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Investigación y Desarrollo
Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD):
¿Un tamaño sirve para todos?
Degenhard Marx, Matthias Birkhoff
Introducción
¿Cuáles son los desafíos?
La discusión sobre el uso de conservantes en las formulaciones oftálmicas aún despierta controversias, pero cada
vez más la evidencia apoya el uso de fórmulas oftálmicas
sin conservantes para el tratamiento de enfermedades crónicas. Por ejemplo, el ojo seco, una condición en la cual la película lagrimal es deficiente, cada vez más se reconoce como
una enfermedad inflamatoria. En este caso, los conservantes pueden empeorar la situación. Para el tratamiento de
los síntomas leves, se recomienda el uso de gotas artificiales
no irritantes y sin conservantes, mientras que para los casos más graves el uso de un principio anti-inflamatorio se
convertirá en el tratamiento estándar. Lo mismo se aplica
para el glaucoma, que requiere un tratamiento de por vida.
Baudoine et al han demostrado que los riesgos de glaucoma para pacientes que experimentan efectos secundarios
graves aumentan con la cantidad de medicamentos oftálmicos con conservantes que se toman en paralelo 1]. Los
productos combinados que reducen la cantidad de medicamentos necesarios, o el uso de formulaciones oftálmicas sin
conservantes, ciertamente ayudarán a los pacientes que lo
padecen, y también aumentará la adherencia al programa
de tratamiento prescripto. Por lo menos en Europa, las autoridades han reconocido el problema y la Agencia Médica
Europea (EMA) impulsa, por ejemplo, el uso de formulaciones oftálmicas sin conservantes, más recientemente en el
borrador de pautas para medicina pediátrica 2.
Reconociendo la tendencia hacia fármacos tópicos sin
conservantes, en 2006 Aptar Pharma comenzó el desarrollo del Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD), un dispositivo multidosis diseñado para formulaciones oftálmicas sin
conservantes [3]. El sistema está diseñado en forma de dispensador a presión para asegurar su aceptación. El primer
producto comercial registrado bajo la Directiva Europea de
Dispositivos Médicos que usa un OSD como envase principal fue el VISMED Multi, un producto de lágrimas artificiales
del experto en cuidados oculares TRB Chemedica (Suiza),
presentado en el mercado en agosto de 2011. A la fecha
más de 45 OSD se venden como sistemas multidosis sin
conservantes para varios productos, y muchos proyectos
nuevos están en camino.
La pregunta clave que responderemos en esta revisión
es cómo un único dispositivo puede adecuarse a un amplio
rango de formulaciones para diferentes condiciones y enfermedades.
Las formulaciones oftálmicas pueden ser muy diferentes
entre sí y su comportamiento es muy difícil de predecir. Las
lágrimas artificiales que se utilizan para complementar la
película lagrimal no contienen ingredientes activos, pero
varían en sus propiedades reológicas, como la viscosidad,
de baja a alta viscosidad, dependiendo de las necesidades
de los pacientes. Las formulaciones oftálmicas que contienen fármacos activos, por ejemplo para el tratamiento
del glaucoma, pueden contener muchos compuestos auxiliares para estabilizar la formulación y el contenido del
ingrediente farmacéutico activo puede variar de µg a pocos
mg por ml. El gotero siempre debe dispensar el tamaño de
gota correcto, la formulación debe ser estable para almacenar y usar en un período determinado y la fuerza para
dispensar la gota debe permanecer en un rango razonable.
¿Qué se debe considerar cuando se coloca una formulación en el OSD?
