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Guía de referencia rápida sobre
Cáncer Hereditario para Atención Primaria
Capítulo 1
Bases genéticas del cáncer
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
www.geneticaycancer.es
c1
Bases genéticas del cáncer
a identificación e interpretación de las alteraciones genómicas presentes en la célula cancerosa
han sido el objetivo de la investigación oncológica durante más de un siglo. Con la secuenciación
exhaustiva del genoma del cáncer en una amplia variedad de tumores humanos, estamos entrando en lo que parecen ser, las fases finales de esta investigación. En el próximo decenio, estarán
disponibles catálogos completos de mutaciones somáticas en decenas de miles de distintos cánceres
humanos. Esta información genómica está ya siendo utilizada para mejorar el diagnóstico y dirigir el
tratamiento de la enfermedad 1.
L
El cáncer es una enfermedad genética, consecuencia de mutaciones somáticas en una o varias
células que se expanden clonalmente de manera desregulada. Las mutaciones somáticas son de diversos tipos: sustituciones, inserciones o deleciones de bases; reordenamientos más extensos, variaciones en el número de copias, etc; junto a cambios epigenéticos que se heredan de forma estable en
cada división celular. Además el cáncer ocurre en un individuo con una determinada constitución genética, expuesto a factores ambientales y con un estilo de vida, específicos, circunstancias que pueden
influir en la aparición y progresión del tumor.
Las mutaciones somáticas ocurren más o menos por azar probablemente en todas las células
del organismo y se distribuyen a lo largo de todo el genoma. En las células cancerosas identificaremos
mutaciones somáticas que afectan a genes claves, llamados “genes del cáncer”, que van a tener capacidad para subvertir los mecanismos de control de la célula, alterando la proliferación y diferenciación,
y confiriendo la capacidad para invadir tejidos vecinos y lejanos. Son las mutaciones “conductoras”
(drivers) que dotan a la célula de ventaja para crecer más que sus células vecinas. En cada célula cancerosa hay un número reducido de mutaciones conductoras. Por el contrario las mutaciones “pasajeras” (passengers) aparecen en gran número en la mayoría de los tumores y, por definición, no
confieren ventaja selectiva a la célula. Algunas de estas mutaciones somáticas “pasajeras” podrían
estar presentes en la célula incluso antes de la iniciación del tumor 2.
El 90-95% de los individuos que desarrolla un cáncer lo hace de forma esporádica, es decir,
no existe ningún factor hereditario que aumente la probabilidad de padecer la enfermedad. En estos
casos la enfermedad suele aparecer a una edad avanzada y generalmente como consecuencia de la
acumulación gradual de las mutaciones somáticas ocurridas desde el estado de embrión hasta la edad
adulta del individuo. Existe, en cambio, un pequeño porcentaje de pacientes, entre un 5 y un 10%, en
el que la aparición del cáncer guarda una estrecha relación con la presencia de factores genéticos de
susceptibilidad que porta el individuo desde su nacimiento (germinalmente). Se habla entonces de
cáncer hereditario, en el que el individuo tiene una probabilidad mucho mayor que la población general
a desarrollar cáncer, y generalmente este cáncer aparece a edades tempranas.
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Bases genéticas del cáncer
Tabla 1.*
Ejemplos de oncogenes y genes supresores de tumores en cáncer hereditario.
Función/mutación
Gen
Oncogenes
Proliferación/
crecimiento incontrolado
RET: Neoplasia endocrina multiple de tipo 2
H-Ras: Síndrome de Costello
Genes guardianes
Control del ciclo-apoptosis/
crecimiento incontrolado
p53: Síndrome de Li-Fraumeni
RB: Retinoblastoma
VHL: Síndrome de von Hippel-Lindau
NF1: Neurofibromatosis tipo 1
SDH: Feocromocitoma familiar
Genes cuidadores
Reparación/
Acumulación de
mutaciones en el ADN
BRCA1, BRCA2 y ATM: Cáncer de mama
APC, MLH1 y MSH2: Cáncer colorrectal
hTERT: Disqueratosis congénita
* Tomado de Cascón A 3
Las células normales poseen genes -proto-oncogenes- encargados de regular funciones celulares esenciales, como son el crecimiento y la diferenciación celular. La integridad de estos genes
es condición obligatoria para el funcionamiento normal de los tejidos. La alteración de alguno de
estos genes hace que la célula adquiera propiedades nuevas que la capacitan para proliferar de
manera diferente al resto de las células del mismo tejido. Pero la célula también posee otros genes
-genes cuidadores- que detectan cualquier cambio en el ADN y que activan la maquinaria para su
reparación. Si estos genes están inactivos se favorece la acumulación de alteraciones en la célula.
Finalmente, si se producen cambios y fallan los mecanismos de reparación, la célula aún posee
un tercer tipo de genes -genes guardianes-, con capacidad para detener el ciclo celular y arrastrar
a la célula a la muerte programada o apoptosis. La inactivación de estos dos últimos tipos de genes
–que se engloban bajo el nombre de “genes supresores de tumores”-, incrementa el número de
mutaciones que se irán acumulando en la célula, a la vez que ésta aumenta su ventaja para dividirse.
Aparecerán nuevos vasos sanguíneos para poder abastecer de alimento y oxígeno –angiogénesisa la creciente masa de células, y finalmente desencadenarán otros mecanismos para invadir nuevos
tejidos –metástasis-.
En el cáncer hereditario la persona nace con una copia alterada en un “gen del cáncer”, bien en
un proto-oncogen, o en un gen supresor de tumores (algunos ejemplos de estos genes aparecen en
la Tabla 1). Todas las células de su organismo poseen la copia alterada. En el caso de los proto-oncogenes es suficiente la alteración de una sola copia, que activa la proteína para llevar a cabo funciones
anómalas, convirtiéndola en un oncogen con capacidad para desarrollar el tumor. En el segundo caso,
es necesaria la alteración de las dos copias del gen, la segunda ocurrirá somáticamente, para inactivar
la proteína y promover la tumorogénesis (Figura 1).
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Bases genéticas del cáncer
Figura 1.*
Mecanismo de tumorogénesis propuesto por Knudson para genes supresores de tumores
como el Retinoblastoma.
* Tomado de Cascón A 3
En el momento actual se está realizando un gran esfuerzo para censar y catalogar todos los
genes cuyas mutaciones han sido causalmente implicadas en el cáncer. Se conocen 400 genes del cáncer si bien esta cifra cambia constantemente y el catálogo se actualiza periódicamente (http://
www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/). En la actualidad, más del 1% de todos los genes humanos
están implicados en el cáncer. De estos, aproximadamente el 90% tienen mutaciones somáticas identificadas en cánceres, el 20% tienen mutaciones en la línea germinal que predisponen al cáncer
(http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/germline_mutation.shtml), y el 10% presenta ambas
mutaciones somáticas y en línea germinal.
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Bibliografía
1 Stratton MR. Exploring the Genomes of Cancer Cells: Progress and Promise. Science, 331: 15531558, 2011.
2 Tomasetti C,Vogelstein B, Parmigiani G. Half or more of the somatic mutations in cancers of selfrenewing tissues originate prior to tumor initiation. PNAS doi/10.1073/pnas. 1221068110, 2013.
3 Cascón A. Bases genéticas de la susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y Urioste M:“Planteamientos
básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 15-26.
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
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Bases genéticas del cáncer
Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria).
[email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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Atención Primaria
Capítulo 2
Detección de síndromes
hereditarios, ¿ante qué síndrome
nos encontramos?
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Humana (AEGH)
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Detección de síndromes hereditarios,
¿ante qué síndrome nos encontramos?
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l cáncer es una enfermedad frecuente y en la mayoría de los casos (90-95%) no es hereditario
1. No obstante, se han descrito más de 200 síndromes de predisposición hereditaria al cáncer
y la mayoría de los especialistas sanitarios tratarán en uno u otro momento con pacientes y familias que presentan un riesgo superior al poblacional de desarrollar un cáncer. Es importante que
los profesionales de la salud sepan identificar un posible caso de cáncer hereditario para poner en
marcha el proceso del consejo genético cuyo objetivo final es reducir el impacto que el cáncer tiene
en estas familias.
E
Dentro del 5-10% de cánceres que tienen una base hereditaria 2, están incluidos todos los síndromes de predisposición al cáncer (SPC, en la Tabla I se muestran algunos de los más comunes). En
los SPC, el cáncer suele ser la alteración fenotípica más severa y, en muchos casos, la más característica
aunque pueden aparecer otras manifestaciones. La mayoría de los SPC son poco frecuentes, y en
todos ellos el riesgo para cáncer excede el riesgo poblacional, si bien las cifras de riesgo son muy diferentes de unos a otros. Además, estos síndromes manifiestan una gran variabilidad en su expresividad, de modo que, dentro de una misma familia podemos observar marcadas diferencias en la edad
de aparición, el tipo de tumor, su localización, o en la agresividad del mismo.
Las principales características de los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer son:
• Alta incidencia de cáncer en la familia. Suele ser la señal de alarma más común y la
principal causa de consulta. En estas familias se observa una elevada agregación de cánceres
que va más allá de la mera concurrencia debida al azar.
• Ocurrencia del mismo tipo de cáncer. Generalmente se observa cómo el mismo tipo
de cáncer aparece en generaciones sucesivas de acuerdo a los modelos mendelianos de herencia. A veces puede observarse una frecuencia anormalmente elevada de tumores en una
única generación, cuya explicación podría estar en la existencia en la familia de una posible
mutación en un gen autosómico recesivo.
• Cáncer diagnosticado a edad temprana. Los SPCs son en su mayoría entidades con
expresión en la edad adulta. El cáncer hereditario suele aparecer antes de la edad en la que
es frecuente la aparición de la forma esporádica de ese mismo tipo de cáncer.
• Bilateralidad en el caso de afectación de órganos pares. Es frecuente observar bilateralidad en los casos hereditarios de retinoblastoma, de cáncer de mama, en los cánceres
renales, etc.
• Multifocalidad. Los tumores hereditarios pueden iniciarse de manera independiente en
varios focos repartidos por el órgano donde asientan, en vez de aparecer en un único foco.
• Aparición de varios cánceres en el mismo individuo. Es importante descartar que se
trate de recurrencias de un tumor anterior. Sólo cuando se trata de varias neoplasias primarias es más probable que exista un síndrome de cáncer hereditario.
• Asociación del cáncer con defectos del desarrollo. Muchos de los síndromes de cáncer hereditario se caracterizan por presentar un fenotipo complejo, donde el cáncer es un
rasgo más dentro de un conjunto de manifestaciones o signos, en el que son comunes defectos del desarrollo mayores y menores.
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Título de Capítulo
Detección
de síndromes hereditarios,
Título de
¿ante
quéCapítulo
síndrome nos encontramos?
¿Cómo detectarlos?
La historia familiar es una herramienta importante para valorar la probabilidad de que una
familia tenga un síndrome de predisposición al cáncer, y debe ser el primer paso a partir del cual se
llevará a cabo todo el proceso de identificación y valoración. La información familiar se recoge en el
árbol familiar que consiste en la representación gráfica de las relaciones y de las características que
nos interesan de los distintos miembros de la familia. Para la elaboración del árbol familiar se utilizan
una serie de símbolos estandarizados 3.
Cuando en un paciente o en una familia, se observa alguna o varias de las características resumidas en los siete puntos previos, es conveniente remitirlos a una unidad especializada en cáncer hereditario para asesoramiento y realización de pruebas genéticas específicas, si procede. Tras su
evaluación y estudio, es muy posible que la familia llegue a conocer sus riesgos para cánceres específicos, y se podrán, además, establecer las oportunas medidas de vigilancia y seguimiento y programar
aquellas que permitan hacer una prevención primaria de los tumores en los individuos a riesgo. Es
decir, la identificación y evaluación de familias con SPCs facilita una efectiva reducción de la mortalidad
por cáncer.
Tabla I. Síndromes de predisposición al cáncer más frecuentes.
