuclear (RMN).
En 40 intervenciones quirúrgicas se realizaron 50 procedimientos de lesión por radiofrecuencia del NST a 31 pacientes. El estudio se
realizó en el CIREN desde octubre de 1995 a marzo de 2000. La edad promedio de los pacientes fue 55 años (41 a 62), la distribución por
sexo fue de 26 hombres y 5 mujeres. De estos 50 procedimientos, 18 fueron bilaterales, 11 de ellos en igual tiempo quirúrgico. Todos los
pacientes eran portadores de enfermedad de Parkinson (acorde con los criterios del Banco de Cerebro), en estadios avanzados y complicados de
la enfermedad, predominio de manifestaciones axiales con o sin fluctuaciones motoras complejas y discinesias, con pobre respuesta farmacológica.
La evolución promedio de la enfermedad fue de 7 a 18 años.
Los pacientes fueron ingresados en el hospital para su evaluación por 1 a 3 semanas antes de la cirugía y al 1, 3, 6, 12, 18, 24 y 36 meses
después de operados. Todos los pacientes recibieron evaluación preoperatoria que incluyó, examen neurológico, neuropsicológico e
imagenológico; se aplicaron los lineamientos del CAPIT (Core Assessment Program for Intracerebral Transplantations). El protocolo fue
previamente aprobado por el Comité de Ética Médica de la Institución y todos los pacientes ofrecieron su consentimiento informado por
escrito acorde con la declaración de Helsinski.
En la cirugía de los 10 primeros pacientes, se utilizó el sistema estereotáctico Leksell G (Leksell, Elekta, Estocolmo, Suecia), mientras que
en el resto de los pacientes se utilizó el sistema estereotáctico ¨Estereoflex¨ (Tecnosuma, Ciudad de La Habana, Cuba).
Se usaron imágenes no estereotácticas de RMN para definir y estudiar el plano de las comisuras y hacer análisis morfométricos de la
anatomía encefálica y, en particular, de los ganglios basales. Las imágenes de RMN preoperatorias (1,5 T, Siemens, Germany) utilizadas son
meticulosamente alineadas con el plano intercomisural y las coronales perpendiculares a este plano, preferentemente cortes axiales y coronales
en tiempo de relajación T2. Se utilizó un equipo de TAC helicoidal (Al Star, Siemens, Alemania). Las imágenes se realizaron colocando el
¨gantry¨ en 0 grados, garantizando que existiera un paralelismo entre este y el marco estereotáctico fijado a la cabeza del paciente. Dentro
de la región de mayor interés se realizaron cortes axiales con un grosor de 1 mm en modo secuencial.
Utilizando el sistema de planificación STASSIS (CIREN, Ciudad de La Habana, Cuba), se prefirió que el BA, se alcanzara con
las coordenadas de un punto aparente que se correspondiera con el centro anatómico tridimensional del NST y el cual se estimó
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de 2 a 3 mm posterior al punto medio intercomisural (PMI), 3 a 4 mm inferior al plano intercomisural y entre 11 y 13 mm lateral
a la línea media.
La actividad neuronal multiunitaria fue registrada y visualizada en todos los procedimientos en una computadora personal con la ayuda
del software de registro y procesamiento digital NDRS (CIREN, Habana, Cuba) y los amplificadores de un equipo de electromiografía y
potenciales evocados (NEURONICA, CNIC, Cuba).
Para evaluar la efectividad de la localización anatómica (ELAN), se calcula el porcentaje de los primeros trayectos (p1) que hicieron blanco
al NST, así como la distancia promedio (d) de los que no lo hicieron. Se determina el error de localización anatómica (e), como la diferencia
entre las coordenadas del BA y el centro electrofisiológico (CE) del NST. Para definir la simetría de núcleos contralaterales (SNC), se contrasta
la hipótesis de igualdad entre ambos hemisferios teniendo en cuenta, tanto las alturas máximas de los núcleos como la posición de los CE,
además, se realiza un análisis visual de los puntos de registros intranucleares bilaterales. La variabilidad espacial se estima mediante un
análisis descriptivo de la posición del CE en cada dirección. Las lesiones se ajustan a la forma y dimensiones de la región sensorimotora, con
diámetro estimado de 6 mm y volumen aparente de 50 a 80 mm3. Para comprobar su localización y dimensiones se realiza RMN postoperatoria.
En los resultados, los valores de p1, y d obtenidos fueron 82 % y 1,93 mm (intervalo: 1,41 a 2,24 mm), respectivamente. El BA y el CE no
son significativamente diferentes. El valor de e fue, en la dirección lateral (1,25 ± 1,15) mm, en la dirección antero-posterior (1,53 ± 1,31)
mm y en la dirección vertical (0,67 ± 0,51) mm . El número promedio de trayectos de registros para el primer procedimiento fue 7 y para
el segundo, en la cirugía bilateral, 6. En el análisis de la SNC no se encontraron diferencias significativas. Hay variabilidad espacial entre
núcleos de diferentes pacientes. El volumen de lesión intranuclear óptimo necesitó dos tractos de lesión. Se aprecia una mejoría del 50 % en
el UPDRS motor en lesiones unilaterales y del 58 % en bilaterales, ambos en período off. Todos los indicadores clínicos registrados, mostraron mejoría estable en un período de 24 a 36 meses. En estudios de RMN postoperatorios, se aprecian lesiones bien conformadas en
localización intranuclear, tres de ellas con extensiones no deseadas. Su diámetro promedio fue de 5,48 mm . Se presentó un índice aceptable
de complicaciones sin mortalidad.