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Cómo funciona el OSD
Para comprender el sistema, su flexibilidad así como sus
límites técnicos, es útil explicar cómo funciona. El sistema
sigue un enfoque mecánico puro para evitar la contaminación microbiana del producto y usa la llamada “tecnología
de punta sellada”, una tecnología de válvula de salida diseñada específicamente, y luego filtración estéril del aire de
venteo. Como cualquier otro envase gotero convencional,
el OSD debe ser sostenido en una posición angular o completamente invertida para dispensar las gotas. El sistema
se purga apretando la botella hasta que se dispense la primera gota. Durante el proceso de accionamiento (apretar
la botella), la presión dentro del sistema aumenta y el líquido es forzado a través del canal de líquido en un espacio
entre el dispensador a presión y el aplicador. Cuando la
presión del líquido excede la fuerza de resorte de la válvula
de la punta sellada, la parte central del dispensador a presión se fuerza hacia atrás, se abre el orificio y se dispensa el
líquido. El formato exterior especial del orificio permite que
el producto forme y dispense una gota. Cuando cae la presión por debajo de un umbral definido, la válvula de salida
con punta sellada se cierra de inmediato con un movimiento hacia afuera. Esta función se regula automáticamente y
evita el reflujo hacia el sistema y por lo tanto la contaminación microbiana potencial.
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Imagen 1: Componentes del OSD. El mecanismo de
válvula hermética accionada por resorte en el orificio se
denomina “punta sellada”.
sin problemas, el diámetro y longitud del canal de flujo entre la botella y el espacio junto al orificio son importantes.
La longitud de este canal de flujo puede variarse, para que
la resistencia del sistema se adapte a la viscosidad de la
formulación. La longitud del canal interno puede establecerse en múltiples pasos para obtener los mejores resultados para una formulación dada. Esta característica se
denomina control de flujo. El control de flujo óptimo para
cada formulación se determina mediante experimentos en
el laboratorio usando sistemas completos con diferentes
valores de control de flujo predeterminados.
Fuerza de activación
Durante el accionamiento en posición angular o invertida, el contenido de la botella o producto toma contacto con
el filtro. El lado de la membrana del filtro que se encuentra
hacia la formulación es altamente hidrofóbico, lo que evita
que la membrana se humedezca, o que alguna parte de
la formulación sea forzada a través del filtro. Al dispensar
gotas se reduce el volumen dentro del envase; en consecuencia se requiere un equilibro del contenido del mismo.
Cuando el envase vuelve a su forma inicial, se equilibra la
diferencia de presión ingresando aire al envase a través del
filtro, evitando la contaminación microbiana de la formulación. Esta función es independiente de la orientación del
dispositivo.
Imagen 2: (1) El OSD se activa como un gotero
convencional: al apretar la botella se dispensará una gota.
(2) Al apretar la botella, la formulación forzará la apertura
de la punta sellada en el orificio (flecha roja) y se formará
y dispensará una gota. (3) Al finalizar la activación cuando
la presión en el envase disminuya, el resorte cerrará la
punta sellada de inmediato con un movimiento hacia
afuera. La fuerza de restauración de la botella impulsará
el aire de venteo dentro de la botella a través del filtro
estéril.
La fuerza de activación para goteros convencionales para
formulaciones con conservantes con orificio abierto depende principalmente de la rigidez de la botella, que está
determinada por el espesor de la pared y el material utilizado (por ejemplo, polietileno más blando o polipropileno
más rígido). En comparación con los diseños de botellas
abiertas, la fuerza de activación del OSD está influida por
tres factores: 1. función de punta sellada; 2. nivel de líquido
de la botella y 3. rigidez de la botella. Como se describió
anteriormente, se debe generar una presión determinada
dentro del sistema para que se abra la punta sellada. En
una primera generación de OSD, la fuerza de activación era
bastante alta para proporcionar un sello hermético real del
orificio. La mejora continua y la optimización del producto
han disminuido significativamente la fuerza para activar y,
por tanto, han mejorado el cumplimiento y conveniencia
del paciente.
Imagen 3: Fuerza de activación usada inicialmente
en el diseño de punta sellada en comparación con las
configuraciones mejoradas usando una botella de 10 ml
llena (barras azules) o casi vacía (barras rojas).
¿Cómo asegurar una activación
sin problemas?
