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Alergia a Betalactámicos en pediatría, puesta al
día y realidad en nuestro medio.
Dr. Claudio A S Parisi, Sección Alergia Pediátrica, Servicio de Clínica Pediátrica, Sección Alergia Adultos, Servicio
de Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.
Introducción
Los antibióticos betalactámicos son la causa más frecuentemente reportada de alergia a fármacos en todo
el mundo. Este tipo de alergia representa una causa importante de muerte por anafilaxia, representando a
más de un 20% de las muertes en Europa y más de un 75% en Estados Unidos.
La prevalencia estimada se encuentra entre el 5 al 10 % de la población general. Sin embargo entre el 80
y el 95% de los pacientes etiquetados como alérgicos a estos fármacos resultan no serlo.1,2
Las posibles razones por las cuales los pacientes supuestamente alérgicos toleran las penicilinas son: que
el paciente haya sido mal diagnosticado, los síntomas fueron provocados por la enfermedad subyacente o
la interacción de la enfermedad y el fármaco (cuadros virales como principal causa de urticaria en niños,
o interacción del fármaco con el antibiótico, ej.: amoxicilina + virus de Epstein Barr) , los niveles de inmunoglobulina E específica van disminuyendo con el tiempo (no siempre sucede) y el paciente se curó de su
alergia.3
Los costos médicos de aquellos pacientes con un diagnóstico erróneo son mayores4, hasta un 63 % más
en comparación con los no alérgicos5. Esto se debe a que habitualmente estos pacientes deben utilizar
antibióticos más caros y de más amplio espectro. Además el uso de antibióticos de amplio espectro es un
factor de riesgo de resistencia bacteriana 6. También deben tenerse en cuenta el impacto en la calidad
de vida de los pacientes y las familias o cuidadores, los miedos innecesarios y el uso de antibióticos generalmente de menor tolerancia por el niño, debido a otros efectos adversos o simplemente el sabor de las
formulaciones
Epidemiología
gia a betalactámicos auto-reportada en niños varía
entre 1,7 y 5,2% 8,9, 10
Si bien la bencilpenicilina fue el betalactámico más
frecuentemente reportado como causa de alergia, en
la actualidad y en particular en la población pediátrica, la amoxicilina ocupa este primer lugar7.
En los estudios en la población pediátrica la amoxicilina como etiología representa en 1.4 %, otras penicilinas el 1.2 % y la cefalosporinas el 0.7 %.8
Solo una minoría de los niños con sospecha de alergia
a betalactámicos (16%) son diagnosticados como verdaderamente alérgicos 11.
Las reacciones alérgicas a betalactámicos en niños
son usualmente diagnosticadas por médicos de atención primaria, pediatras o por la propia familia del niño
sin investigaciones posteriores. La prevalencia de alerwww.intramed.net
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Mecanismos fisiopatológicos
Tipo IV (retardada)
Las manifestaciones de hipersensibilidad pueden llevarse a cabo por cualquiera de los cuatro tipos de mecanismos descriptos por Coombs y Gell 12.
Dependiendo del intervalo entre la administración del
fármaco y la ocurrencia de la reacción de hipersensibilidad, Levine 13 clasificó a las reacciones alérgicas en
inmediatas, aceleradas o retardadas. Llevando esta
clasificación hacia la práctica las reacciones pueden
ser clasificadas en inmediatas (aparecen dentro de
la hora de la exposición al fármaco) y no inmediatas
(aparecen después de la hora). Esta clasificación no
es estricta y muchas veces existe una superposición
entre ambas, el sentido del uso de la misma es que
representa una herramienta útil para la evaluación clínica y la definición de la estrategia diagnóstica.
Tabla 1
Mecanismos
Tipo I (inmedia- IgE mediada
ta)
Exantema
máculo-papular
StevensJohnson
Necrólisis epidérmica tóxica
Reacciones órgano específicas
Pustulosis exantemática generalizada aguda
Síndrome
de
Dress
Erupción fija por
drogas
Eccema de contacto
Urticaria retardada
Las reacciones de tipo I o inmediatas ocurren en menos de una hora después de la administración del fármaco y son mediadas por anticuerpos IgE específicos
con manifestaciones clínicas típicas de urticaria y anafilaxia entre otras. Las reacciones de tipo II (citotóxicas) y tipo III (inmunocomplejos) son mediadas por anticuerpos IgG o IgM capaces de fijar componentes del
complemento. Los síntomas típicos son anemia hemolítica y enfermedad del suero. Las reacciones de tipo
IV se dividen actualmente en a, b, c y d dependiendo
del tipo de células efectoras involucradas (macrófagos, eosinófilos, linfocitos T o neutrófilos respectivamente). Estas se denominan clásicamente retardadas
y son inducidas por linfocitos T. Las reacciones se
producen entre las 24 a 48 horas del comienzo de la
administración del fármaco y la forma más frecuente
de presentación es el exantema maculo- papular.
