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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para
Atención Primaria
Capítulo 10
Otros síndromes menos frecuentes
de predisposición hereditaria al
cáncer
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
www.geneticaycancer.es
Otros síndromes menos frecuentes de
predisposición hereditaria al cáncer
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1.-Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y carcinoma medular tiroides
La Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (OMIM 171400) tiene una incidencia anual estimada de
0,5 x 106 y una prevalencia de 1:30.000. Sigue un modo de herencia autosómico dominante, y se
caracteriza por la aparición de carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma (FEO) junto
con hiperparatiroidismo primario (HPT), producido por hiperplasia o por adenomas de las glándulas paratiroideas.
Hasta un 40% de los casos son formas “de novo”, sin historia familiar previa.
Este síndrome se clasifica en 3 subtipos: MEN2a, MEN2b y CMTf (carcinoma medular de tiroides familiar), de acuerdo a la combinación de signos desarrollados por los individuos afectados.
• MEN2a: es el subtipo más frecuente. Los pacientes pueden presentar las tres patologías:
CMT (casi en el 100%), FEO (50% de los casos), e HPT (15-30%). Además, tienen mayor susceptibilidad a desarrollar “amiloidosis liquénica cutánea”, caracterizada por una lesión cutánea
pruriginosa en la región superior de la espalda producida por el depósito incontrolado de
proteína amiloide entre dermis y epidermis.
• MEN2b: los pacientes pueden presentar CMT (en más jóvenes, < 10 años), FEO, alteraciones en el desarrollo (hábito marfanoide), neuromas múltiples en párpados, lengua y labios,
pero carecen de afectación paratiroidea.
• CMTf ( Carcinoma Medular de Tiroides Familiar): en el que el único tumor es el
CMT a una edad de aparición mayor que en MEN2a y MEN2b y definido como la presencia
de al menos 4 individuos con CMT sin otros tumores como FEO o HPT en probando o familia
El 95% de los pacientes con MEN2 presentan mutaciones germinales en el gen RET (10q21.2)
que explican su enfermedad. Considerando los subtipos de forma independiente, un 98% de los
casos MEN2a, un 99-100% de los MEN2b, y un 85% de los CMTf, presentan mutaciones en RET.
Indicación del estudio genético diagnóstico (gen RET):
• CMT en edad temprana (<50 años), multifocales o bilaterales
• FEO en edad temprana (< 40 años) o bilateral
• Asociación en un mismo paciente de CMT y FEO con otras características del MEN2: hiperplasia paratiroidea, neurofibromas bucales, hábito marfanoide
• Asociación en varios miembros de la familia de cualquiera de las neoplasias indicadas previamente
Si se identifica la mutación responsable en el estudio genético diagnóstico será posible ofrecer
el estudio genético predictivo a los familiares de primer grado en situación de riesgo.
Recomendaciones para el seguimiento:
• Cirugía tiroidea profiláctica durante la infancia en todos los portadores de mutaciones en el
gen RET, a los 5-10 años para MEN2a y de 1-3 años para MEN2b.
• Vigilancia bioquímica anual y TAC abdominal para el cribado del FEO o HPT.
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2.-Síndrome de von HIPPEL LINDAU
La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) (OMIM 193300) es un síndrome tumoral hereditario con una prevalencia de 1:36.000, expresividad clínica variable y penetrancia dependiente de la
edad. Los pacientes afectados muestran una predisposición a desarrollar hemangioblastomas (Hgb)
en retina y en el sistema nervioso central (SNC), feocromocitoma (FEO) y/o paraganglioma (PGL),
carcinoma renal de células claras (CRCC), quistes renales y pancreáticos (cistoadenomas serosos),
tumores neuroendocrinos pancreáticos, tumores del saco endolinfático, cistoadenomas benignos
del epidídimo en varones, y tumores del ligamento ancho en mujeres.
Presenta un patrón de herencia autosómico dominante.
El diagnóstico de la enfermedad VHL se basa principalmente en criterios clínicos. Así, pacientes
con una historia familiar y con al menos un Hgb de SNC o de retina, un FEO o un CRCC es diagnosticado de la enfermedad.
Aquellos pacientes que no presentan una historia familiar relevante deben tener al menos dos o
más Hgbs, o un Hgb del SNC y una lesión visceral (a excepción de quistes renales o del epidídimo,
que son muy frecuentes entre la población general).
Se han descrito tres subtipos de VHL:
• Las familias clasificadas como VHL tipo 1 tienen un riesgo bajo de desarrollar FEO, pero
pueden presentar el resto de los tumores asociados con la enfermedad.
