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Laura Martín Pérez 1º Genética Descripción de enfermedades genética humanas Fibrosis quística La fibrosis quística es una enfermedad genética hereditaria que provoca una alteración en la secreción de mucosidad. Es una enfermedad degenerativa que representa un grave problema de salud. El moco tiene funciones muy importantes dentro de un organismo, ya que lubrica y protege la superficie de una gran variedad de órganos y sistemas, como el respiratorio, el digestivo, el reproductor, etc. Por lo tanto, afecta enormemente a muchos sistemas, entre los que cabe destacar el respiratorio y digestivo. Efectos de la fibrosis quística sobre los sistemas: • La fibrosis quística aumenta la viscosidad del moco, espesándolo, de manera que el moco se acumula, dificultando la respiración y produciendo una gran cantidad de irritaciones pulmonares e infecciones. • En cuanto al sistema digestivo, los efectos que produce es una incorrecta digestión de los alimentos, debido al impedimento del paso de enzimas digestivas al intestino. Al no realizar una correcta digestión puede producirse diarrea, malnutrición y pérdida de peso. • En el sistema reproductor, dicha enfermedad puede producir esterilidad. El gen relacionado con dicha enfermedad es CFTR, una proteína que se encarga del transporte de cloro a través de la membrana. Cuando CFTR padece una mutación y no funciona correctamente, el cloro no puede transportarse y, por lo tanto, tampoco hay movimiento de agua, aumentando de la viscosidad del moco. Es una enfermedad autosómica recesiva, por lo que se recomienda realizar una consulta genética para conocer la existencia de posibles antecedentes que padecieran la enfermedad o fueran portadores del dicho gen. La fibrosis quística afecta a una gran parte de la población. Hoy en día no tiene cura y provoca una esperanza de vida limitada. Un diagnóstico precoz puede aumentar la esperanza de vida (30-­40 años) y mejorar su calidad, gracias al desarrollo de tratamientos paliativos. Pero para mantener controlada la enfermedad, se necesita un ciudad continuo y lleno de controles hospitalarios. Los tratamientos a seguir son básicamente la toma de antibióticos para combatir las infecciones respiratorias y mejorar el funcionamiento pulmonar, así como mejorar la alimentación y tomar los suplementos necesarios para cualquier insuficiencia. También es recomendable realizar ejercicios de fortalecimiento de la musculatura del tórax y la práctica de algún deporte. Los síntomas característicos de la fibrosis quística son el sabor salado de la piel, problemas respiratorios y digestivos, y un peso bajo. Actualmente se está investigando en terapia génica como un posible tratamiento para la fibrosis quística. Laura Martín Pérez 1º Genética Síndrome X frágil El síndrome X frágil es una enfermedad genética que causa problemas de desarrollo mental, de aprendizaje y algunos físicos que debe su nombre a las investigaciones del Dr. Lubs. A principios de los noventa se descubrió que este síndrome está causado por la mutación de un gen llamado FMR-­1 situado en el cromosoma X. a mutación consiste en una expansión anómala del trinucleótido CGG que, como consecuencia inactiva el gen, y no puede realizar su función de sintetizar la proteína FMRP. El síndrome sigue un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X, por ello se trata de un síndrome menos frecuente y menos grave en mujeres. En esta línea, se estima que la frecuencia de afectados de síndrome de X frágil es de 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 8.000 mujeres. Además, una de cada 600 mujeres es portadora. La mayor parte de personas que sufren este síndrome, no padecen problemas graves de salud y su esperanza de vida es normal. Pero, por su incidencia, se considera la primera causa de deficiencia mental hereditaria y, en cambio, es un síndrome poco conocido entre la población en general y entre los sanitarios, en particular, por lo que su diagnóstico suele ser tardío y erróneo. Síntomas más destacados del síndrome X frágil: • Ansiedad y conducta hiperactiva: inquietud, acciones impulsivas. • Déficit de atención, dificultad de concentración. • Trastornos emocionales y de la conducta. • Retraso mental y aparición tardía del lenguaje. • Un pequeño porcentaje presenta convulsiones. Especialmente en varones: • Conductas autistas que afectan a la comunicación y la interacción social como son agitar o morder las manos. • Cara larga y estrecha, orejas grandes, paladar arqueado, frente prominente, testículos más grandes de lo normal