Tipo de reacción
Mediada por
células T
Sintomatología
Urticaria
Angioedema
Anafilaxia
Asma
Rinitis, conjuntivitis
Tipo II (citotóxi- Mediada
por Anemia Hemoca)
otros anticuer- lítica
pos
Trombocitopenia
Otras discrasias
sanguíneas
Reacciones órgano específicas
Tipo III (Inmuno- Inmunocomple- Enfermedad del
complejos)
jos
suero
Vasculitis
Reacciones órgano específicas
Formación de los conjugados
hapteno – carrier o concepto hapteno.
Los betalactámicos son moléculas demasiado pequeñas (haptenos) para ser antígenos completos y de
esta manera generar una respuesta inmunológica.
Desarrollan su inmunogenicidad mediante la unión
covalente con proteínas tisulares o séricas. Una vez
que la penicilina es administrada sigue un proceso
de degradación espontánea, debido a la inestabilidad
del anillo betalactámico, formando productos intermediarios reactivos los cuales pueden unirse a grupos
amino de residuos de lisina sobre proteínas solubles
o celulares 13, 14. Esto resulta en la formación de bencil penicilloyl que es el mayor determinante antigénico
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reacciones aparecen usualmente entre las 24 a las
48 hs del contacto con el alérgeno aunque también
pueden iniciarse en algunos casos dentro de la hora.
Estas entidades pueden mimetizar los síntomas de
enfermedades infecciosas o autoinmunes y muchas
veces es difícil establecer si los síntomas son debidos
al antibiótico o a una infección frecuentemente viral 18
de la penicilina o dicho en otras palabras, la mayoría
de los pacientes alérgicos reaccionan a este determinante.
El resto de la molécula de penicilina se degrada en un
rango de derivados que también pueden actuar como
haptenos. Estos son los denominados determinantes
menores para los cuales reaccionan un 15 a 16% de
los pacientes alérgicos. La mitad de los mismos reaccionan también con la molécula sin modificar de la
bencilpenicilina G potásica. Los determinantes menores son una causa importante de reacciones anafilácticas 15.
La forma más frecuente de presentación es el exantema maculo-papular seguido por la urticaria, ambos
considerados como cuadros benignos y principalmente causados por aminopenicilinas 19,20. En este punto debemos tomar en cuenta que la principal causa
de este tipo de exantemas son los cuadros virales.
En la práctica pediátrica las erupciones cutáneas relacionadas con el uso de antibióticos en menores de
4 años, son frecuentemente de tipo retardadas (aparecen después de la primera hora o días después del
comienzo del tratamiento antibiótico) 10
Además del anillo betalactámico, las cadenas laterales también pueden provocar reacciones alérgicas 16.
Las cefalosporinas producen mayores productos de
degradación y este proceso es más rápido que el de
las penicilinas. Estos productos no han sido aún caracterizados. Por otro lado, el proceso de haptenización
parece ser más lento y compleja que lo que sucede
con la penicilina.
Si bien no podemos descartar en una guardia la naturaleza viral o alérgica del cuadro, se debe considerar suspender el antibiótico sospechoso y la posterior
derivación al especialista para no caer en falsos diagnósticos.
Debido a estas diferencias en los procesos de degradación, las reacciones alérgicas a las penicilinas deben investigarse mediante la búsqueda de IgE específica para los determinantes mayores, determinantes
menores y molécula completa del fármaco mientras
que las alergias a las cefalosporinas solo pueden investigarse buscando IgE específica solo contra la molécula completa.
Existen otras presentaciones menos frecuentes pero
más severas que incluyen a la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP por sus siglas en inglés),
el síndrome de rash por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y por último más raro pero
bien documentados, el eritema multiforme, el síndrome de Steven Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica
tóxica (TEN) entre otras 19 ,20
Manifestaciones clínicas
Existen también reacciones hematológicas y órgano
específico cuya descripción se encuentra fuera de los
objetivos de este artículo.