Al apretar el envase, la presión fuerza la formulación a
través de una ruta de líquido específica dentro del espacio
detrás de la punta del dispositivo, que posteriormente abre
la válvula de salida con punta sellada. Para una activación
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Un factor importante que influye sobre la fuerza de activación es el nivel de líquido dentro de la botella. Una botella
llena requiere menos presión para dispensar una gota que
una que está por vaciarse. En una botella casi vacía se debe
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comprimir más aire antes de que se alcance la presión de
apertura de la válvula de salida. Por lo tanto, se recomienda usar un tamaño de botella cercano al volumen de llenado. Comenzando con la botella estándar de PEBD de 10 ml;
ahora hay disponible una botella ovalada o redondeada de
5 ml que cumple con los requisitos del mercado.
Las botellas para el OSD están fabricadas de polietileno
blando. El espesor de las paredes se optimizó para balancear la fuerza de activación baja, la transmisión de vapor de
agua y la fuerza de restauración suficiente para permitir la
ventilación del sistema.
Compatibilidad con la función
Al manipular líquidos en dispositivos de dispensado,
siempre existe el riesgo potencial de interacciones que
pueden impedir la estabilidad de la formulación o el funcionamiento del sistema completo. Tales problemas de
compatibilidad potenciales deben considerarse temprano
en el desarrollo y las pruebas que tratan tales problemas
son obligatorias. El mayor riesgo potencial es la absorción
de los ingredientes activos por el material del sistema de
cierre del envase. El sistema usa un material de elastómero
termoplástico (TPE) para la válvula de salida. Aptar identificó diferentes materiales elastoméricos que se pueden usar
en casos de que el material estándar genere preocupaciones de compatibilidad.
te pequeño de resina TSE que se desliza sobre el filtro.
Esta medida evita que la formulación entre en contacto
con la membrana del filtro sin afectar la ventilación del
sistema.
Otro tema relacionado con la botella es su procedimiento de esterilización. El procedimiento estándar para la esterilización de las botellas de polietileno de baja densidad,
es la radiación gamma con más de 25 kGy. De acuerdo con
la bibliografía, la esterilización por radiación puede tener
un efecto sobre el material expuesto, a pesar de que el polietileno está bien adecuado para este procedimiento. La
esterilización de óxido de etileno (EtO) puede usarse como
una alternativa para la botella.
Debido a su diseño complejo, la parte de gotero del OSD
necesita esterilización por radiación. Para el OSD, se estableció un proceso de esterilización gamma validado de
acuerdo con la norma ISO 11137-1 y 2.
Imagen 5: Botellas para OSD fabricadas de PEBD, de forma
ovalada de 5 ml (izquierda), redondas de 5 ml (media) y
redondas de 10 ml (derecha).
Imagen 4: Los dispensadores a presión para el OSD
fabricados de diferentes materiales flexibles y la válvula
de protección del filtro opcional (inferior).
Cristalización alrededor del orificio
Como se describió anteriormente, cuando se usa el
OSD, el filtro se sumergirá en la formulación. Su membrana hidrofóbica evitará que la formulación genere una
función incorrecta. Esto es verdadero para la mayoría de
las formulaciones. Pero, también existen formulaciones
conocidas por una tensión superficial baja, que permiten
que la membrana se humedezca o incluso ingrese en los
poros del filtro. Si esto sucede, normalmente la ventilación del sistema se restringe y la fuerza de restauración
del envase no es suficiente para devolverlo a su forma
inicial. Como resultado, la fuerza de apretar requerida
aumentará paso a paso para las activaciones siguientes.