• Las familias tipo 2 desarrollan FEO y Hgbs, y muestran además un bajo (tipo 2A), o alto
(tipo 2B) riesgo de desarrollar CRCC.
• Finalmente, las familias encuadradas en el tipo 2C sólo desarrollan FEO como único signo
clínico de la enfermedad.
El gen responsable de la enfermedad es el gen VHL, gen supresor de tumores. El análisis detallado de las variantes detectadas en grandes series de pacientes ha permitido establecer una relación fenotipo-genotipo de acuerdo a la clasificación clínica de VHL.
Indicación de estudio genético (gen VHL):
1 Hgb del sistema nervioso central junto a angioma/angioblastoma de retina.
2 Hgb del sistema nerviosos central o angioma/angioblastoma de retina junto a alguno de las
siguientes:
– Quistes renales, pancreáticos o hepáticos
– FEO
– Cáncer Renal
3 Historia familiar junto a uno de los siguientes:
– Hgb de sistema nervioso central
– Angioma/angioblastoma de retina
– Quistes renales, pancreáticos o hepáticos
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– FEO
– Cáncer Renal
Recomendaciones para el seguimiento:
• Examen físico y citología urinaria anual.
• Examen oftalmológico anual, desde los 5 años hasta los 60
• Angiografía ocular, desde los 10 años hasta los 60
• Ecografía renal anual, desde los 10 años
• Tac abdominal cada 3 años, desde los 20 años hasta los 65
• RNM cada 3 años, desde los 15 años hasta los 40
• Determinación de catecolaminas en orina de 24h, anual
• Audiometría cada 2 años, a partir de los 20 años y si existiese pérdida de audición o vértigo
o acúfenos, RNM de conducto auditivo interno para descartar tumor endolinfático.
3.- Síndrome de COWDEN
El síndrome de Cowden es una enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica dominante,
caracterizada por la presencia de múltiples hamartomas y nódulos en piel y mucosa oral, junto con
anomalías en mama, tiroides y pólipos en el tracto gastrointestinal, tendiendo a malignizarse sobre
todo en mama y tiroides. Presenta una incidencia de 1/200.000 y una penetrancia completa.
Diagnóstico clínico:
El diagnóstico clínico del Síndrome de Cowden se basa en la presencia o combinación de criterios patognomónicos, criterios mayores y criterios menores.
Criterios patognomónicos:
• Signos mucocutáneos: tricolemomas faciales, queratosis acral, lesiones papilomatosas, lesiones
mucosas.
Criterios Mayores:
• Carcinoma de mama.
• Carcinoma de tiroides (no medular), especialmente el folicular.
• Macrocefalia, megalencefalia (PC≥97 percentil).
• Enfermedad de Lhermitte-Duclos (ELD).
• Carcinoma de endometrio.
Criterios Menores:
• Otras lesiones de tiroides (adenoma, bocio multinodular, etc.).
• Retraso mental (IQ≤75).
• Hamartomas gastrointestinales
• Mastopatía fibroquística.
• Lipomas.
• Fibromas.
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• Tumores o malformaciones gastrointestinales.
Debe sospecharse el síndrome en un individuo que presenta:
1 Sólo las lesiones mucocutáneas patognomónicas si:
– hay 6 o más pápulas faciales, siendo 3 o más tricolemomas, o
– pápulas cutáneas faciales y papilomatosis de la mucosa oral, o
– papilomatosis de la mucosa oral y queratosis acral, o
– queratosis palmoplantar, 6 o más.
2 Dos criterios mayores, pero uno debe ser macrocefalia o ELD.
3 Un criterio mayor y tres menores.
4 Cuatro criterios menores.
En una familia con un individuo diagnosticado de síndrome de Cowden, debe sospecharse el síndrome en aquellos miembros con:
1 Alguno de los criterios patognomónicos.
2 Cualquiera de los criterios mayores, con o sin menores.
3 Dos criterios menores.
Indicación de estudio genético (gen PTEN):
• Individuos de una familia con una mutación conocida en el gen PTEN o Enfermedad de Lhermitte-Duclos del adulto, o
• Trastorno del espectro autista y macrocefalia o
• Dos o más tricolemomas diagnosticados mediante biopsia o
• Dos o más criterios mayores siendo uno la macrocefalia o
• Tres criterios mayores sin macrocefalia o
• Un criterio mayor y al menos tres criterios menores o
• Cuatro o más criterios menores o
• Una persona con un criterio mayor o dos criterios menores si tiene un familiar con un diagnóstico clínico de síndromes de Cowden, o de Bannayan-Riley-Ruvalcaba en el que no se ha
hecho el estudio molecular
Recomendaciones para el seguimiento:
• Exploración física anual, desde los 18 años (o 5 años antes del caso más joven diagnosticado
en la familia con cáncer)
• Examen dermatológico anual.