La piel es el órgano más frecuentemente involucrado y
a veces va acompañada por síntomas sistémicos17 .En
una minoría de los casos, las reacciones pueden no
afectar la piel e involucrar uno o varios órganos como
el hígado, riñón, pulmón, sistema hematopoyético etc.
Tabla 1
Factores de riesgo para reacciones de hipersensibilidad inmediata
Las reacciones inmediatas aparecen en un periodo
que abarca entre los pocos minutos a 1 hora de la
administración del antibiótico independientemente de
la ruta de administración13. Cuanto más rápido peor
suele ser la severidad y la administración por vía endovenosa representa un riesgo mayor de reacciones
severas.
Actualmente no existen factores de riesgo claramente
entendidos y los que se describen en la tabla 2 tienen
evidencia limitada.
Las entidades clínicas asociadas a este tipo de reacciones son las IgE mediadas descriptas en la tabla 1
y su mayor riesgo está representado por el cuadro de
shock anafiláctico.
Historia de reacciones previas a
penicilina
Si la historia clínica es distante en el pasado (más de
15 años) esta se asocia con bajo riesgo (0.4%) de
reaccionar ante una exposición. 21
Reacciones no inmediatas engloban a las aceleradas
y las retardadas de la clasificación de Levine 13. Estas
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las posibilidades de alergia. A veces la exposición es
difícil de valorar porque pudo haber sido inadvertida,
por ejemplo a través de la leche materna. También
debemos tomar en cuenta si el paciente se expuso a
fármacos con reactividad cruzada.
Sexo femenino
Las mujeres tienen más probabilidad de tener alergia
a la penicilina que el hombre (11,1% vs 6.9%) 15 posiblemente por mayor prescripción de antibióticos en
las mujeres. 22
. Si el paciente recibió medicamentos concurrentes al
momento de la reacción ya que otros fármacos pueden ser la causa. Los AINES son una causa probable
de reacciones alérgicas y se utilizan frecuentemente
junto a los antibióticos.
Ruta de exposición
La aplicación tópica de penicilina es más inmunogénica motivo por el cual se ha abandonado este indicación.
. El tiempo de comienzo de la reacción (tanto de la
dosis precipitante como del comienzo del tratamiento) para determinar si la reacción fue inmediata o no
inmediatas.
La ruta parenteral es más sensibilizante y es más probable que cause anafilaxia 23
Los cursos frecuentes de antibióticos son más sensibilizantes, por ejemplo en pacientes con fibrosis quística 24
. Si el paciente volvió a recibir el fármaco después de
la reacción y si es así, si los síntomas recurrieron. Si
tolera posteriormente es posible que el paciente no
sea alérgico.
. Si el paciente se expuso y tolera otros betalactámicos
después de la reacción.
Edad
La mayoría de las reacciones ocurren entre los 20 y
49 años 25
. Si el paciente consulta durante el episodio podremos
valorar el examen físico. En la mayoría de los casos el
pediatra o especialista evalúa a su paciente un tiempo
después.
Infecciones concomitantes
Algunas reacciones de hipersensibilidad sistémica no
inmediatas están relacionadas con reactivaciones de
herpes virus ( EBV, HHV, CMV) 26
Test in vitro
Luego de la historia clínica y ante la sospecha de alergia al antibiótico, la valoración inicial debe dirigirse a
los mecanismos fisiopatológicos sospechados.
Diagnóstico
Como todo proceso diagnóstico el primer paso es la
historia clínica, teniendo en cuenta que este elemento
tomado en forma aislada no es suficiente.
Si los síntomas fueron inmediatos y sospechamos
mecanismos IgE dependientes se puede comenzar
buscando anticuerpos séricos a través de la realización de un Elisa (RAST, actualmente como nombre de
fantasía ya que no se realiza esta técnica con radio
isótopos). El Inmunocap (Phadia AB Uppsala) es el
test más ampliamente usado para el diagnóstico de
alergia a betalactámicos. Tiene una sensibilidad para
Bencilpenicilina y amoxicilina de 54% mientras que la
especificidad es del 95% 27. En nuestro país contamos
con pocos centros con este tipo de tecnología diagnóstica.
Del interrogatorio como en general en toda alergia a
fármacos se deberá indagar lo siguiente.
. Los síntomas y signos para poder establecer los mecanismos involucrados (tabla 1).
. El tiempo que ha transcurrido desde la reacción hasta la consulta, esto nos permitirá evaluar las chances
diagnósticas.