NOMBRE
NOMBRE DEL
DEL
SÍNDROME
SÍNDROME
GENES
RESPONSABLES
Nº
Nº OMIM
OMIM
AIP
102200
AD
Desconocida
FANCA
FANCB
FANCC
FANCD1(BRCA2)
FANCD2
FANCE
FANCF
FANCG
FANCL
FANCI
FANCJ
FANL
FANCM
FANCN (PALB2)
FANCO
FANCP
227650
AR
100% en hh
1/360.000
50%
Ataxia-telangiectasia
ATM
208900
AR
100% en hh
1/30.000-1/100.000
30-40%
Birt-Hogg-Dubè,
síndrome de
FLCN
135150
AD
Desconocida,
Reducida
Raro
¿?
Adenoma de hipófisis
aislado familiar
Anemia de Fanconi
MODELO
MODELO DE
DE
HERENCIA
HERENCIA PENETRANCIA
PENETRANCIA
INCIDENCIA
INCIDENCIA
RIESGO
CÁNCER
¿?
3
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Detección de síndromes hereditarios,
¿ante qué síndrome nos encontramos?
NOMBRE DEL
SÍNDROME
GENES
RESPONSABLES
Nº OMIM
Bloom, síndrome de
RECQL3
210900
Cáncer de mama y
ovario hereditarios
BRCA1
BRCA2
Carcinoma gástrico
difuso hereditario
PENETRANCIA
INCIDENCIA
RIESGO
CÁNCER
AR
100%
Raro
20%
114480
AD
60%
1/500-1/2.500
60%
CDH1
137215
AD
70-80%
Raro
70-80%
Complejo de Carney
PRKRA1A
160980
AD
Desconocida,
reducida
Raro
¿?
Costello, síndrome de
HRAS
218040
AD
Esclerosis Tuberosa
TSC1
TSC2
191100
AD
95-100%
1/ 6000-10000
¿?
Gorlin, síndrome de*
PTCH1
PTCH2
109400
AD
90-97%
1/57000
90%
Hiperparatiroidismo
HRPT2
145001
AD
90%
Raro
FH
605839
AD
Desconocida
Raro
15-60%
Li-Fraumeni,
síndrome de
TP53
151623
AD
90-95%
Raro
90%
Lynch, síndrome de
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2
120435
AD
80-90%
1/200-1/1000
80% (¿?)
Melanoma maligno
Familiar
CDKN2A
CDK4
TERT
155600
AD
30% a los 50a
1/10000
90%
Neoplasia Endocrina
Múltiple tipo 1
MEN1
131100
AD
100% a los 60ª
2-10/100000
<10%
Neoplasia Endocrina
Múltiple tipo 2
RET
171400
AD
70-100%
1/25000
70% a los 70a
Neurofibromatosis 1
NF1
162200
AD
100%
1/3500
2-5%
Neurofibromatosis 2
NF2
101000
AD
100% a los 60a
1/40000
Nijmegen, síndrome
de
NBS1
251260
AR
100%
Raro
Paraganglioma
familiar
SDHB
SDHC
SDHD
SDH5
SDHAF2
168000
AD
75% SDHB
90% SDHD Resto
desconocida
Raro
75% SDHB
90% SDHD
Resto ¿?
Peutz-Jeghers,
síndrome de
STK11
175200
AD
95-100%
1/120000
50%
Leiomiomatosis
uterina y cancer renal
hereditarios
MODELO DE
HERENCIA
10-15%
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Detección de síndromes hereditarios,
¿ante qué síndrome nos encontramos?
NOMBRE DEL
SÍNDROME
GENES
RESPONSABLES
Nº OMIM
PENETRANCIA
INCIDENCIA
RIESGO
CÁNCER
PTEN
PIK3CA
AKT1
158350
153480
176920
AD y
esporádico
(en función del
síndrome
asociado)
Cowden: 99%
Cowden: 1/200000
Cowden50%
APC
175100
AD
100%
1/6000-1/13000
100%
Poliposis asociada a
MUTYH
MUTYH
604933
AR
Alta en hh
Raro
Alto
Poliposis juvenil
SMAD4
BMPR1A
174900
AD
90-100%
1/100000
20%
Retinoblastoma
hereditario
RB1
180200
AD
90%
1/13500-1/25000
90%
RECQL4
268400
AR
100% en hh
Raro
¿?
312870
LX-R
Desconocida
Raro
SH2D1A
308240
LX-R
Desconocida
Raro
Sotos, síndrome de
NSD1
117550
esporádico
100%
Raro
2-3%
Tumor de Wilms
familiar
WT1
194070
AD
100%
1/10000
100%
von Hippel-Lindau,
síndrome de
VHL
193300
AD
90-95%
1/36000-1/45500
45%
RECQL2
277700
AR
100%
1/50000-1/1000000
10%
XPA
XPC
ERCC2
ERCC3
ERCC4
ERCC5
DDB2
POLH
278700
278720 278730
610651
278760
278780
278740
278750
AR
100%
1/250000-1/1000000
90%
PTEN-hamartomas,
síndrome de
Poliposis
Adenomatosa
Familiar**
Rothmund-Thomson,
síndrome de
Simpson-GolabiBehmel, síndrome de
Síndrome
linfoproliferativo
ligado al X
Werner, síndrome de
Xeroderma
pigmentosum
GPC3
CXORF5
MODELO DE
HERENCIA
Modificado de Urioste M 2. AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; LX-R: ligado al X recesivo; hh: homocigotos. * Mutaciones germinales que predisponen a la aparición de meduloblastoma se han descrito en el gen SUFU (OMIM#607035). **
Otras formas de susceptibilidad a cáncer colorrectal se han asociado a mutaciones en el gen AXIN2 (OMIM#604025, en POLE
(OMIM#174762) y POLD1(OMIM#174761).
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Detección de síndromes hereditarios,
¿ante qué síndrome nos encontramos?
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Bibliografía
1 Frank SA. Genetic predisposition to cancer -insights from population genetics. Nat Rev Genet
5(10): 764-72, 2004.
2 Urioste M. Detección e identificación de síndromes de susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y
Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 27-46
3 Bennett RL. “The practical guide to the genetic family history”. Wiley-Blackwell, Hoboken, NJ, 2nd
edition, 2010.
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
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Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria).
[email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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Criterios diagnósticos en los
síndromes de cáncer hereditario
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Criterios diagnósticos en los síndromes
de cáncer hereditario
c3
Principales Síndromes de Predisposición al Cáncer
on el fin de contribuir a mejorar la identificación y diagnóstico de los síndromes de predisposición al cáncer (SPC), se han elaborado una serie de criterios clínicos que constituyen herramientas de trabajo útiles en la consulta diaria, que ayudan a sospechar un determinado
síndrome, a hacer una primera evaluación del riesgo, o a valorar la indicación del estudio genético 1.
A continuación se muestran los criterios definidos para los SPC más frecuentes 2.
C
Cáncer de mama/ovario
1. Familias de alto riesgo
• Un caso de cáncer de mama a edad ≤40 años.
• Cáncer de mama y cáncer de ovario en la misma paciente, a cualquier edad.
• Dos o más casos de cáncer de mama, uno de ellos diagnosticado a edad ≤50 años, o bilateral.
• Un caso de cáncer de mama diagnosticado a edad ≤50 años o bilateral, y un cáncer de ovario
en un familiar de primer o segundo grado.
• Tres casos de cáncer de mama u ovario (al menos uno de ovario), en familiares de primer o
segundo grado.
• Dos casos de cáncer de ovario en familiares de primer o segundo grado.
• Un caso de cáncer de mama en varón, y otro caso de cáncer de mama (varón o mujer) u
ovario en un familiar de primer o segundo grado.
2. Familias de riesgo moderado:
Dos cánceres de mama en parientes de primer grado, diagnosticados entre los 51 y 60 años.
Un cáncer de mama en un familiar de primer grado y otro en un familiar de segundo grado,
si la suma de las edades al diagnóstico es ≤118 años.
Cáncer colorrectal
Criterios de Ámsterdam I/II:
Para el diagnóstico deben de cumplirse todos los siguientes criterios:
• Al menos tres familiares con cáncer asociado al Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico o HNPCC (cáncer colorrectal, de endometrio, estómago, ovario, uréter/pelvis renal, cerebro, intestino delgado, conducto hepatobiliar y cutáneo —tumores sebáceos—),
confirmados mediante estudio histopatológico.
• Un caso debe ser pariente en primer grado de los otros dos.
• Al menos dos generaciones sucesivas afectadas.
• Al menos uno de los casos debe ser diagnosticado antes de los 50 años.
• La Poliposis Adenomatosa Familiar debe estar excluida como posibilidad diagnóstica.
Criterios de Bethesda
Si se cumple al menos uno de los siguientes criterios, debe realizarse un cribado del síndrome
de Lynch (inestabilidad de microsatélites y estudio inmunohistoquímico) en tejido tumoral:
• Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años de edad.
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Criterios diagnósticos en los síndromes
de cáncer hereditario
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• Presencia de tumores colorrectales sincrónicos, metacrónicos, u otros tumores asociados a
HNPCC, independientemente de la edad.
• Cáncer colorrectal con una histología asociada a la inestabilidad de microsatélites diagnosticado en pacientes con edad <60 años
• Al menos un pariente de primer grado con cáncer colorrectal o un tumor asociado a
HNPCC y diagnosticados antes de los 50 años.
• Al menos dos parientes de primer o de segundo grado con cáncer colorrectal o tumor asociado con HNPCC diagnosticados a cualquier edad.
Cáncer de próstata
Familias de alto riesgo
• Tres casos de cáncer de próstata a cualquier edad.
• Dos casos de cáncer de próstata, uno diagnosticado antes de los 60 años, en parientes de
primer y segundo grado.
Melanoma familiar
• Dos o más casos de melanoma invasivo en familiares de primer grado.
Síndrome de Li-Fraumeni
Para su diagnóstico deben cumplirse todos los criterios siguientes:
• Probandus con sarcoma diagnosticado antes de los 45 años.
• Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años.
• Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45 años o sarcoma a cualquier edad.
Se han definido unos criterios para lo que se conoce como Síndrome de Li-Fraumeni-like. Para
su diagnóstico la familia debe cumplir todos los criterios siguientes:
• Probandus con cualquier cáncer infantil o un sarcoma, tumor cerebral o tumor adrenocortical
diagnosticado antes de los 45 años
• Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer asociado “típico” del síndrome
Li-Fraumeni (sarcoma, mama, cerebro, leucemia, suprarrenal), a cualquier edad.
• Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer antes de los 60 años de edad.
Síndrome de Peutz Jeghers (PJ)
Debe sospecharse el síndrome cuando en la familia se cumple al menos uno de los siguientes
criterios:
• Familiar de primer o segundo grado con tres o más pólipos PJ, histológicamente confirmados.
• Familiar de primer o segundo grado con pólipos PJ (cualquier número) e historia familiar
sugestiva del síndrome.
• Familiar de primer o segundo grado con la pigmentación característica y una historia familiar
sugestiva del síndrome.
• Familiar de primer o segundo grado con pólipos PJ (cualquier número) y pigmentación característica.
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Criterios diagnósticos en los síndromes
de cáncer hereditario
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Síndrome de Cowden
Criterios patognomónicos:
• Lesiones mucocutáneas: tricolemomas faciales, queratosis acral, pápulas papilomatosas, lesiones mucosas.
Criterios mayores:
• Carcinoma de mama.
• Carcinoma de tiroides (no medular), especialmente el folicular.
• Macrocefalia, megalencefalia (PC≥97 percentil).
• Enfermedad de Lhermitte-Duclos (LDD).
• Carcinoma de endometrio.
Criterios menores
• Otras lesiones de tiroides (adenoma, bocio multinodular, etc.).
• Retraso mental (IQ≤75).
• Hamartomas gastrointestinales
• Mastopatía fibroquística.
• Lipomas.
• Fibromas.
• Tumores o malformaciones gastrointestinales.
Debe sospecharse el síndrome en un individuo que presenta:
• Sólo las lesiones mucocutáneas patognomónicas si:
a) hay 6 o más pápulas faciales, siendo 3 o más tricolemomas, o
b) pápulas cutáneas faciales y papilomatosis de la mucosa oral, o
c) papilomatosis de la mucosa oral y queratosis acral, o
d) queratosis palmoplantar, 6 o más.
• Dos criterios mayores, pero uno debe ser macrocefalia o LDD.