después de la pubertad. Algunos problemas médicos asociados a este síndrome son el estrabismo, otitis de repetición, soplo cardíaco, pies planos y, en algunos casos, epilepsia. En el caso de las mujeres, los rasgos físicos no son tan pronunciados y, las que son únicamente portadoras, no manifiestan rasgos físicos especiales. Destaca la menopausia prematura. Aunque actualmente no existe cura para el este síndrome, existen tratamientos paliativos para disminuir algunos de sus síntomas, por lo que es indispensable la realización de un diagnóstico precoz. Laura Martín Pérez 1º Genética Desde 1991, el diagnóstico del síndrome X frágil se realiza a través de un análisis directo del ADN. A través del estudio molecular se detecta la premutación y la mutación y, por tanto, se puede diagnosticar en portadores, afectados y prenatalmente. Su diagnóstico permite proporcionar ayuda médica y psicológica a los afectados así como detectar otros portadores en la familia y asesorarles genéticamente. Fenilcetonuria La fenilcetonuria es un trastorno metabólico hereditario producido por mutaciones en el gen PAH. Este gen es necesario parra a formación de la enzima fenilalanina hidroxilasa, encargada de convertir la fenilalanina en tirosina. La tirosina es un aminoácido necesario para la formación de los neurotransmisores, por tanto, en base a los niveles de fenilamina, los síntomas de este trastorno serán más o menos severos. La acumulación de fenilalanina es tóxica para el sistema nervioso, por tanto, si no se trata la enfermedad a tiempo, se pueden producir daños cerebrales y retraso mental. El patrón de herencia es autosómico recesivo, es decir, es necesario que las dos copias del gen estén afectadas para que se produzca la enfermedad. Puesto que hablamos de un aminoácido, presente en los alimentos, la alimentación es básica en el tratamiento de la enfermedad. Fenilcetonuria: Alimentos prohibidos (gris) y permitidos (blanco) en los pacientes con esta enfermedad La dieta a realizar debe ser individualizada dependiendo de la cantidad de fenilalanina que cada paciente pueda tolerar, su edad, su peso y otros factores. Es necesario realizar análisis de sangre de forma regular para controlar los niveles, modificando la dieta según los resultados. Actualmente existe un fármaco (con el principio activo sapropterina) que ayuda a reducir los niveles de fenilalanina en sangre a los pacientes que conservan una pequeña actividad de la PAH en conjunción con la dieta. Aproximadamente uno de cada 10.000 a 15.000 niños nace con fenilcetonuria. La mayoría de los casos se detectan muy pronto gracias a la práctica de la “prueba del talón”, alrededor de los 5 días de vida. A pesar de no tener cura, si Laura Martín Pérez 1º Genética se trata al bebé con una dieta baja en fenilalanina en los primeros días de vida, se previene la aparición de síntomas graves. En mujeres diagnosticadas de fenilcetonuria, es muy importante que sigan una dieta baja en fenilalanina, tanto antes de quedar embarazadas como durante el embarazo, para impedir que la acumulación de esta sustancia cause daño al bebé en desarrollo, incluso sin que éste haya heredado el gen defectuoso. Sin un tratamiento en los primeros días de vida, los daños en el desarrollo intelectual pueden ser graves. La fenilcetonuria clásica es la más grave. Algunos síntomas de la fenilcetonuria clásica son: • Trastornos en el desarrollo intelectual • Convulsiones • Desórdenes psiquiátricos o de comportamiento Acostumbran a ser niños de piel clara y pelo más claro que el resto de la familia, así como con eczemas en la piel. Los niños nacidos de madres con fenilcetonuria que no han controlado su dieta, tienen un alto riesgo de retraso mental y un lento crecimiento;; pueden aparecer problemas cardíacos o de comportamiento. Charcot-­marie-­ tooth (cmt) Las enfermedades neuromusculares son un conjunto de más de 150 enfermedades neurológicas, normalmente hereditarias y cuya principal característica es la pérdida de fuerza muscular. Son enfermedades crónicas que generan gran discapacidad y no disponen de tratamientos efectivos y curación. La enfermedad de Charcot-­Marie-­Tooth también conocida como neuropatía periférica hereditaria sensitivomotora, debe su nombre a tres médicos que a descubrieron en 1886, dos franceses (Charcot y Marie) y uno británico (Tooth). Se trata de un grupo de trastornos neuromusculares que afectan principalmente a los nervios periféricos que conectan la médula espinal y el cerebro con los músculos y los órganos sensoriales. Las neuronas comunican información mediante señales