. El tipo de tratamiento requirió el paciente, fármacos
y/o hospitalización y la respuesta a los mismos, nos
permitirá establecer mecanismos y severidad.
A modo de algoritmo algunos centros comienzan solicitando test que no expongan al paciente al fármaco
sospechoso. Si la historia clínica es compatible y la IgE
específica es positiva, el proceso diagnóstico debería
detenerse. El RAST posee menos sensibilidad que los
test cutáneos.
. Cual fue la patología por la cual se indicó la medicación, para determinar si el cuadro de base pudo haber
provocado los síntomas.
. Dosis y ruta de administración.
. Si el paciente utilizó previamente la medicación. Las
reacciones alérgicas inmediatas requieren sensibilización previa por lo que haber estado expuesto aumenta
Otro tipo de test como la activación de basófilos (BAT)
que mide, mediante citología de flujo, la presencia de
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Un porcentaje importante de pacientes, especialmente en pediatría, tienen reacciones con amoxicilina. Es
importante incluir esta aminopenicilina en el test. Se
estima que cuando no se testea la amoxicilina, un
60% de las reacciones no van a ser diagnosticadas. 31
moléculas de activación en la superficie celular como
el CD63 o CD203c. Tiene una especificidad del 93% y
una sensibilidad de solo el 50% 28. Actualmente no se
realiza rutinariamente en nuestro país.
También ha sido descripta la sensibilidad al ácido clavulánico pero no contamos con reactivos en nuestro
país. Es importante tener en cuenta esta posibilidad
que, aunque menos frecuente, se puede dar en pacientes en tratamiento con la combinación con amoxicilina.
Test cutáneos
Una vez realizados los test serológicos y estos arrojan
resultados negativos o dudosos, es imprescindible la
realización de los test cutáneos.
Estos test ponen en evidencia la sensibilización o
presencia de IgE específica pero no necesariamente
diagnostican alergia. En este último caso será necesaria no solamente la presencia de IgE específica sino
también la correlación con los síntomas. Estos test no
deben ser utilizados como screening y deben ser cuidadosamente interpretados por el especialista. Es importante saber que los pacientes con historia familiar
de alergia a la penicilina pero sin antecedentes personales NO deben ser estudiados.
Con respecto a la cefalosporinas, pueden usarse concentraciones no irritantes para test cutáneos. No se
conocen actualmente los determinantes mayores y
menores.
Para la valoración de los cuadros no inmediatos pueden utilizarse el test de parche o la lectura tardía de la
IDR. Mientras que el test de parche es más específico,
la IDR es más sensible. 32
El primer paso de los test cutáneos es realizar el denominado prick test (PT) o test epidérmico. El test se
considera positivo cuando el resultado es una pápula
mayor o igual a 3 mm, la coexistencia de eritema y
prurito en la zona fortalece el resultado. Si el Prick
test es negativo o inconsistente deberá realizar una
intradermo reacción (IDR).
Test de provocación oral
Aproximadamente 1/3 de los pacientes alérgicos a
la penicilina tienen test cutáneos negativos y solo se
diagnostican por test de provocación. Un test de provocación es básicamente exponer al paciente al fármaco
para el cual se sospecha que es alérgico.
En la IDR se debe inyectar 0.02 a 0.04 ml del fármaco en la zona volar del antebrazo en diluciones que
pueden comenzar en 1/100. Para muchos fármacos,
y este es el caso de los betalactámicos, existen diluciones no irritantes publicadas de manera de evitar
falsos positivos. Un incremento del tamaño de la pápula que se forma al inyectar la solución, en más de
2-3 mm con eritema periférico se considera positivo.
Debido al riesgo de reacciones anafilácticas las primeras dosis del test de provocación deben realizarse en
un ambiente controlado y por un médico y personal
entrenado, luego el test continúa en forma ambulatoria por 5 a 7 días.
Este tipo de test no debe realizarse en pacientes que
han tenido SJS, TEN, AGEP o en pacientes con asma
inestable.
Reactivos para los test cutáneos
El médico especialista determinara de acuerdo a la valoración de síntomas y necesidades del paciente si la
provocación es una alternativa útil. También explicará
a los padres las características del test, sus riesgos y
beneficios y se deberá firmar un consentimiento informado.
Tanto los determinantes mayores, Bencil-penicilloylpoli-L-lisina (PPL), como una mezcla de determinantes
menores (MDM) se encuentran validados y se comercializan en Europa (Laboratorio DIATER). Hasta el momento no contamos con estos reactivos en nuestro
país, hecho que representa un escollo en el proceso
diagnóstico, si los test con PPL y MDM no se realizan
14,7 a 47 % de los pacientes alérgicos pueden no ser
diagnosticados 29.