• Un criterio mayor y tres menores.
• Cuatro criterios menores.
En una familia con un individuo diagnosticado de Cowden, debe sospecharse el síndrome en
aquellos miembros con:
• Alguno de los criterios patognomónicos.
• Cualquiera de los criterios mayores, con o sin menores.
• Dos criterios menores.
Neoplasia Endocrina Múltiple, tipo I
• Dos casos de tumores enteropancreáticos, hiperplasia paratiroides y/o
• adenoma de hipófisis en parientes de primer o segundo grado o en un mismo individuo.
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Neoplasia Endocrina Múltiple, tipo 2
• Dos casos de Carcinoma Medular de Tiroides (CMT) en parientes de primer y segundo
grado.
• Un pariente de primer o segundo grado con CMT y otro con hiperplasia de paratiroides o
adenocarcinoma (puede ser la misma persona).
Síndrome de von Hippel Lindau
Sin historia familiar de la enfermedad:
• Dos o más hemangioblastomas retinianos o cerebelares.
• Hemangioblastoma retiniano o cerebelar único en presencia de otrotumor visceral asociado.
Con historia familiar de la enfermedad:
• Hemangioblastoma único de retina.
• Hemangioblastoma único de cerebelo.
• Carcinoma renal de células claras.
• Feocromocitoma.
• Cistoadenoma seroso microquístico en el páncreas.
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
Dos o más de los siguientes rasgos:
• Seis o más manchas “café con leche”:
– De 1,5 cm o mayor en individuos adultos.
– De 0,5 cm o mayor en individuos prepuberales.
• Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o uno, o más neurofibromas plexiformes.
• Efélides axilares o inguinales.
• Glioma óptico.
• Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas de iris).
• Lesión ósea característica (pseudoartrosis, arqueamiento tibia, defectos vertebrales, escoliosis, etc.).
• Displasia del esfenoides.
• Displasia o adelgazamiento del córtex óseo.
• Pariente en primer grado con NF1.
Bibliografía
1 Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med. 359(20): 2143-53, 2008.
2 Urioste M. Detección e identificación de síndromes de susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y
Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 27-46
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Criterios diagnósticos en los síndromes
de cáncer hereditario
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Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
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Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para
Atención Primaria
Capítulo 4
El asesoramiento genético
oncológico. Aspectos generales,
éticos, legales y psicológicos
en el contexto de la práctica del
médico de familia.
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
www.geneticaycancer.es
El asesoramiento genético oncológico. Aspectos
generales, éticos, legales y psicológicos en el
contexto de la práctica del médico de familia.
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a identificación de genes implicados en la predisposición a desarrollar diferentes tumores hace
posible identificar individuos con un riesgo mayor de desarrollar cáncer que el resto de la población general. Mediante el estudio de estos genes, “estudio genético”, es posible identificar
personas con un riesgo aumentado de sufrir cáncer a quienes se les pueden ofrecer medidas para
evitar que aparezca el cáncer o medidas encaminadas al diagnóstico precoz adecuadas a su riesgo
aumentado y mejorar, de esta forma, su supervivencia.
L
Los estudios genéticos para determinar una posible predisposición al cáncer, además de tener
beneficios, también presentan limitaciones y posibles riesgos. Es por ello que diferentes instituciones
nacionales e internacionales como la Comisión Europea, la Sociedad Española de Oncología Médica, la
Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Sociedad Europea de Genética Humana entre otras, han
recomendado que toda prueba genética deba ir acompañada del oportuno asesoramiento, tanto antes
como después de los procedimientos. De esta manera, se ha establecido como norma general, la necesidad de que los pacientes tributarios de un estudio genético reciban un apropiado consejo genético.
La Ley de Investigación Biomédica 14/2007 en su artículo 3, define el consejo genético como
aquel “procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o
su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genético, sus ventajas y riesgos y, en su
caso, asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis.Tiene lugar tanto antes
como después de una prueba o cribado genético e incluso en ausencia de los mismos”. Por su parte,
la American Society of Human Genetics define el asesoramiento genético como un proceso de comunicación que trata con los problemas asociados con la aparición, o con el riesgo de aparición, de
una enfermedad genética en una familia, en el caso que nos ocupa, del cáncer hereditario.
El proceso de Consejo Genético incluye como elementos fundamentales la recopilación de
información clínica personal y familiar, la evaluación y el asesoramiento del riesgo de desarrollar una
enfermedad, la comunicación de información, y el ofrecimiento de un soporte continuado. Se consideran individuos candidatos a recibir asesoramiento genético en cáncer a aquellas personas que: han
sido diagnosticadas de un cáncer a una edad atípicamente joven, su diagnóstico es muy inusual, presenta neoplasias múltiples, neoplasias asociadas a defectos congénitos o existen múltiples miembros
de la familia afectos de la misma neoplasia o asociadas (Tabla I).
Es importante resaltar que el consejo genético es un proceso de comunicación y que puede,
o no, incluir una prueba o test genético. Es decir, no debemos confundir consejo genético y diagnóstico
genético. Este último es un elemento más del consejo genético, no la esencia.
Este asesoramiento, que en muchas ocasiones requiere dos o más visitas, debe realizarse por
profesionales con formación específica en asesoramiento genético.. Las visitas de consejo genético
deben comprender: a) evaluación del riesgo individual y familiar; b) educación sanitaria y promoción
de la salud; c) individualización de las medidas de prevención primaria y secundaria acordes al riesgo
personal y familiar; d) evaluación de las necesidades psico-sociales; y e) seguimiento de los pacientes
con elevado riesgo.
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El asesoramiento genético oncológico. Aspectos
generales, éticos, legales y psicológicos en el
contexto de la práctica del médico de familia.
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El Consejo Genético es en ocasiones un proceso complicado. Las personas deben asimilar
conceptos nuevos para poder tomar decisiones adecuadas en relación a su salud. Términos como
prevención, screening o cribado, ADN, medidas de profilaxis, mutaciones genéticas, nombre de genes
como BRCA1, BRCA2,TP53, PTEN, u otros, son palabras que deben tener un significado comprensible
para las personas que reciben el asesoramiento genético. Se trata de un proceso psico-educativo que
exige tiempo y esfuerzo por parte de los profesionales. Además, la información se debe adecuar a las
necesidades del paciente. Las habilidades de comunicación del profesional marcan la calidad del proceso de asesoramiento.
Durante el proceso de consejo genético pueden aflorar alteraciones emocionales derivadas
del propio proceso y de la información que en él se va transmitiendo. Tener buena predisposición a
recibir la información, optimismo y una buena cohesión familiar se asocia a la satisfacción de la intervención de consejo genético. Sin embargo el distrés, la ansiedad y la excesiva preocupación disminuyen
la eficacia de la intervención.
No debemos olvidar el alcance social del consejo genético en predisposición hereditaria al
cáncer en países con sistemas sanitarios universales, como es el caso de España. Es importante considerar los costes y beneficios económicos y sociales del test genético, en un sistema sanitario con
recursos limitados. Se recomienda ofrecerlo cuando existe una historia personal o familiar sugestiva,
se pueden interpretar los resultados del estudio genético y estos ayudarán en el diagnóstico o influirán
en el manejo médico o quirúrgico del individuo o de sus familiares de riesgo. No se considera apropiado en individuos asintomáticos sin ningún factor de riesgo.
En general podemos afirmar que los estudios genéticos permiten mejorar el manejo del riesgo
de cáncer, personalizando las medidas preventivas y disminuyendo la ansiedad de los individuos.
Debido a las características de la información genética, su capacidad predictiva y el vínculo
que establece entre el individuo y su familia, existe un marco normativo y jurídico que regula todo
este proceso. Se tendrán en cuenta los principios de bioética, priorizando el de autonomía a través
de un adecuado proceso de consentimiento informado, y el de no maleficiencia, sobre el de beneficiencia y justicia. A veces se produce colisión entre estos principios, situaciones que pueden ser prevenidas. No habrá que olvidar el derecho a la intimidad, privacidad y protección de la confidencialidad,
así como el derecho del individuo y sus familiares a no ser informados.
Facilitar el consejo genético a individuos con historia familiar de cáncer se ha convertido actualmente en una de las estrategias preventivas más crecientes dentro del campo de la oncología. El
rol de Atención Primaria es fundamental para el correcto manejo de los pacientes y familias con predisposición hereditaria al cáncer. La identificación de las mismas, una correcta información, derivación
y seguimiento si procede, son elementos claves para garantizar la adecuada atención sanitaria.
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El asesoramiento genético oncológico. Aspectos
generales, éticos, legales y psicológicos en el
contexto de la práctica del médico de familia.
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Tabla 1. Criterios generales de sospecha de predisposición hereditaria al cáncer.
• Historia familiar del mismo tumor. El mismo tumor, o tumores relacionados, se
repiten en una misma rama de la familia.
• Diagnóstico a temprana edad. El tumor se diagnostica a una edad inusual, mucho
antes de lo habitual para ese tumor.
• Múltiples tumores primarios. Un mismo paciente es diagnosticado de varios tumores.
• Afectación bilateral o multifocal. En los órganos dobles, como la mama, la paciente es diagnosticada de cáncer en las dos mamas.
• Alta incidencia de cáncer en la familia. Un gran número de familiares directos
(padres, hijos, hermanos) han sido diagnosticados de cáncer.
• Varios tumores que se asocian a síndromes de cáncer hereditario específicos
(colon, endometrio, SNC).
• Evidencia de transmisión autosómica dominante. El mismo tumor se presenta
generación tras generación.
Bibliografía
1 Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med 359: 2143-2153, 2008.
2 Urioste M. El consejo genético como herramienta para el manejo de las familias con susceptibilidad
genética al cáncer. En Bandrés F y Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp 47-62.
3 Robson ME, Storm CD,Weitzel J,Wollins DS, Offit K. American Societu of Clinical Oncology Policy
Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol 28: 893901, 2010.
4 Cabrera, E.; Zabalegui, A.; Blanco, I. Consejo Genético en predisposición hereditaria al cáncer. En: El
paciente oncológico. Atención integral a la persona. Formación Alcalá (Ed). Alcalá la Real: Jaén, 2009
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
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El asesoramiento genético oncológico. Aspectos
generales, éticos, legales y psicológicos en el
contexto de la práctica del médico de familia.
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• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
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• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para
Atención Primaria
Capítulo 5
El rol del médico de familia ante el
cáncer hereditario.
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
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El rol del médico de familia ante el cáncer
hereditario
c5
l cáncer es una de las patologías más prevalentes en el mundo civilizado, siendo una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados. Aproximadamente una de cada tres
personas de nuestro entorno fallecen de cáncer. Si bien en principio suele aparecer como una
patología aislada en la que pueden identificarse una serie de factores de predisposición por lo general
ambientales o de estilo de vida, en ocasiones aparece de forma agregada en algunas familias, lo que
suele crear inquietud en sus miembros.
E
Tabla 1: Conceptos básicos en cáncer hereditario
• Genético: Relativo a la genética o al origen de las cosas. Parte de la biología que trata
de la herencia y de lo relacionado con ella.
• Familiar: Que se da en una familia.
• Hereditario: Que pasa de padres a hijos.
Aclaración importante:
El término “cáncer genético” es incorrecto y ambiguo en este contexto dado que el 100% de los cánceres son de origen genético ya que en todos ellos ocurren una alteraciones en el ADN de la célula.
Existe la posibilidad de que aparezcan varios casos de cáncer en una misma familia con lo que hablaríamos de “cáncer familiar”, pero no todos ellos van a ser hereditarios porque no en todos se transmite la susceptibilidad para el cáncer de padres a hijos.
Sólo entre el 5-10% de los cánceres van a ser hereditarios con un nexo genético identificado, un gen que
se transmite.
El término más preciso para definir esta área de conocimientos es el de “cáncer hereditario” porque
es la característica que el Médico de Familia ha de intentar identificar para luego remitirlos a las correspondientes unidades especializadas.
Cabe decir que todo lo hereditario es genético, pero no todo lo genético es hereditario. Todo lo hereditario es familiar, pero no todo lo familiar es hereditario.