A pesar de la localización profunda, su pequeño tamaño y posición espacial compleja, es factible la localización anatómica del NST con
alta efectividad, al aplicar un método de localización indirecto con imágenes de TAC estereotácticas y RMN no estereotácticas. La confirmación funcional después de la localización anatómica es determinante en la cirugía funcional ablativa. El mapeo de la actividad eléctrica
multiunitaria, facilitó con gran precisión el reconocimiento de los límites del núcleo y permitió hallar el error de localización anatómica.
Aunque las imágenes de RMN permiten visualizar los NST, la localización funcional de ellos permite afirmar que los NST de un mismo
paciente tienen una posición en espejo, es decir, son simétricos. Existe variabilidad espacial en la posición del NST entre pacientes, y aunque
esta es pequeña, no se correlaciona con la propia variabilidad en las distancias intercomisurales.
Después de todos los estudios experimentales en los cuales se demostró la efectividad de las lesiones y las primeras experiencias alentadoras con la estimulación cerebral profunda en el NST, nuestro grupo fue el primero en realizar la ablación del NST, aplicando un protocolo
de lesión novedoso para conformar con dos tractos de lesión, un volumen total, ajustado a la forma y extensión de la región sensorimotora.
Con la subtalamotomía dorsolateral, se logra una mejoría significativa y mantenida de la condición motora de los pacientes con baja
morbilidad relacionada con las lesiones.
La confirmación de las lesiones con estudios postoperatorios de RMN es suficiente para evaluar la precisión global del método de lesión,
convirtiéndose en el estudio imagenológico de elección. La subtalamotomía dorsolateral, es un procedimiento efectivo y seguro para el
tratamiento de pacientes con EP.
La tesis doctoral consta de cuatro capítulos, cada uno de ellos describe después de la introducción los aspectos siguientes: Información
previa, la cual se dedica al desarrollo de las bases del conocimiento actual sobre el problema, hace una reseña histórica sobre estos
procedimientos esterotácticos en Cuba y describe algunos de los software usados; el diseño metodológico incluye tanto la descripción
detallada del método quirúrgico usado como la metodología para evaluar su efectividad y seguridad, así como las herramientas estadísticas
usadas; los resultados igualmente revelan tanto el análisis de la serie, como los resultados de la validación del método de localización y
lesión del subtálamo; en el análisis de los resultados se realiza una detallada discusión de forma comparativa de los aspectos siguientes:
importancia de la colocación del marco, significación del tipo de imagen seleccionada, su relación con el método de localización y exactitud
de los sistemas estereotácticos, blanco anátomorradiológico, efectividad del método de localización anatómico, confirmación electrofisiológica,
organización somatotópica del núcleo, simetría del núcleo subtálamico, variabilidad espacial, efectividad, seguridad y análisis de las complicaciones. Todos estos aspectos se desarrollan en 126 páginas, en las que se incluyen 230 referencias bibliográficas, cinco tablas y 43 figuras.
El 15 % de la bibliografía corresponde al período 2000 a 2003; el 40 %, al cuatrienio 1996 a 1999 y el 16 %, al quinquenio 1990 a 1995.
En la tesis se presentan 25 publicaciones del autor relacionadas con los métodos quirúrgicos estéreotácticos, ocho de las cuales, se relacionan con los resultados presentados en la tesis, todas internacionales y cuatro de ellas, publicadas en revistas de alto factor de impacto,
destacándose la publicación en la revista Neurosurgery, USA. (2003). Este trabajo igualmente ha sido presentando por todos los integrantes
del grupo multidisciplinario en foros internacionales y nacionales desde 1997, entre los que se destacan, las reuniones de la Academia
Americana de Neurología, los congresos internacionales de la Sociedad de Trastornos del Movimiento y Enfermedad de Parkinson, los
congresos latinoamericanos de neurología y neurocirugía y congresos nacionales de neurología y neurocirugía de varios países latinoamericanos y de Europa, incluida Cuba. También la aplicación de esta técnica quirúrgica ha formado parte del programa docente impartido en
cursos nacionales e internacionales sobre cirugías estereotáctica y de la enfermedad de Parkinson.
La introducción de esta técnica quirúrgica a nivel mundial y el desarrollo de un método quirúrgico particular, novedoso y preciso ha
recibido la mayor aceptación internacional, mostrando un buen impacto en la comunidad neurológica y neuroquirúrgica por los resultados
obtenidos, en los que también se destaca el desarrollo de un soporte tecnológico propio, que coloca al CIREN y al Ministerio de Salud Pública
de Cuba en la punta de los países de la región y compitiendo con los más desarrollados o del primer mundo.
El grado de aplicación de este procedimiento a nivel internacional se aprecia en los nuevos países que después de nosotros han mostrados sus resultados después de aplicar este método ablativo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, entre ellos, Inglaterra,
España, Brasil, India, Turkia y Taiwan.
En sentido general, se puede decir que la creación de un grupo multidisciplinario en el CIREN, con la integración de otras instituciones
de asistencia e investigación, dedicado a la introducción y desarrollo de técnicas quirúrgicas funcionales, conformado fundamentalmente
por neurólogos, neurofisiólogos, neurocirujanos, radiólogos, especialistas en computación (software), Ingenieros, etc, deja abierta una
ventana para el continuo desarrollo de las neurociencias en Cuba y brinda al Sistema de Salud Cubano la posibilidad de asistir, mejorar y
restablecer a sus pacientes, brindando a la comunidad científica internacional la excepcional experiencia de un país pobre económicamente,
pero rico en ingenio, talento y persistencia.