eléctricas a través de los axones. El axón está recubierto de mielina. Esta enfermedad está causada por mutaciones en genes que producen proteínas relacionadas con la estructura y función tanto del axón como de la mielina. Si los axones y la mielina presentan problemas, las células nerviosas periféricas no pueden activar los músculos o transmitir correctamente información sensorial de las extremidades al cerebro. A CMT es uno de los trastornos neurológicos hereditarios más comunes que afecta a una de cada 2.500 personas en todo el mundo, sin distinción de razas, de naturaleza evolutiva que no afecta a la esperanza de vida. Suele presentarse en la adolescencia, pero puede iniciarse en cualquier momento de la vida. Síntomas principales de la enfermedad de Charcot-­Marie-­Tooth: • Debilidad y degeneración muscular. • Pérdida de sensibilidad en las extremidades de cuerpo. • Anormalidades como el pie cavo o dedos de martillo. Laura Martín Pérez • • • • • 1º Genética Dolor o ardor en los pies y parte baja de las piernas. Fatigabilidad, equilibrio inestable. Disminución de la sensibilidad al tacto, calor y frío. Calambres. De forma menos habitual, pérdida de audición o visión. El diagnóstico de la CMT se realiza a través de un electromiograma, de un análisis genético a través de un análisis de sangre y, en ocasiones, a través de una biopsia de nervio. Aunque no existe cura para esta enfermedad, se pueden tomar algunas medidas preventivas: -­ La terapia física y ocupacional (ejercicios de fortalecimiento muscular y estiramientos) es esencial para retrasar la aparición de deformidades importantes. Se debe hacer una rehabilitación suave sin forzar los músculos. -­ La colocación de férulas y dispositivos ortopédicos puede ayudar a aliviar los síntomas, prevenir caídas y prolongar la capacidad de marcha. -­ La cirugía ortopédica puede ayudar pero no frena la evolución de la enfermedad. La CMT presenta una gran heterogeneidad genética: enfermedades provocadas por genes diferentes, situados en cromosomas diferentes, pero cuyo cuadro clínico es el mismo. La lista de genes relacionados con los distintos tipos de esta enfermedad va creciendo a medida que se van identificando nuevas mutaciones. Algunos de ellos: -­ El Charcot-­Marie-­Tooth tipo 1 está causado por mutaciones en los siguientes genes: PMP22 (subtipos 1A y 1E), MPZ (subtipo 1B), LITAF (subtipo 1C), EGR2 (subtipo 1D) y NEFL (subtipo 1F). -­ El Charcot-­Marie-­Tooth tipo 2 está causado por alteraciones en los siguientes genes: el más común es el MFN2 y menos frecuente son las alteraciones en KIF1B (subtipo 2A), RAB7A (subtipo 2B), LMNA (subtipo 2B1), BSCL2 y GARS (subtipo 2D), NEFL (subtipo 2E), HSPB1 (subtipo 2F), MPZ (subtipos 2I y 2J), GDAP1 (subtipo 2K) y HSPB8 (subtipo 2L). -­ El Charcot-­Marie-­Tooth tipo 3 puede producirse por mutaciones en gen P0 o en el gen PMP-­22. -­ El Charcot-­Marie-­Tooth tipo 4 está causado por mutaciones en los siguientes genes: GDAP1 (subtipo 4A), MTMR2 (subtipo 4B1), SBF2 (subtipo 4B2), SH3TC2 (subtipo 4C), NDRG1 (subtipo 4D), EGR2 (subtipo 4E), PRX (subtipo 4F), FGD4 (subtipo 4H) y FIG4 (subtipo 4J). Mutaciones en los genes DNM2 o YARS producen formas intermedias de la enfermedad -­ El Charcot-­Marie-­Tooth tipo X está causado por mutaciones en los genes GJB1 y PRPS1. En cuanto a la herencia de la enfermedad, cambia dependiendo de tipo: • Los de tipo 1 y la mayoría de tipo 2, el patrón de herencia es autosómico dominante. • El tipo 3 sigue un patrón de herencia autosómica recesiva. Laura Martín Pérez 1º Genética • La enfermedad de tipo 4 y algunos del tipo 2 se heredan de forma autosómica recesiva. • El tipo X sigue un patrón dominante ligado al cromosoma X, lo cual hace que a herencia sea diferente según el sexo. • En raras ocasiones, la mutación genética causante de la enfermedad es una nueva mutación que ocurre de forma espontánea sin que esté presente en los padres. Osteogénesis imperfecta La osteogénesis imperfecta, también conocida como la enfermedad de los huesos de cristal (se abrevia internacionalmente como O.I.), es una enfermedad genética que se caracteriza por la debilidad de los huesos. Las personas que padecen esta enfermedad suelen sufrir roturas óseas frecuentes, a veces incluso sin causa aparente. La O.I. se debe a la insuficiente y/o defectuosa formación del colágeno del cuerpo, como consecuencia de un fallo genético. El colágeno es una proteína fundamenta de los tejidos y su función es básica en la formación de los huesos. No existe, hasta hoy, ninguna forma de inducir las células del cuerpo a producir más