Hoy en día sabemos que existe una clara agregación familiar en algunos tipos de cáncer1, como
el de colon, mama u ovario, y que la identificación de estas familias y la precocidad en la detección de
pacientes con riesgo de padecerlo puede ser determinante en su supervivencia. Para conseguir este
objetivo hay que introducir el concepto de cáncer hereditario en las consultas de Atención Primaria,
puerta de acceso de los ciudadanos al Sistema Nacional de Salud.
La formación al respecto del cáncer hereditario por parte del colectivo de Médicos de Familia es,
en general, escasa2. Se centra más en el control de factores ambientales de riesgo o en las campañas de
detección precoz de cánceres muy prevalentes. De esta forma cuando los pacientes consultan sus dudas
acerca del riesgo que tienen de padecer estas patologías, normalmente porque en su familia se han dado
varios casos, los Médicos de Familia se limitan a remitir al paciente al servicio especializado correspondiente.Y si esto es lo que sucede en el colectivo de pacientes “sensibilizados”, imaginemos lo que debe
ocurrir en el colectivo ajeno al riesgo.
2
Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
El rol del médico de familia ante el cáncer
hereditario
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Así, la actitud del Médico de Familia con respecto al cáncer hereditario precisa de una actualización
que podemos resumir en 3 puntos:
1. Adquisición de conocimientos: es fundamental que el Médico de Familia renueve sus conocimientos en lo que a la elaboración de árboles genealógicos se refiere. Los estudios sobre
cáncer hereditario suelen ser complejos y a menudo exigen ampliar la genealogía familiar un
mínimo de tres generaciones, aunque a veces incluso más. Por otra parte, se hace necesaria
una puesta al día en temas de asesoramiento genético, bien para explicar los patrones de la
herencia a los pacientes que consultan, bien para “traducir” al paciente el informe que les ha
redactado el especialista.
2. Conocimiento de la historia familiar del paciente: el Médico de Familia es la persona que más
debería conocer la historia familiar de los pacientes de su cupo para lo que hay que hacer una
anamnesis concienzuda del árbol genealógico que no incluya sólo patología crónica, sino también casos de cáncer en la familia.
3. Coordinación de los pacientes con riesgo y sus familias: una vez detectada una familia a riesgo,
el Médico de Familia debe coordinarse con el Genetista Clínico u Oncólogo correspondiente
para que valoren el riesgo del paciente, realicen los estudios genéticos y programen las pruebas
de detección precoz.
Dado que estamos hablando de “riesgo” y “patología cuasi-crónica”, el Médico de Familia debe
hacer gala de sus habilidades de comunicación para explicar de forma clara y objetiva lo que supone
una situación delicada para el paciente y su familia que a menudo se prolonga en el tiempo y precisa
controles durante muchos años para conseguir el diagnóstico lo más precoz posible 3.
Junto a la actitud del Médico de Familia ante el cáncer hereditario también debe quedar claro
cual ha de ser su rol en esta área de conocimientos. Para ello véase la tabla 2.
Tabla 2. Habilidades que todo Médico de Familia debe conocer para desarrollar correctamente
su rol dentro del área de conocimientos del cáncer hereditario. (Tomado de Ejarque I et al
2008)1
1 Saber construir un árbol genealógico detallado y de tres generaciones.
2 Conocer los diversos patrones de herencia genética y saberlos identificar en el árbol
genealógico de las familias atendidas.
3 Calcular los riesgos que posee cada familia para presentar un cáncer hereditario.
4 Conocer y saber identificar los síndromes de predisposición familiar más frecuentes:
colorrectal y mama-ovario.
5 Saber comunicar al paciente los posibles problemas genéticos a los que se enfrenta
con un lenguaje accesible al entendimiento de la población general. Hay que ser empático poniéndose en la situación de cada paciente/familia.
6 Conocer los límites éticos y legales que implica conocer el estado genético de una determinada persona de una familia. El Médico de Familia debe respetar la confidencialidad de la información genética.
3
Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
El rol del médico de familia ante el cáncer
hereditario
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En definitiva, el Médico de Familia ha de tener unos conocimientos básicos en genética clínica
aplicada al área de conocimientos del cáncer hereditario.
Bibliografía
1. Ejarque I, García-Ribes M, Sorlí JV, Arenas E, Martín V. Papel de la atención primaria ante el cáncer
hereditario. Aten Primaria. 2008 Oct;40(10):525-9.
2. Ejarque I, Garcia-Ribes M, Martín V. El médico de familia y sus competencias en genética clínica.
Aten Primaria. 2007;39:113-4.
3. Guttmacher AE, Porteous ME, McInerney JD. Educating heath-care professionals about genetics
and genomics. Nat Rev Genet. 2007;8:151-7.
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
El rol del médico de familia ante el cáncer
hereditario
c5
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para
Atención Primaria
Capítulo 6
El rol del profesional de enfermería
ante el cáncer hereditario
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
www.geneticaycancer.es
El rol del profesional de enfermería ante el
cáncer hereditario
c6
n los últimos años el profesional de enfermería de atención primaria ha asumido nuevos roles
que lo sitúan como miembro fundamental en el seguimiento y cuidado de individuos y familias.
Cada vez con mayor frecuencia acuden a las consultas personas que han vivido la experiencia
del cáncer en su núcleo familiar que presentan altos niveles de preocupación y una sobrestimación
de su riesgo a padecer cáncer1. La literatura evidencia que esta situación en ocasiones estresante
puede llevarles a inhibir comportamientos preventivos o bien a realizarse excesivas pruebas diagnósticas 2-5. En la mayoría de casos manifiestan la inquietud de conocer el riesgo que tienen de padecer
también ellos este tipo de neoplasias o la probabilidad de que sus hijos las padezcan además de un
bajo nivel de conocimiento sobre la enfermedad. Mediante la realización de una entrevista personalizada (case finding) y una historia familiar, la enfermera/o de atención primaria puede identificar a
estas personas que presentan mayor riesgo que la población en general a padecer cáncer, se puede
ayudar al individuo a ajustar su riesgo personal según su historia familiar y dar una respuesta a esa
preocupación, en ocasiones deben ser remitidas a otras unidades más especializadas.
E
Para poder llevar a cabo estas actividades la enfermera/o debe estar preparado y contar una
formación sólida que le permita realizar su trabajo de manera eficaz dentro del equipo multidisciplinar-6-8.El Libro Blanco del Título del Grado de Enfermería de la Agencia Nacional de Evaluación de
la Calidad y Acreditación (ANECA, 2004) y Ley de Ordenación de las Profesiones Sanitarias (LOPS,
2003) establecen las comptetencias generales que debe tener el/la enfermera para el ejercicio de su
profesión. En base a estos documentos se han seleccionado y elaborado un catálogo de competencias
generales y específicas que deberían tener los profesionales de enfermería de atención primaria en
relación al cáncer hereditario 9-11.
1) Ser capaz de prestar una atención sanitaria técnica y profesional adecuada a las necesidades
de salud, con plena autonomía técnica y científica, de las personas que atienden.
a. Prestar cuidados enfermeros a pacientes con cáncer y sus familias
b. Identificar a los individuos que puedan beneficiarse de los servicios y de la información
genética.
c. Saber realizar una historia familiar completa dónde identificar a sus miembros y posibles
factores relacionados con la predisposición a la enfermedad
d. Colaborar y buscar consejo de otros profesionales, derivando a expertos en Consejo Genético cuando sea necesario.
2) Planificar y prestar cuidados enfermeros dirigidos a las personas o grupos, orientados a los
resultados en salud evaluando su impacto, a través de guías de práctica clínica y asistencial,
que describen los procesos por los cuales se diagnostica, trata o cuida un problema de salud.
a. Demostrar conocimiento y comprensión del rol de la genética y otros factores en el
mantenimiento de la salud y en la manifestación, modificación y prevención de la expresión
de la enfermedad, para una buena práctica.
b. Demostrar conocimiento y comprensión de la utilidad y limitaciones de las pruebas y de
la información genéticas, teniendo en cuenta los problemas éticos, legales y sociales relacionados con las pruebas y el registro de la información genética.
c. Reconocer las limitaciones propias en relación con la experiencia en la prestación de servicios genéticos.
d. Conocer y colaborar en la aplicación y elaboración de las Oncoguias.
2
Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
El rol del profesional de enfermería ante el
cáncer hereditario
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3) Promover y respetar el derecho de participación, información, autonomía y el consentimiento
informado en la toma de decisiones de las personas atendidas, acorde con la forma en que
viven su proceso de salud - enfermedad.
a. Reconocer que las perspectivas raciales, culturales, religiosas y éticas pueden influir en la
habilidad de los pacientes para el uso de los recursos.
b. Asegurar los derechos de los pacientes en la toma de decisiones informada y voluntaria.
c. Comprender la importancia de ofrecer formación y consejo genético de forma justa, precisa y sin coerción o prejuicios personales.
d. Reconocer que las creencias y valores personales pueden influir en el cuidado y ayuda
que se preste a los pacientes durante el proceso de toma de decisiones.
4) Basar las intervenciones de la enfermería en la evidencia científica y en los medios disponibles.
a. Conocer y aplicar la evidencia científica disponible en relación a la prevalencia, incidencia,
supervivencia y tratamiento del cáncer hereditario
b. Utilizar las tecnologías de la información de manera efectiva y que facilite el seguimiento
de los grupos familiares de moderado riego
5) Fomentar estilos de vida saludables, el auto-cuidado, apoyando el mantenimiento de conductas preventivas y terapéuticas.
a. Favorecer el empoderamiento de los pacientes con cáncer y de sus familias mediante la
información y educación sanitaria
b. Realizar un correcto seguimiento de las familias con historia familiar de cáncer hereditario,
programando si está indicado las pruebas de diagnóstico precoz indicadas.
c. Asesorar en las medidas de prevención acordes al riesgo personal y familiar
d. Realizar una correcta prevención secundaria y terciaria en el cáncer hereditario según
los planes de salud de cada comunidad autónoma.
6) Establecer una comunicación eficaz con pacientes, familia, grupos sociales y compañeros y
fomentar la educación para la salud.
a. Buscar la comunicación fluida y eficaz con el paciente con cáncer y su familia
b. Potenciar la comunicación familiar, identificando situaciones de conflicto familiar
c. Buscar la colaboración y asesoramiento de un psiconcólogo si resulta necesario
7) Trabajar con el equipo de profesionales como unidad básica en la que se estructuran de
forma uni o multidisciplinar e interdisciplinar los profesionales y demás personal de las organizaciones asistenciales.
a. Trabajar en equipo con el médico de familia, la trabajadora social y el resto del EAP
b. Trabajar con los equipos de atención especializada; oncólogos, psiquiatras, psiconcologos,
…
c. Estar el contacto permanente con las Unidades de Consejo Genético para la correcta
derivación y seguimiento de pacientes y grupos familiares
3
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El rol del profesional de enfermería ante el
cáncer hereditario
c6
Competencias generales del enfermero/a de AP en relación al CH
1 Ser capaz de prestar una atención sanitaria técnica y profesional adecuada a las necesidades de salud, con plena autonomía técnica y científica, de las personas que atienden.
2 Planificar y prestar cuidados enfermeros dirigidos a las personas o grupos, orientados a
los resultados en salud evaluando su impacto, a través de guías de práctica clínica y
asistencia.
3 Promover y respetar el derecho de participación, información, autonomía y el consentimiento informado en la toma de decisiones de las personas atendidas,acorde con la
forma en que viven su proceso de salud - enfermedad.
4 Basar las intervenciones de la enfermería en la evidencia científica y en los medios disponibles.
5 Fomentar estilos de vida saludables, el auto-cuidado, apoyando el mantenimiento de
conductas preventivas y terapéuticas.
6 Establecer una comunicación eficaz con pacientes, familia, grupos sociales y compañeros y fomentar la educación para la salud.
7 Trabajar con el equipo de profesionales como unidad básica en la que se estructuran
de forma uni o multidisciplinar e interdisciplinar los profesionales y demás personal de
las organizaciones asistenciales.
Bibliografía
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El rol del profesional de enfermería ante el
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enfermera en la era de la Genética: nuevo marco de competencias. Metas de Enferm may
2005;8(4):50-55 ISNN :1138-7262
9. Libro Blanco del Título del Grado de Enfermería. ANECA, 2004 y Ley de Ordenación de las Profesiones Sanitarias LOPS 2003
10. BOE del 18 julio 2008 núm. 174 la Orden CIN/2134/2008, de 3 de julio, por la que se establece
los requisitos para la verificación de títulos universitarios oficiales que habilitan para el ejercicio
de la profesión de Enfermero.