• Análisis orina, citología y ecografía renal, anualmente, si hay historia de cáncer renal en la familia.
• Colonoscopia inicial a los 50 años.
• Cribado del cáncer de mama mediante autoexploración mamaria mensual desde los 18 años,
exploración clínica anual desde los 25 años y mamografía o RNM anual desde los 30-35.
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4.-SINDROME DE LI- FRAUMENI
El Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) es un síndrome poco frecuente de herencia autosómica dominante, caracterizado por la presencia de un amplio espectro de neoplasias que se pueden presentar
a edades jóvenes e incluso en la infancia, múltiples tumores primarios en un mismo individuo y varios miembros afectos en una familia. En contraste con otros síndromes de predisposición hereditaria al cáncer que suelen mostrar unas localizaciones tumorales específicas, las familias con LFS se
pueden presentar con una amplia variedad de localizaciones tumorales. Los tumores que con más
frecuencia se asocian al LFS son: sarcomas de partes blandas y osteosarcomas, cáncer de mama, cerebro, carcinoma de la glándula suprarrenal y leucemia. Otros tumores que con menos frecuencia
se han asociado a estas familias son melanoma, carcinoma de pulmón, colorrectal, ovario, gástrico,
páncreas y próstata, todos ellos de presentación a edades más jóvenes que en la población general.
El Síndrome de Li-Fraumene es debido a mutaciones en línea germinal del gen TP53 localizado
en el cromosoma 17 (región 17p13.1),.
Diagnóstico clínico:
Para su diagnóstico debe de cumplir todos los criterios siguientes:
• Probandus con sarcoma diagnosticado antes de los 45 años.
• Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años.
• Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45 años o sarcoma a cualquier edad.
• Recientemente se han descrito los criterios de Chompret que incluyen:
• Probando con un tumor que pertenece al espectro del Síndrome de Li-Fraumeni (por ejemplo, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, tumor cerebral, cáncer de mama antes de la
menopausia, el carcinoma adrenocortical, leucemia, cáncer de pulmón broncoalveolar) antes
de los 46 años y por lo menos un familiar de primer o segundo grado con un tumor LFS (excepto el cáncer de mama si tiene cáncer de mama el probando) diagnosticado antes de los
56 años de edad o con tumores múltiples, ó
• Probando con tumores múltiples (excepto los tumores de mama múltiples), dos de los cuales
pertenecen al espectro de tumores LFS y el primero fue diagnosticado antes de los 46 años;
ó
• Paciente con carcinoma adrenocortical o un tumor del plexo coroideo, independientemente
de la historia familiar.
• Indicación de estudio genético (gen TP53):
• Individuo perteneciente a una familia con una mutación TP53 conocida.
• Cualquier individuo que cumpla los criterios clínicos correspondientes al Síndrome de LiFraumeni ó Li-Fraumeni-like.
Recomendaciones para el seguimiento:
• Autoexamen mamario a partir de los 18 años
• Examen clínico de mama cada 6 meses a partir de los 20-25 años o 5-10 años antes de la
aparición del cáncer de mama más temprano de la familia y opciones de reconstrucción
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RNM mamaria anual a partir de los 20-25 años.
Discusión de la indicación y riesgo de mastectomía profiláctica.
Considerar colonoscopia cada 2-5 años a partir de los 25.
Los pediatras deberían conocer el riesgo de aparición de cánceres en la infancia.
Examen físico anual con alta sospecha de tumores raros o segundos tumores en supervivientes incluidos piel y sistema neurológico.
Bibliografía
1. Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes. Bandrés F y Urioste M (Eds).
Fundación Tejerina: Madrid, 2011
2. Cáncer Hereditario. SEOM (Ed). Madrid (ESPAÑA), 2006.
3. Raue F, Frank-Raue K. Update multiple endocrine neoplasia type 2. Fam Cancer. 2010 Sep;9(3):44957.
4. Upton B, Chu Q, Li BD. Li-Fraumeni syndrome: the genetics and treatment considerations for the
sarcoma and associated neoplasms. Surg Oncol Clin N Am. 2009 Jan;18(1):145-56.
5. Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. J Genet Couns. 2009
Feb;18(1):13-27. Epub 2008 Oct 30.
6. Richard S, Graff J, Lindau J, Resche F. Von Hippel-Lindau disease. Lancet. 2004 Apr
10;363(9416):1231-4. PubMed PMID: 15081659.
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
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• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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