colágeno o producirlo de mayor calidad. Pero, aunque no existe una cura para esta enfermedad, existen tratamientos y terapias que pueden reducir el dolor y paliar un poco los síntomas de la osteogenesis imperfecta: • Reforzar la musculatura con natación. • En los casos más graves, reforzar los huesos con prótesis a través de la cirugía. • En el campo medicamentoso, los bisfosfonatos y pamidronatos han demostrado ser útiles para los síntomas asociados a este trastorno, ya que ayudan a reducir el dolor y reforzar los huesos. Siguiendo la clasificación del Dr. Sillence, existen 8 tipos de OI.: -­ Tipo I: Es la más frecuente y leve, se transmite genéticamente como autosoma dominante, pero también puede ser el resultado de una mutación espontánea. La esperanza de vida suele ser normal. Algunas características son: o Fragilidad ósea. o Rostro de forma triangular. o Esclerótica azul (tono azulado de blanco de los ojos). o Pérdida progresiva de audición entre los 20 y los 30 años (hipoacusia). o Escoliosis. o Piel delicada. o Problemas dentales. o Estatura media. -­ Tipo II: Es la forma más severa. Es posible el diagnóstico prenatal. Tiene una alta mortandad, frecuentemente por hemorragias internas como consecuencia de múltiples fracturas. Representan un 10 % de las personas con esta enfermedad. Laura Martín Pérez 1º Genética -­ Tipo III: Deformación progresiva.Presentan fracturas espontáneas. Representa el 20 % de las personas con O.I. Presentan articulaciones hiperextensibles y un pobre desarrollo muscular. Debido a la fragilidad y curvatura de sus extremidades inferiores, la mayoría no puede caminar. Algunas características son: o Huesos blandos que se rompen y se curvan. o Deformaciones en los brazos y en las piernas. o Compresión en las vértebras y escoliosis severa. o Deformaciones en la cavidad torácica: problemas respiratorios que pueden derivar en neumonías. o Dientes frágiles y descoloridos. o Sordera moderada o tota en la edad adulta. o Baja estatura. -­ Tipo IV: Moderada. Fracturas durante la infancia, pero también en mujeres menopáusicas. Algunas características son: o Esclerótica de color azul que se va aclarando con los años. o Escoliosis. o Hiperextensibilidad de las articulaciones. o Dientes frágiles y descoloridos. o Estatura más bien baja. -­ Tipos V: Similar a la IV pero con callos hipertróficos. -­ Tipo VI: Muy poco habitual. Herencia recesiva. Grave defecto de mineralización ósea. -­ Tipo VII: Muy rara, severa. Provocado por el gen CRTAP. Talla baja, acortamiento de las extremidades. -­ Tipo VIII: Muy rara, severa y letal. Provocado por el gen LEPRE1. Grave deficiencia de crecimiento y extrema desmineralización del esqueleto. En todos los tipos se pueden presentar también problemas cardiovasculares de diferente pronóstico. Existe otros tipos de clasificación. La más tradicional ordena las O.I. en dos tipos: -­ Osteogénesis imperfecta congénita. Engloba las enfermedades detectadas en los primeros instantes de vida debido a deformacions y fracturas visibles. -­ Osteogénesis imperfecta tarda. Engloba as enfermedades detectadas posteriormente debido a la frecuencia de fracturación y a las deformaciones de los miembros. A pesar de la deformación ósea y la frecuencia de fracturas, la longevidad de una persona afectada por O.I. es igual a la de cualquier otra. Sus cualidades intelectuales no están mermadas de ninguna forma por la enfermedad y pueden llevar una vida normal, dentro de las limitaciones que imponga el grado de movilidad de cada uno. Aproximadamente el 90% de los casos de osteogénesis imperfecta están provocados por fallos en los genes COL1A1 y COL1A2, relacionados con el colágeno tipo I, que está presente en los huesos y tejidos conectivos y proporciona estructura y fuerza al cuerpo. Laura Martín Pérez 1º Genética Es difícil determinar el número de afectados por esta enfermedad ya que, muchos de los casos leves no son diagnosticados. Se habla de un afectado entre 1 de cada 10.000 o 15.000 personas, independientemente del género o la raza. La mayoría de los casos presentan un patrón de herencia autosómico dominante, con lo que una sola copia del gen defectuoso es suficiente para producir la enfermedad. La mayoría de los niños que padecen los tipos más severos de esta enfermedad (II y III) presentan mutaciones esporádicas, es decir, en la familia no existen antecedentes de este trastorno. En los casos más raros de la enfermedad (tipos V, VI, VII y VIII), el patrón de herencia suele ser autosómico recesivo. Algunos casos del tipo III pueden estar asociados también a este tipo de herencia.