11. Hilary Burton. Adressing Genetics. Delivering Health. A strategy for advancing the dissemination
and application of genetics knowledge throughout our health professions. Cambridge. Public
health Genetics Unit; 2003.
12. Ministerio de Sanidad y Consumo. Estrategia del cáncer del Sistema Nacional de Salud. Ministerio
de Sanidad y Consumo. 1-230. 2006.
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
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El rol del profesional de enfermería ante el
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• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para
Atención Primaria
Capítulo 7
Cáncer de mama y ovario
hereditario
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
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Cáncer de mama y ovario hereditario
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l cáncer de mama es el tumor más frecuente en las mujeres españolas 1.
La mortalidad por cáncer de mama en España ha disminuido un 45 por ciento en los últimos
25 años (1,8% anual) hasta alcanzar la tasa de fallecimientos más baja de los 27 países de la Unión Europea (UE), con 19,2 muertes por cada 100.000 habitantes 2.
El cáncer de mama es una enfermedad multifactorial en la que intervienen tanto factores ambientales como genéticos. Uno de los factores de riesgo más contrastados es la historia familiar de
cáncer de mama 3. Sin embargo, esto no quiere decir que la presencia de antecedentes familiares de
cáncer de mama siempre indique una predisposición hereditaria a la misma. Sólo una pequeña proporción de los casos de cáncer de mama (5-10%) serán explicables por la presencia de alteraciones
en genes de alta penetrancia que se transmitirán de generación en generación y constituirán un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer de mama y/o ovario (CMOH). La mayoría de los casos
de cáncer de mama, incluyendo aquellos casos en los que puede existir cierta agregación familiar del
mismo, serán debidos a la interacción de genes de baja o moderada penetrancia (genes de susceptibilidad) que interaccionan con factores ambientales 4.
Criterios de selección de casos de alto riesgo
Hasta la fecha se han identificado diferentes genes de alta penetrancia que aumentan de forma
significativa el riesgo de padecer cáncer de mama y que se transmiten mediante un patrón de herencia
autosómico dominante 4. La frecuencia de las mutaciones en estos genes es muy baja en la población
general (<0.005), pero cuando aparecen, el riesgo que confieren a padecer cáncer es muy alto (riesgo
relativo mayor de 10). Entre estos genes destacan:
• Genes BRCA1 y BRCA2, implicados con mayor frecuencia en el llamado del Síndrome
de cáncer de mama-ovario hereditario (CMOH). Se trata de genes supresores tumorales cuya inactivación supone una pérdida de función y han sido implicados en diferentes
procesos intracelulares fundamentales entre los que destaca su función como genes reparadores de las alteraciones de doble cadena del ADN. Su alteración induce una inestabilidad
genética que favorece el proceso de degeneración neoplásica.
• Gen TP53. Este gen es considerado como el gen “guardián de la célula” y sus alteraciones
en línea germinal causan el Síndrome de Li-Fraumeni caracterizado por una predisposición hereditaria a múltiples tumores entre los que destacan el cáncer de mama, sarcomas,
leucemias, tumores cerebrales, y glándula suprarrenal, etc.
• Gen PTEN. Alteraciones en línea germinal de este gen predisponen al denominado Síndrome de Cowden caracterizado por la predisposición al Cáncer de mama y tiroides y
lesiones hamartomatosas tanto cutáneas como del aparato digestivo)
• Gen LKB1-STK11. Alteraciones en línea germinal de este gen se han asociado con el Síndrome de Peutz-Jeghers caracterizado por la aparición de una poliposis hamartomatosa
intestinal, alteraciones mucocutáneas y un riesgo incrementado de cáncer de mama y cáncer
de páncreas.
2
Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
Cáncer de mama y ovario hereditario
c7
La identificación de mutaciones en línea germinal de los genes de alta penetrancia permite estimar de una forma más precisa el riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida y permite
individualizar las medidas de seguimiento y/o profilaxis más oportunas para disminuir el impacto del
cáncer en estas familias. Es importante tener en cuenta que el riesgo asociado a estas mutaciones es
sólo aproximado puesto que existen otros factores, genéticos y ambientales, que modificarán la penetrancia y expresión fenotípica de estas mutaciones.
Los genes BRCA1 y BRCA2 son, como hemos dicho, los genes responsables del CMOH, la forma
más frecuente de predisposición hereditaria al cáncer de mama. Sin embargo, el análisis genético de
BRCA1 y BRCA2 es laborioso y complejo, ya que son genes grandes y pocas las familias en las que finalmente se identifica una mutación. Por ello es necesario realizar una selección muy precisa de aquellas que se pueden considerar realmente de alto riesgo y en las que está indicado el estudio. Existen
criterios de selección que pueden variar ligeramente, pero en general, se considera que el estudio
genético está indicado si la familia cumple alguno de los siguientes criterios, según las recomendaciones actuales de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM):
• Un caso de cáncer de mama en una mujer de 40 años o menor.
• Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en la misma paciente.
• Dos o más casos de cáncer de mama, uno de los cuales es bilateral o en una mujer menor
de 50 años.
• Un caso de cáncer de mama en mujer de menos de 50 años o bilateral, y un caso de cáncer
de ovario en familiares de primer o segundo grado.
• Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos 1 caso de ovario) en familiares de primer
o segundo grado.
• Dos casos de cáncer de ovario en familiares de primer o segundo grado.
• Un caso de cáncer de mama en varón y al menos 1 familiar de primer segundo grado con
cáncer de mama u ovario
Penetrancia de los genes BRCA1 y BRCA2
Una de las características de los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer es que la alteración genética se encuentra en todas las células del organismo, por lo que puede manifestarse en
más de un órgano. En concreto, en el CMOH, las alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2 se asocian
con un riesgo significativamente superior al riesgo poblacional de padecer cáncer de mama (uni o bilateral) y cáncer de ovario. También se ha descrito un riesgo aumentado de padecer otros tumores,
aunque menor, entre los que destacan el carcinoma de trompas de Falopio, carcinoma primario peritoneal, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y cáncer de mama en varones.
Un estudio reciente realizado en población española ha permitido determinar los riesgos asociados a mutaciones BRCA1 y BRCA2 en nuestro entorno 5. El riesgo acumulado de padecer cáncer
de mama a los 70 años es del 52% (26-69%, IC 95%) para pacientes portadores de mutaciones en el
gen BRCA1 y del 47% (29-60%, IC 95%) en el gen BRCA2. El riesgo acumulado de padecer cáncer de
ovario es del 22% (0-40%, IC 95%) en pacientes portadores de mutaciones en el gen BRCA1 y del
18% (0-35%, IC 95%) en portadores de mutaciones en BRCA2. Este estudio ha permitido evaluar la
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
Cáncer de mama y ovario hereditario
c7
diferente distribución del riesgo asociada a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 a lo largo de la
vida, elemento fundamental para la toma de decisiones en relación a medidas profilácticas, así como
la penetrancia variable asociada a mutaciones recurrentes en población española 5.
La tasa de detección de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en nuestra población es similar
a la descrita en poblaciones anglosajonas y depende principalmente de la historia personal y familiar
de los probandos.
Cáncer de mama asociado a los genes BRCA
Existe una amplia controversia sobre si el cáncer de mama asociado a CMOH presenta un pronóstico diferente al cáncer esporádico. Se ha descrito que los tumores de mama asociados al gen
BRCA1 presentan un peor pronóstico, probablemente relacionado con el tipo de tumor que suele
de alto grado, sin expresión de receptores hormonales ni HER2 (tumores triples negativos). Los tumores asociados a BRCA2 presentan un patrón más similar al que se aprecia en el cáncer de mama
esporádico. En ambos casos se ha apreciado que las tasas de recidiva del cáncer de mama ipsilateral
en portadoras de la mutación son semejantes a las observadas en otras mujeres jóvenes.
Sin embargo, es importante recordar que el riesgo de padecer un segundo tumor primario, ipsilateral o contralateral, es significativamente superior en pacientes afectas de cáncer de mama y portadoras de mutación en los genes BRCA. Del mismo modo, se ha descrito un 12,7% de riesgo de
cáncer de ovario a los 10 años después del diagnóstico de cáncer de mama entre las portadoras de
mutaciones BRCA1 y un riesgo de 6,8% entre las portadoras de BRCA2. Estos elementos son fundamentales para decidir la mejor estrategia terapéutica en pacientes con cáncer de mama.
Manejo clínico de pacientes portadoras de mutación en un gen de alta
penetrancia de cáncer de mama.
Existen diferentes guías de práctica clínica que establecen las recomendaciones para los pacientes y/o familias con sospecha de predisposición hereditaria al cáncer de mama o pacientes portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 6. Resumimos los aspectos más importantes:
1. CRIBADO:
• Autoexamen mensual, a partir de los 18 años.
• Examen clínico mama semestral, a partir de los 18 años.
• Mamografía +eco mama anual, a partir de los 25 años.
• RMN mama anual (sobre todo en mujeres jóvenes y con mamas densas).
• Ecografía transvaginal y Ca 125 semestral a partir de los 30-35 años.
Se ha estimado que la sensibilidad de la RMN en el CMOH es superior a la que ofrece la mamografía, siendo hasta del 71-100%. Sin embargo, es importante tener en cuenta tres aspectos
antes de poder implantar un cribado en mujeres de alto riesgo basado en la RMN: 1) la mamografía es capaz de identificar lesiones que no se identifican en la RMN (carcinomas ductales in
4
Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
Cáncer de mama y ovario hereditario
c7
situ que aparentan ser microcalcificaciones sin aumento ductal significativo); 2) la sensibilidad
de la RMN podría ser diferente en pacientes portadoras de mutaciones en el gen BRCA1 y
BRCA2, y 3) todavía no se ha demostrado que el cribado mediante RMN conlleve una ventaja
en la supervivencia o que incluso conduzca a una reducción en el estadio de los tumores diagnosticados.
En los varones portadores de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 se recomienda el seguimiento
clínico con autoexploración mamaria, exploración física y mamografía + eco mamaria si la exploración es anormal.También se recomienda un cribado del cáncer de próstata mediante examen rectal + PSA anual a partir de los 40-45 años de edad.
Los estudios existentes acerca de la eficacia del cribado del cáncer de ovario mediante
ecografía transvaginal muestran que en las portadoras de mutaciones en los genes BRCA
cuando se diagnostican cáncer de ovario presentan estadios III o IV y los que se encuentran en
estadio precoz son producto de ovariectomías profilácticas. Por lo tanto, en mujeres con alto
riesgo el coeficiente riesgo/beneficio para la detección de cáncer de ovario parece ser desfavorable y la salpingo-ooforectomía de reducción de riesgo parece ser una intervención más
eficaz en términos de resultados médicos, aun quedando un riesgo residual de carcinoma peritoneal primario.
2. QUIMIOPREVENCION: Tamoxifeno.
Se ha sugerido que el tamoxifeno, como tratamiento adyuvante, reduce el riesgo contralateral
en portadoras enfermas. Sin embargo, no hay estudios que demuestren beneficios en mujeres
sanas. Es por ello que hasta la fecha sólo se ofrece el tamoxifeno a las mujeres con mutaciones
BRCA2 (propensas a tener receptores estrogénicos +) en el contexto de ensayos clínicos.
Se están evaluando otras sustancias quimiopreventivas como el selenio dado que podría reducir
la tasa de rotura cromosómica en tejidos normales de en pacientes portadores de mutaciones
en el gen BRCA1.
3. ESTILOS DE VIDA
Se recomienda seguir las pautas propuestas en el Código Europeo Contra el Cáncer. En relación
al peso y actividad física, es importante destacar que varios estudios han demostrado que la
actividad física en la adolescencia así como el peso corporal normal en el momento de la menarquia y un menor peso a los 21 años se asocian con un retraso en el diagnóstico de cáncer
de mama entre portadoras.