La mayoría de las reacciones no inmediatas son diagnosticadas por el test de provocación 11.
Con respecto a los resultados del test, menos del 7%
de los niños son alérgicos al re exponerlos al fármaco
10, las reacciones en los test de provocación suelen
ser leves a moderadas y resuelven habitualmente con
anti histamínicos y corticoides 11
La penicilina G es un determinante menor importante
por lo que debe realizarse el test cutáneo también con
esta molécula. Omitirla en la realización de los test
podría llevar a la no detección de un 13,4% de casos
positivos 30.
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Reactividades cruzadas
Desensibilización
Debido a la similitud estructural de esta familia de
antibióticos, se ha demostrado la presencia de reactividad cruzada entre diferentes penicilinas y cefalosporinas de primera generación, fundamentalmente
reacciones de hipersensibilidad inmediata.
Es un tratamiento que debe realizarse cuando el paciente tiene alergia al fármaco, requiere utilizarlo y no
existen alternativas al mismo o el fármaco es crítico
para el tratamiento del de su enfermedad.
Se trata de la inducción de un estado temporario de
ausencia de respuesta alérgica al fármaco. Este estado de tolerancia se pierde entre 24 y 48 hs después
de discontinuar el fármaco. Estos procedimientos son
de alto riesgo y deben ser realizados por especialistas
en centros de alta complejidad.
La frecuencia de reactividad cruzada con cefalosporinas de primera generación es aproximadamente del
10% 33, este probabilidad en mucho menor con las
cefalosporinas de segunda y tercera generación.
La reactividad cruzada se incrementa en un 30% si las
penicilinas comparten cadenas laterales idénticas por
ejemplo el cefadroxilo y la amoxicilina, la ampicilina
y la cefalexina 34. Conocer que moléculas comparten
cadenas laterales puede ser útil en la elección de fármacos alternativos.
Resumen
Muchos niños son evaluados en las guardias por presentar cuadros de urticaria o exantemas maculo-papulares durante el tratamiento con antibióticos y muchos
de ellos pueden ser diagnosticados como alérgicos sin
haber realizado estudios ulteriores. La amoxicilina es
el antibiótico más frecuentemente involucrado seguramente porque es uno de los más indicados.
Tabla 3
La reactividad cruzada con otros grupos de betalactámicos es muy baja. Se ha reportado con una frecuencia de un 0.9 % entre imipenen y penicilinas 35, en general los pacientes con alergia a la penicilina toleran
el aztreonan 36.
Un diagnóstico incorrecto genera una serie importante
de inconvenientes que afectan los futuros tratamientos al utilizar alternativas más complejas, más caras,
a veces menos toleradas. Los pacientes pueden ver
afectada su calidad de vida por el temor a reacciones
severas. Muchos de estos niños consultarán en la vida
adulta refiriendo el diagnóstico de alergia a la penicilina.
Tabla 3 Betalactámicos que comparten cadenas laterales
Fármaco 1
Fármaco 2
Fármaco 3
Fármaco 4
Amoxicilina
Ampicilina
Piperacilina
Aztreonan
Cefadroxilo
Cefalexina
C e fo p e r a zona
Ceftazidime
Bencil peni- Cefalotina C e f a m a n - Cefaloridicilina
dol
na
Todos aquellos pacientes con cuadros compatibles
con reacciones de hipersensibilidad deben evitar en
primera instancia el antibiótico, pero deben a su vez
ser derivados para estudiar y definir la sospecha.
El especialista tendrá en cuenta las posibilidades
diagnósticas, que aunque limitadas en nuestro entorno, representan herramientas útiles en manos experimentadas. Muchos de los niños estudiados en forma
adecuada podrán seguir utilizando el antibiótico en
forma segura mientras que una minoría de ellos, los
verdaderamente alérgicos, recibirán una educación
adecuada para evitar riesgos.
Tratamiento
Evitar el fármaco o la familia de fármacos, educar a la
familia y o cuidadores en este sentido así como en el
reconocimiento temprano y tratamiento de reacciones
severas como la anafilaxia.
Identificar el paciente en la historia clínica y solicitar
a la familia que el niño cuente con algún elemento
identificatorio como tarjetas, pulseras o medallas dando cuenta del diagnóstico.
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