La solución técnica para tales formulaciones es el uso de
la llamada válvula de protección de filtro, un componen-
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Como se describió anteriormente, al final de la activación, la válvula de punta sellada se cierra con un movimiento hacia afuera, dejando algo de formulación visible en el
orificio. Esta gota restante (aproximadamente de 3 a 7 µl)
se secará en las siguientes 4-6 horas, incluso si se coloca la
tapa de protección. Para algunas formulaciones el material
restante de ese líquido presenta el riesgo de bloquear el
orificio debido a la cristalización después de unos días. Este
riesgo potencial puede evitarse introduciendo un material
de recubrimiento poroso en la tapa de protección. Cuando
se vuelve a colocar la tapa de protección sobre el OSD después del uso, el material de recubrimiento tomará la gota
restante y la extenderá sobre el material en una superficie
mayor. Esto acelerará el secado y así reducirá el potencial
de crecimiento de microbios y evitará la cristalización alrededor del orificio. Debe probarse cuidadosamente si esta
solución técnica es adecuada para una formulación particular. El impacto de una absorción potencial de la gota, así
como la velocidad de secado debe ser entendido; También
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Conclusión
El mayor uso de dispositivos multidosis sin conservantes
para formulaciones oftálmicas comenzó en Europa para las
lágrimas artificiales. Los pacientes y consumidores apreciaron la manipulación conveniente e intuitiva del OSD, propiedades que son importantes para un mayor éxito del dispositivo. Para los fabricantes farmacéuticos la rentabilidad
del OSD es otro aspecto importante. El sistema es flexible
para cumplir con el desafío de las diferentes formulaciones
oftálmicas. Sin embargo, se necesita una guía profesional y
provista por Aptar Pharma para encontrar la configuración
óptima. Las medidas técnicas provistas se probaron exhaustivamente antes de introducirlas al mercado. A pesar de que
esto constituye una validación exhaustiva del sistema mismo, no puede eximir a los comercializadores de realizar la
diligencia debida correspondiente sobre el producto terminado. Pero el trabajo calificado realizado por la compañía
ayuda a mejorar este progreso significativamente y permite
un menor tiempo para la comercialización. Siempre se prestó especial atención a la seguridad, obviamente con un énfasis especial en la integridad microbiana del sistema. Después de todo, nadie debe poner en riesgo un ojo. n
Referencias
1. Baudouin C et al. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients
treated over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. Epub
June 11, 2012
2. Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use, 3 January
2013, EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 1 2
3. Marx D and Birkhoff M. New Devices for Dispensing Ophthalmic Treatments May Be
the Key to Managing the Life Cycles of Established Products. Drug Delivery Technology
2010, 10 (9): 16-21
Matthias Birkhoff es el vicepresidente de Marketing de la División
de Cuidado de la Salud (“CHC”, por sus siglas en inglés) de Aptar
Pharma. En su cargo, Matthias es responsable del programa de Cuidado de la Vista de Aptar Pharma y coordina actividades de investigación y desarrollo, evaluación microbiológica y estrategias comerciales. Matthias inició su trayectoria profesional en el área de ventas
farmacéuticas en una importante empresa farmacéutica multinacional antes de unirse a Aptar hace dieciséis años. Antes de desempeñarse en tareas de
marketing y desarrollo comercial, Matthias tenía a cargo las ventas de la región de Asia
Pacífico. Estudió medicina en la Universidad de Dusseldorf, Alemania.
Dr. Degenhard Marx a continuación de sus estudios de Medicina
Veterinaria y la exitosa finalización de sus tesis en la Universidad de
Leipzig, ingresó en la investigación corporativa Arzneimittelwerke
Dresden/Acta Medica en 1992. En el año 2001 ocupó la posición de
Investigador Senior en Altana Pharma/Nycomed en Constanza, Alemania. Durante este tiempo en la industria farmacéutica recogió una
amplia experiencia en el desarrollo de medicamentos antiinflamatorios y cardiovasculares. En el año 2008 fue nombrado Gerente de Desarrollo de Negocios
de Ing. E. Pfeiffer, Division Pharma, que luego fue Aptar Pharma en 2010. Ocupa actualmente la posición de Asuntos Regulatorios de la división de Productos de Cuidados de la
Salud de Aptar Pharma.
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