4. CIRUGIA PREVENTIVA
Las mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA pueden optar por una cirugía profiláctica para reducir su riesgo a desarrollar cáncer. En concreto, existen dos opciones quirúrgicas
que hacen referencia a los órganos más implicados en el CMOH: la mastectomía bilateral profiláctica y la salpingo-oforectomía bilateral profiláctica 7.
La mastectomía bilateral profiláctica ha demostrado una disminución significativa del
5
Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
Cáncer de mama y ovario hereditario
c7
riesgo de padecer cáncer de mama (>90%). Sin embargo, no se ha demostrado una reducción
en la mortalidad por cáncer de mama 8.
La salpingo-oforectomía bilateral profiláctica ha demostrado ser una opción útil tanto para reducir el riesgo de padecer cáncer de ovario como para aumentar la supervicencia de las mujeres
portadoras de mutación en los genes BRCA. Sin embargo, es muy importante discutir el momento de realización de esta cirugía profiláctica, evaluando los riesgos y beneficios de la misma.
En la actualidad se recomienda en mujeres portadoras de mutaciones deletéreas en los genes
BRCA1 ó BRCA2 mayores de 35 años de edad que han cumplido sus deseos genésicos 7,8.
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Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
Cáncer de mama y ovario hereditario
c7
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria
Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para
Atención Primaria
Capítulo 8
Cáncer colorrectal hereditario:
Polipósico y no polipósico
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
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Cáncer colorrectal hereditario: Polipósico y
no polipósico
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entro de las neoplasias malignas, el cáncer colorrectal (CCR) presenta una de las proporciones más importantes de casos familiares. Un 5-6% está relacionado con mutaciones germinales en genes de alta penetrancia, y un 25% adicional muestran un componente familiar. En
la Tabla 1 aparecen los síndromes más comunes de CCR hereditario 1. Los más frecuentes son el síndrome de Lynch (SL) y la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF).
D
Tabla 1: Entidades con mayor riego de cáncer colorrectal (tomado de Perea, j. 2011)
• Síndrome de Lynch
• Poliposis adenomatosa:
– Clásica
– Atenuada
– Asociedad a MUTYH
• Poliposis hamartomatosas:
– Síndrome de Peutz-Jeghers
– Síndrome de Poliosis Juvenil
– Síndrome de Cowden
• Poliposis hiperplásticas
• Cáncer Colorrectal Familiar tipo X
• Mutaciones biatélicas en los genes de reparación del ADN
Síndrome de Lynch
También conocido como Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico (CCHNP), de herencia
autosómica dominante, causado por mutaciones en los genes reparadores de los errores de emparejamiento en el ADN (mis-match repair genes, genes MMR), y que confiere una alta susceptibilidad para
desarrollar cáncer colorrectal (alrededor del 80% de los portadores de mutaciones desarrollan este
tumor) y otros tumores, principalmente endometrio (riesgo 40%), gástrico (15%), ovario (10%), tracto
urinario (10%), intestino delgado (6%), tumor cerebral (3%), y vías biliares (2%).
¿En qué situaciones debe sospecharse un SL? Los indicios más comunes son una edad temprana
de aparición del CCR, y otros casos de CCR en la familia. Respecto a la edad, se consideran de aparición
temprana aquellos tumores que se diagnostican antes de los 50 años. Este límite de edad puede extenderse hasta los 60 si el tumor presenta las características histológicas propias de los CCR asociados al
SL, esto es, alta inestabilidad de microsatélites, tumor mucinoso o con presencia de células en anillo de
sello, pobremente diferenciado, con patrón de infiltración Crohn-like, o infiltración linfoide tumoral. Respecto a los antecedentes familiares, se sospechará el síndrome si el paciente con CCR tiene un familiar
de primer grado (padres, hermanos, hijos) con CCR o con algún tumor de los considerados como asociados al SL (endometrio, gástrico, ovario, urotelial, intestino delgado, cerebral, o vía biliar), y alguno de
estos tumores aparecido antes de los 50 años. Si hay dos familiares de primer o segundo grado con
CCR o tumor asociado al SL, o si el paciente ha tenido dos CCR o un CCR y otro tumor asociado al
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Cáncer colorrectal hereditario: Polipósico y
no polipósico
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SL, también deberá sospecharse el SL. En la Tabla II se muestran los criterios clínicos que deben hacer
sospechar un posible SL
Tabla 2. Criterios de Bethesda revisados, para la identificación de familias con
Síndrome de Lynch
• Paciente con CCR diagnosticado antes de los 50 años, o
• Paciente con dos tumores o más asociados al SL (ver texto), incluyendo CCR sincrónico o metacrónico, independientemente de la edad al diagnóstico, o
• Paciente con CCR con histología característica del Síndrome de Lynch (ver texto)
diagnosticado antes de lso 60 años, o
• Paciente con CCR y un familiar de primer grado con un tumor asociado al Síndrome
de Lynch, y uno e los cánceres diagnosticado antes de los 50 años y
• Paciente con CCR y dos familiares de primer o segundo grado con un tumor asociado
al Síndrome de Lynch, independientemente de la edad al diagnóstico
Cuando las características del paciente o de su familia se ajustan a uno de los cinco puntos que aparecen en la Tabla II, debe ser remitido a una unidad especializada en cáncer hereditario para iniciar las
pruebas encaminadas al diagnóstico definitivo del SL (Figura 1). Estas pruebas comienzan con el estudio
de una pieza de tumor parafinado de algún miembro de la familia, para analizar la presencia de inestabilidad de microsatélites o de falta de expresión inmunohistoquímica de alguna de las proteínas MMR,
las dos características moleculares principales del SL. Si el tumor muestra alguno de los dos rasgos, el
siguiente paso será abordar el estudio de los genes MMR en la sangre del individuo cuyo tumor mostró
las características del SL, o en el familiar más adecuado, generalmente aquel que desarrolló el CCR a
edad más temprana.
Si el estudio de los genes MMR (de rutina se estudian cuatro genes MMR: MLH1, MSH2, MSH6 y
PMS2) resulta positivo, es decir, se identifica una mutación causal del SL, se podrá llevar a cabo el estudio
familiar, necesario para la identificación de portadores en la familia.Aquellos individuos que resulten ser
portadores deberán estar en vigilancia médica estrecha y periódica para la prevención o detección precoz de los tumores. Los no portadores de la mutación tendrán el riesgo poblacional para CCR (5-6%).
No obstante, en la mitad de las familias con CCR que muestran las características moleculares del SL,
MSI e IHQ anómala, no se detectan mutaciones germinales en ninguno de los genes MMR. En estos
casos, todos los familiares a riesgo (los de primer grado de los individuos afectados) deberán someterse
a las medidas de vigilancia y prevención para familias de alto riesgo.
La vigilancia médica en los portadores y en los individuos de alto riesgo sin mutación conocida se
asienta en la colonoscopia con periodicidad anual o bienal a partir de los 25 años, o 5-10 años antes del
diagnóstico más precoz de CCR en la familia y ecografía transvaginal y aspirado endometrial con determinación de Ca-125 a partir de los 30-35 años o 10 años antes del caso más temprano en la familia
2.
3
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Cáncer colorrectal hereditario: Polipósico y
no polipósico
c8
Figura 1. Algoritmo para la identificación y estudio del Síndrome de Lynch
Poliposis adenomatosa
Representa aproximadamente el 1% de todos los CCR. Existen dos síndromes de poliposis adenomatosa: la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) asociada a mutaciones en el gen APC y la Poliposis
Adenomatosa Asociada al gen MUTYH (MAP). Las características generales y el modelo de herencia de
cada uno de estos dos síndromes se recogen en la Tabla III.
La PAF clásica se caracteriza por presentar de cientos a miles de pólipos adenomatosos distribuidos por todo el colon, incluidos sigma y recto, junto a una serie de manifestaciones extracolónicas
variables como pólipos de intestino delgado, estomago, esófago, hipertrofia del tejido pigmentario de la
retina, osteomas, tumores desmoides, etc, que aparecen generalmente, antes de la segunda década de
la vida con un riesgo del 100% de presentar cáncer de colon en torno a los 40 años si no se adoptan
medidas preventivas.
Existe una forma menos severa de PAF con un menor número de pólipos, entre 10 y 99, con un
promedio de 30, localizados generalmente en la región más proximal del colon. La edad de diagnóstico
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Cáncer colorrectal hereditario: Polipósico y
no polipósico
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del cáncer de colon suele ser entre los 50 y los 55 años, unos 15 años más tarde que en la FAP clásica.
Ambas formas de PAF siguen un modelo de herencia autosómico dominante. Las mutaciones
en el gen APC, un supresor tumoral localizado en el brazo largo del cromosoma 5, son la causa de la
PAF. En las formas clásicas se detectan mutaciones en APC en el 80-85% de los casos. Este porcentaje
desciende hasta el 30-40% en las formas atenuadas de la enfermedad 3.
Por su parte, el fenotipo de la MAP es indistinguible del de la PAF, si bien el patrón de herencia
es autosómico recesivo. Puede sospecharse una forma asociada a mutaciones en MUTYH en casos aislados, sin antecedentes familiares y con una forma atenuada de poliposis, ya que las formas clásicas se
asocian con menor frecuencia a mutaciones en MUTYH.
Las mutaciones bialélicas (herencia recesiva) en el gen MUTYH que interviene en la ruta BER
de reparación del ADN son responsables de la MAP.
El diagnostico clínico de los distintos síndromes de poliposis adenomatosa se basa, fundamentalmente, en dos criterios: la edad de debut de la enfermedad y el número de pólipos. La presencia o
ausencia de manifestaciones extracolónicas no forma parte de los criterios para el diagnóstico pero
son de ayuda para subclasificar la enfermedad o para dirigir el estudio genético. La presencia de pólipos
adenomatosos en personas jóvenes (20-30 años) debe alertar sobre una posible forma hereditaria y
debe remitirse el paciente a una unidad especializada en cáncer hereditario. La presencia de 15 o más
pólipos adenomatosos independientemente de la edad es indicación para la realización de estudio genético. Dirigir el estudio hacía uno u otro gen, APC o MUTYH, dependerá de la historia familiar de poliposis o CCR, del modelo de herencia, del número de pólipos, de la presencia de manifestaciones
extracolónicas y de la edad de aparición de los pólipos u otros signos de la enfermedad.
El manejo clínico de los pacientes con poliposis adenomatosa se basa fundamentalmente en la
exploración endoscópica y en la cirugía profiláctica. En los individuos portadores de mutación o aquellos
a riesgo sin mutación familiar identificada, la sigmoidoscopia o colonoscopia debe iniciarse a los 10-12
años y repetirse cada 6-12 meses. Una vez aparecidos los pólipos la prueba se repetirá hasta el momento
de la cirugía. La cirugía debe evitar el riesgo de malignización de los pólipos mediante la extirpación de
toda la mucosa del colon y la aplicación de aquellas técnicas quirúrgicas que supongan el menor impacto
en la calidad de vida del paciente. Las endoscopias digestivas altas deben iniciarse en torno a los 20
años. Igualmente, es importante conocer el efecto quimiopreventivo de fármacos como el ácido acetilsalicílico, los AINES, inhibidores de COX-2 y otros, en pacientes con poliposis adenomatosa.
5
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Cáncer colorrectal hereditario: Polipósico y
no polipósico
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Figura III. Características y modelos de herencia de los síndromes con polposis adenomatosa
Síndrome
Herencia
Poliposis Adenomatosa Familiar
Fenotipo
Autosómico
dominante
Autosómico recesivo
Poliposis Adenomatosa
Asociada a MUYTH
Características
FAP Clásica
Pólipos adenomatoso de
colon, más de 100
FAP Atenuada
Pólipos adenomatoso de
colon, entre de 10 y 99
Síndrome de Gardner
Pólipos adenomatoso de
colon asociadas a otras
manifestaciones
extracolónicas
Síndrome de Turcot
Pólipos adenomatoso de
colon asociada a tumores
del SNC, principalmente
meduloblastoma
Poliposis de Colon
Pólipos adenomatosos de
colon, principalmente
entre 10 y 99, excepcionalmente entre 100 y 500
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Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
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Cáncer colorrectal hereditario: Polipósico y
no polipósico
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• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
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Capítulo 9
Síndromes hereditarios en
oncología pediátrica
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Humana (AEGH)
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Síndromes hereditarios en oncología
pediátrica
l cáncer es una de las patologías más prevalentes en el mundo civilizado, siendo una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados. Aproximadamente una de cada tres
personas de nuestro entorno fallecen de cáncer. Si bien en principio suele aparecer como una
patología aislada en la que pueden identificarse una serie de factores de predisposición por lo general
ambientales o de estilo de vida, en ocasiones aparece de forma agregada en algunas familias, lo que
suele crear inquietud en sus miembros.
E
Tabla I.Tumores hereditarios de la infancia y síndromes asociados.
Tipos
Leucemias
Linfomas
SNC
Linfomas
Sarcoma partes blandas
Tumores nerviosos
periféricos
SNC
Riñón
Huesos partes blandas
Sarcoma
Epitelial nerviosos
Tumores
Retinoblastoma
periféricos
Germinales
Riñón
Hígado
TOTAL
Huesos
Epitelial
Retinoblastoma
Germinales
Hígado
TOTAL
Número
total (%)
Hereditarios n(%)
5.462 (33,0)
1.700 (10,3)
3.950 (10,3)
1.700
(23,8)
1.002 (6,0)
1.000 (6,0)
3.950
983 (23,8)
(5,9)
784 (4,7)
1.002
517 (6,0)
(3,1)
1.000
436 (6,0)
(2,6)
429 (2,6)
983
136 (5,9)
(0,8)
16.571 (100)
784 (4,7)
142
17
79
17
97
2
81
79
45
15
97
2132
3
813
697
45
(20,4)
(2,4)
(11,4)
(2,4)
(14,0)
(0,3)
(11,6)
(11,4)
(6,4)
(14,0)
(2,2)
(30,6)
(0,3)
(0,4)
(11,6)
(0,4)
(100)
(6,4)
2,6
1
12
9,7
0,2
8,2
2
5,7
2,9
9,7
48,8
0,2
0,7
2,2
8,2
4,2
5,7
517 (3,1)
15
(2,2)
2,9
213
3
3
697
(30,6)
(0,4)
(0,4)
(100)
48,8
0,7
2,2
4,2
436
429
136
16.571
(2,6)
(2,6)
(0,8)
(100)
Síndromes
asociados
Fracción
Down (92%)
Neurofibromatosis (5%)
Neurofibromatosis (17%)
Atax.-Telangiectasia (12%)
Wisckott-Aldrich (12%)
Neurofibromatosis (76%)
Esclerosis Tuberosa (23%)
Li-Fraumeni (79%)
Neurofibromatosis
WAGR
Beckwith-Wiedeman
WAGR
Beckwith-Wiedeman
LI-Fraumeni (79%)
Retinoblastoma (21%)
MEN2 (40%)
MEN2 (40%)(30%)
Li-Fraumeni
Li-Fraumeni (30%)
Modificado de Narod et al 2 y Pestaña et al. 1. La fracción hereditaria representa el peso relativo de los casos hereditarios respecto al número total de casos en
de cada tipo de tumor. En la columna de síndromes se muestran los más frecuentes, junto con su peso relativo entre paréntesis
Retinoblastoma
Es un tumor raro que se desarrolla en la retina y que en el 95% de los casos, aparece antes de los
5 años de vida. Su frecuencia se estima en 1 caso cada 15.000-30.000 recién nacidos. En el 75% de las
ocasiones la enfermedad es unilateral y en el 25% son formas bilaterales. Sólo el 10% de los casos tiene
antecedentes familiares en el momento del diagnóstico.
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Síndromes hereditarios en oncología
pediátrica
c9
El retinoblastoma es consecuencia de mutaciones en el gen supresor tumoral RB1, localizado en
la banda q14 del cromosoma 13. Para el desarrollo del tumor es necesaria la inactivación de ambas
copias del gen. Knudson en 1971, propuso que está inactivación se producía en dos pasos (modelo de
los dos pasos, two hits, aplicable a otros muchos genes supresores en el proceso de tumorogénesis) 3.
Según este modelo, en las formas hereditarias de retinoblastoma, el individuo nace con un alelo mutado
en todas las células de su organismo, que ha heredado de uno de los progenitores. El segundo alelo se
inactiva somáticamente durante el proceso de maduración de los retinoblastos. En la forma no hereditaria ambas mutaciones aparecerían somáticamente (ver Figura I en la Guía I: Bases genéticas del cáncer).
Mutaciones en RB1 se identifican en el 40% de los afectados: en la mayoría de las formas bilaterales y
sólo en el 15% de las unilaterales.
En las formas bilaterales, hay que descartar la presencia de tumores intracraneales neuroblásticos
que se asocian con frecuencia a las formas hereditarias y que constituyen la entidad conocida como retinoblastoma trilateral. El riesgo de segundas neoplasias es más elevado en los casos asociados a mutación
germinal en RB1. Hasta un 50% de estos pacientes llega a desarrollar otras neoplasias, frente al 5% de
los pacientes con tumores esporádicos. Los sarcomas óseos y de partes blandas, y los cánceres de piel
son los más frecuentes. El riesgo de segundas neoplasias podría estar incrementado en aquellos pacientes
que recibieron radioterapia para el tratamiento del retinoblastoma, si bien la mayoría de los datos disponibles se refieren a técnicas de radioterapia hoy en desuso.
El tipo de tratamiento dependerá de la extensión de la enfermedad en el interior del ojo o más
allá del mismo. Cuando el diagnóstico es precoz, se cura el 95% de los retinoblastomas, con la acción
combinada de radioterapia; fototerapia, laserterapia, crioterapia; y quimioterapia. La enucleación del ojo
se realiza en los casos de tumor avanzado.
Tumor de Wilms
También denominado nefroblastoma, es un tumor poco frecuente, 1 caso cada 10.000 recién nacidos, aunque es el cáncer renal más común en la infancia. La mayor incidencia se observa entre los 3 y
4 años, y es muy raro más allá de los 6 años. La mayoría de los casos son unilaterales y los bilaterales
son mucho más frecuentes en las formas familiares (3% vs. 20%).
Es un tumor embrionario que podría tener su origen en la malignización de restos nefrogénicos
que persisten más allá de la semana 36 de gestación. Estos restos se observan en el 1% de las biopsias
renales infantiles y suelen desaparecer espontáneamente en la primera infancia.
Más del 95% de los Wilms son esporádicos, las formas familiares representan el 1%, y un 2% de
los casos aparecen en el seno de cuadros clínicos más complejos. El tumor de Wilms es genéticamente
heterogéneo . El primer gen de susceptibilidad,WT1, que se comporta como un gen supresor tumoral
clásico, fue identificado a partir de las deleciones de la región 11p13 que aparecen en el síndrome de
WAGR o síndrome de Willms-Aniridia . Mutaciones en WT1 muestran una penetrancia incompleta y
una expresividad variable en algunos casos familiares de tumor de Wilms. En la Tabla 2 aparecen algunas
entidades en las que el tumor de Wilms es un componente más dentro de cuadros polimalformativos
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Síndromes hereditarios en oncología
pediátrica
complejos.
El tratamiento del tumor de Wilms se basa en la cirugía junto a quimioterapia y radioterapia. La
tasa de curación de los nefroblastomas es superior al 90%.
Tabla 2. Síndromes polimalformativos con tumor de Wilms
Síndrome
Mecanismo
genético
Herencia
Localización
Características
Anirida
Malformaciones
genito-urinarias
Retraso mental
Tumor de Wilms (30%)
Nefropatía progresiva, síndrome nefrótico
Pseudohermafroditismo
masculino
Disgenesia gonadal
Tumor de Wilms (90%)
Gonadoblastoma
Sobrecrecimiento,
hemihipertrofia
Visceromegalia
Macroglosia
Onfalocele
Pliegues lóbulos orejas
carcaterísticos
Tumor de Wilms (5%)
Hepatoblastoma
Adrenocarcinoma
Gonadoblastoma
Macrosomía
Nefroblastomatosis
Hamartomas renales
Dismorfia facial
Hiperinsulinismo
Tumor de Wilms
WAGR
Deleción 11p13
AD
11p13
Denys-Drash
Mutaciones WT1
AD
11p13
Desregulación región
imprintada 11p15
AD
11p15
¿?
AR
¿?
Beckwick-Wiedemann
Perlman
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Síndromes hereditarios en oncología
pediátrica
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Ataxia-Telangiectasia
La Ataxia-Telangiectasia (AT) es una enfermedad multisistémica caracterizada por un deterioro
neurológico progresivo con ataxia cerebelar, inmunodeficiencia, hipersensibilidad a la radiación, telangiectasias oculares y cutáneas, alta susceptibilidad a las infecciones de vías aréas y predisposición al
cáncer. La enfermedad se detecta en la primera infancia, por la ataxia cerebelar progresiva, y la aparición
de las telangiectasias entre los 3 y 5 años de edad. La enfermedad carece de tratamiento y la esperanza
de vida de los afectados está notablemente acortada, media 20 años, debido a la progresión del daño
neurológico, las infecciones pulmonares y las neoplasias.
La AT es una enfermedad recesiva causada por mutaciones bialélicas en ATM, localizado en
11q22.3.ATM es un gen implicado en mecanismos de reparación de daños en el ADN y en la progresión
del ciclo celular.
Los pacientes con AT exhiben múltiples roturas cromosómicas, generalmente inespecíficas, en
el cariotipo, característica que ayuda en el diagnóstico y seguimiento. Aproximadamente un 10% de los
pacientes desarrollan cánceres, siendo los más frecuentes los hematológicos (85% de los casos): linfomas,
más frecuentes los de estirpe B, y leucemias linfocíticas T. Existe bastante controversia sobre el incremento del riesgo para cáncer en los portadores heterocigotos, en especial, riesgo para cáncer de mama
en portadoras 4.
Bibliografía
1. Pestaña A, Alonso J, Sastre A, García P. Síndromes hereditarios en oncología pediátrica. En: “Cáncer
Hereditario, II Edición”. Alonso A, Balmaña A, Benavides M, Blanco I, Brunet J, García-Foncillas J,
González E, González S, Graña B, Guillén C, Lastra E, Mayordomo JI, Pérez P, Robles L, Urioste M
(Eds). Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) 2010. Pp. 739-765.
2. Narod SA, Stiller C, Lenoir GM. An estimate of the heritable fraction of childhood cancer. Br J
Cancer 63: 993-999, 1991.
3. Knudson AG. Mutation and cancer. Statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 68:
820-823, 1971.
4. Olsen JH, Hahnemann JMD, Borresen-Dale A-L,Tretli S., Kleinerman R, Sankila R, Hammarstrom L,
Robsahm TE, Kaariainen H, Bregard A, Brondum-Nielsen K,Yuen J,Tucker M. Breast and other cancers in 1445 blood relatives of 75 Nordic patients with ataxia telangiectasia. Brit. J. Cancer 93: 260265, 2005.
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
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Síndromes hereditarios en oncología
pediátrica
c9
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para
Atención Primaria
Capítulo 10
Otros síndromes menos frecuentes
de predisposición hereditaria al
cáncer
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
www.geneticaycancer.es
Otros síndromes menos frecuentes de
predisposición hereditaria al cáncer
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1.-Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y carcinoma medular tiroides
La Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (OMIM 171400) tiene una incidencia anual estimada de
0,5 x 106 y una prevalencia de 1:30.000. Sigue un modo de herencia autosómico dominante, y se
caracteriza por la aparición de carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma (FEO) junto
con hiperparatiroidismo primario (HPT), producido por hiperplasia o por adenomas de las glándulas paratiroideas.
Hasta un 40% de los casos son formas “de novo”, sin historia familiar previa.
Este síndrome se clasifica en 3 subtipos: MEN2a, MEN2b y CMTf (carcinoma medular de tiroides familiar), de acuerdo a la combinación de signos desarrollados por los individuos afectados.
• MEN2a: es el subtipo más frecuente. Los pacientes pueden presentar las tres patologías:
CMT (casi en el 100%), FEO (50% de los casos), e HPT (15-30%). Además, tienen mayor susceptibilidad a desarrollar “amiloidosis liquénica cutánea”, caracterizada por una lesión cutánea
pruriginosa en la región superior de la espalda producida por el depósito incontrolado de
proteína amiloide entre dermis y epidermis.
• MEN2b: los pacientes pueden presentar CMT (en más jóvenes, < 10 años), FEO, alteraciones en el desarrollo (hábito marfanoide), neuromas múltiples en párpados, lengua y labios,
pero carecen de afectación paratiroidea.
• CMTf ( Carcinoma Medular de Tiroides Familiar): en el que el único tumor es el
CMT a una edad de aparición mayor que en MEN2a y MEN2b y definido como la presencia
de al menos 4 individuos con CMT sin otros tumores como FEO o HPT en probando o familia
El 95% de los pacientes con MEN2 presentan mutaciones germinales en el gen RET (10q21.2)
que explican su enfermedad. Considerando los subtipos de forma independiente, un 98% de los
casos MEN2a, un 99-100% de los MEN2b, y un 85% de los CMTf, presentan mutaciones en RET.
Indicación del estudio genético diagnóstico (gen RET):
• CMT en edad temprana (<50 años), multifocales o bilaterales
• FEO en edad temprana (< 40 años) o bilateral
• Asociación en un mismo paciente de CMT y FEO con otras características del MEN2: hiperplasia paratiroidea, neurofibromas bucales, hábito marfanoide
• Asociación en varios miembros de la familia de cualquiera de las neoplasias indicadas previamente
Si se identifica la mutación responsable en el estudio genético diagnóstico será posible ofrecer
el estudio genético predictivo a los familiares de primer grado en situación de riesgo.
Recomendaciones para el seguimiento:
• Cirugía tiroidea profiláctica durante la infancia en todos los portadores de mutaciones en el
gen RET, a los 5-10 años para MEN2a y de 1-3 años para MEN2b.
• Vigilancia bioquímica anual y TAC abdominal para el cribado del FEO o HPT.
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Otros síndromes menos frecuentes de
predisposición hereditaria al cáncer
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2.-Síndrome de von HIPPEL LINDAU
La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) (OMIM 193300) es un síndrome tumoral hereditario con una prevalencia de 1:36.000, expresividad clínica variable y penetrancia dependiente de la
edad. Los pacientes afectados muestran una predisposición a desarrollar hemangioblastomas (Hgb)
en retina y en el sistema nervioso central (SNC), feocromocitoma (FEO) y/o paraganglioma (PGL),
carcinoma renal de células claras (CRCC), quistes renales y pancreáticos (cistoadenomas serosos),
tumores neuroendocrinos pancreáticos, tumores del saco endolinfático, cistoadenomas benignos
del epidídimo en varones, y tumores del ligamento ancho en mujeres.
Presenta un patrón de herencia autosómico dominante.
El diagnóstico de la enfermedad VHL se basa principalmente en criterios clínicos. Así, pacientes
con una historia familiar y con al menos un Hgb de SNC o de retina, un FEO o un CRCC es diagnosticado de la enfermedad.
Aquellos pacientes que no presentan una historia familiar relevante deben tener al menos dos o
más Hgbs, o un Hgb del SNC y una lesión visceral (a excepción de quistes renales o del epidídimo,
que son muy frecuentes entre la población general).
Se han descrito tres subtipos de VHL:
• Las familias clasificadas como VHL tipo 1 tienen un riesgo bajo de desarrollar FEO, pero
pueden presentar el resto de los tumores asociados con la enfermedad.
• Las familias tipo 2 desarrollan FEO y Hgbs, y muestran además un bajo (tipo 2A), o alto
(tipo 2B) riesgo de desarrollar CRCC.
• Finalmente, las familias encuadradas en el tipo 2C sólo desarrollan FEO como único signo
clínico de la enfermedad.
El gen responsable de la enfermedad es el gen VHL, gen supresor de tumores. El análisis detallado de las variantes detectadas en grandes series de pacientes ha permitido establecer una relación fenotipo-genotipo de acuerdo a la clasificación clínica de VHL.
Indicación de estudio genético (gen VHL):
1 Hgb del sistema nervioso central junto a angioma/angioblastoma de retina.
2 Hgb del sistema nerviosos central o angioma/angioblastoma de retina junto a alguno de las
siguientes:
– Quistes renales, pancreáticos o hepáticos
– FEO
– Cáncer Renal
3 Historia familiar junto a uno de los siguientes:
– Hgb de sistema nervioso central
– Angioma/angioblastoma de retina
– Quistes renales, pancreáticos o hepáticos
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Otros síndromes menos frecuentes de
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– FEO
– Cáncer Renal
Recomendaciones para el seguimiento:
• Examen físico y citología urinaria anual.
• Examen oftalmológico anual, desde los 5 años hasta los 60
• Angiografía ocular, desde los 10 años hasta los 60
• Ecografía renal anual, desde los 10 años
• Tac abdominal cada 3 años, desde los 20 años hasta los 65
• RNM cada 3 años, desde los 15 años hasta los 40
• Determinación de catecolaminas en orina de 24h, anual
• Audiometría cada 2 años, a partir de los 20 años y si existiese pérdida de audición o vértigo
o acúfenos, RNM de conducto auditivo interno para descartar tumor endolinfático.
3.- Síndrome de COWDEN
El síndrome de Cowden es una enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica dominante,
caracterizada por la presencia de múltiples hamartomas y nódulos en piel y mucosa oral, junto con
anomalías en mama, tiroides y pólipos en el tracto gastrointestinal, tendiendo a malignizarse sobre
todo en mama y tiroides. Presenta una incidencia de 1/200.000 y una penetrancia completa.
Diagnóstico clínico:
El diagnóstico clínico del Síndrome de Cowden se basa en la presencia o combinación de criterios patognomónicos, criterios mayores y criterios menores.
Criterios patognomónicos:
• Signos mucocutáneos: tricolemomas faciales, queratosis acral, lesiones papilomatosas, lesiones
mucosas.
Criterios Mayores:
• Carcinoma de mama.
• Carcinoma de tiroides (no medular), especialmente el folicular.
• Macrocefalia, megalencefalia (PC≥97 percentil).
• Enfermedad de Lhermitte-Duclos (ELD).
• Carcinoma de endometrio.
Criterios Menores:
• Otras lesiones de tiroides (adenoma, bocio multinodular, etc.).
• Retraso mental (IQ≤75).
• Hamartomas gastrointestinales
• Mastopatía fibroquística.
• Lipomas.
• Fibromas.
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• Tumores o malformaciones gastrointestinales.
Debe sospecharse el síndrome en un individuo que presenta:
1 Sólo las lesiones mucocutáneas patognomónicas si:
– hay 6 o más pápulas faciales, siendo 3 o más tricolemomas, o
– pápulas cutáneas faciales y papilomatosis de la mucosa oral, o
– papilomatosis de la mucosa oral y queratosis acral, o
– queratosis palmoplantar, 6 o más.
2 Dos criterios mayores, pero uno debe ser macrocefalia o ELD.
3 Un criterio mayor y tres menores.
4 Cuatro criterios menores.
En una familia con un individuo diagnosticado de síndrome de Cowden, debe sospecharse el síndrome en aquellos miembros con:
1 Alguno de los criterios patognomónicos.
2 Cualquiera de los criterios mayores, con o sin menores.
3 Dos criterios menores.
Indicación de estudio genético (gen PTEN):
• Individuos de una familia con una mutación conocida en el gen PTEN o Enfermedad de Lhermitte-Duclos del adulto, o
• Trastorno del espectro autista y macrocefalia o
• Dos o más tricolemomas diagnosticados mediante biopsia o
• Dos o más criterios mayores siendo uno la macrocefalia o
• Tres criterios mayores sin macrocefalia o
• Un criterio mayor y al menos tres criterios menores o
• Cuatro o más criterios menores o
• Una persona con un criterio mayor o dos criterios menores si tiene un familiar con un diagnóstico clínico de síndromes de Cowden, o de Bannayan-Riley-Ruvalcaba en el que no se ha
hecho el estudio molecular
Recomendaciones para el seguimiento:
• Exploración física anual, desde los 18 años (o 5 años antes del caso más joven diagnosticado
en la familia con cáncer)
• Examen dermatológico anual.
• Análisis orina, citología y ecografía renal, anualmente, si hay historia de cáncer renal en la familia.
• Colonoscopia inicial a los 50 años.
• Cribado del cáncer de mama mediante autoexploración mamaria mensual desde los 18 años,
exploración clínica anual desde los 25 años y mamografía o RNM anual desde los 30-35.
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4.-SINDROME DE LI- FRAUMENI
El Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) es un síndrome poco frecuente de herencia autosómica dominante, caracterizado por la presencia de un amplio espectro de neoplasias que se pueden presentar
a edades jóvenes e incluso en la infancia, múltiples tumores primarios en un mismo individuo y varios miembros afectos en una familia. En contraste con otros síndromes de predisposición hereditaria al cáncer que suelen mostrar unas localizaciones tumorales específicas, las familias con LFS se
pueden presentar con una amplia variedad de localizaciones tumorales. Los tumores que con más
frecuencia se asocian al LFS son: sarcomas de partes blandas y osteosarcomas, cáncer de mama, cerebro, carcinoma de la glándula suprarrenal y leucemia. Otros tumores que con menos frecuencia
se han asociado a estas familias son melanoma, carcinoma de pulmón, colorrectal, ovario, gástrico,
páncreas y próstata, todos ellos de presentación a edades más jóvenes que en la población general.
El Síndrome de Li-Fraumene es debido a mutaciones en línea germinal del gen TP53 localizado
en el cromosoma 17 (región 17p13.1),.
Diagnóstico clínico:
Para su diagnóstico debe de cumplir todos los criterios siguientes:
• Probandus con sarcoma diagnosticado antes de los 45 años.
• Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años.
• Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45 años o sarcoma a cualquier edad.
• Recientemente se han descrito los criterios de Chompret que incluyen:
• Probando con un tumor que pertenece al espectro del Síndrome de Li-Fraumeni (por ejemplo, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, tumor cerebral, cáncer de mama antes de la
menopausia, el carcinoma adrenocortical, leucemia, cáncer de pulmón broncoalveolar) antes
de los 46 años y por lo menos un familiar de primer o segundo grado con un tumor LFS (excepto el cáncer de mama si tiene cáncer de mama el probando) diagnosticado antes de los
56 años de edad o con tumores múltiples, ó
• Probando con tumores múltiples (excepto los tumores de mama múltiples), dos de los cuales
pertenecen al espectro de tumores LFS y el primero fue diagnosticado antes de los 46 años;
ó
• Paciente con carcinoma adrenocortical o un tumor del plexo coroideo, independientemente
de la historia familiar.
• Indicación de estudio genético (gen TP53):
• Individuo perteneciente a una familia con una mutación TP53 conocida.
• Cualquier individuo que cumpla los criterios clínicos correspondientes al Síndrome de LiFraumeni ó Li-Fraumeni-like.
Recomendaciones para el seguimiento:
• Autoexamen mamario a partir de los 18 años
• Examen clínico de mama cada 6 meses a partir de los 20-25 años o 5-10 años antes de la
aparición del cáncer de mama más temprano de la familia y opciones de reconstrucción
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Otros síndromes menos frecuentes de
predisposición hereditaria al cáncer
•
•
•
•
•
c10
RNM mamaria anual a partir de los 20-25 años.
Discusión de la indicación y riesgo de mastectomía profiláctica.
Considerar colonoscopia cada 2-5 años a partir de los 25.
Los pediatras deberían conocer el riesgo de aparición de cánceres en la infancia.
Examen físico anual con alta sospecha de tumores raros o segundos tumores en supervivientes incluidos piel y sistema neurológico.
Bibliografía
1. Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes. Bandrés F y Urioste M (Eds).
Fundación Tejerina: Madrid, 2011
2. Cáncer Hereditario. SEOM (Ed). Madrid (ESPAÑA), 2006.
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sarcoma and associated neoplasms. Surg Oncol Clin N Am. 2009 Jan;18(1):145-56.
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Feb;18(1):13-27. Epub 2008 Oct 30.
6. Richard S, Graff J, Lindau J, Resche F. Von Hippel-Lindau disease. Lancet. 2004 Apr
10;363(9416):1231-4. PubMed PMID: 15081659.
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
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predisposición hereditaria al cáncer
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• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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