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Curso Práctico de Trasplante de Órganos Sólidos
Barcelona 16-18 Marzo 2011
Genética y Trasplante
Xavier Forns
Servei d’Hepatologia, Ciberehd, IDIBAPS
Recurrencia de la hepatitis C en el post-TH
La infección crónica por el VHC es la indicación más
frecuente de trasplante hepático.
Desgraciadamente, la recurrencia es universal y
evoluciona a formas graves de forma frecuente.
El tratamiento antiviral tiene una eficacia limitada y se
asocia a numerosos efectos adversos.
Tratamiento de la hepatitis C en el post-TH
Eficacia del tratamiento con interferón pegilado y ribavirina
n
Tipo estudio
D/C (%)
SVR (%)
Neff
57
R,U
31
14
Berenguer
36
R, U
47
50
Oton
55
P,U
29
44
Mukherjee
39
R,U
43
33
Fernandez
47
P,U
21
23
Picciotto
61
P,U
15
28
Angelico
42
P,C
33
33
Carrión
54
P,C
39
33
R, retrospectivo; U, no controlado, P, prospectivo; C, controlado
rs12979860 (CC CT/TT) : SNP cromosoma 19, cerca del gen IL28B (IFN λ3)
rs8099917 (TT, GT/GG): SNP cromosoma 19, cerca del gen IL28B (IFN λ3)
rs12979860 C/T
rs8099917 G/T
Patogenia IL28B y respuesta al tratamiento antiviral
IFN-λ3
IFN-λ3
IL28B
IL28A
IL29
Cromosoma 19
IL10βR
TYK2
IL28αR
JAK1
STAT2
ARN-VHC
STAT1
IRF9
ISG
ISG
IFN-β
IRF3
IFN-α
Cr19
IRF7
IFN-β
IFN-α
IL28B y respuesta al tratamiento antiviral
rs12979860 CC
CT/TT
rs8099917 TT
GT/GG
Mayor RVS
Menor RVS
IL28B podría asociarse también con la respuesta antiviral en
la recurrencia de la hepatitis C post TOH
¿Papel donante/receptor?
Suppiah et al, Nat Genet 2009
Ge et al, Nature 2009
Balagopal et al, Gastro 2010
Coto-Llerena et al, Am J Transpl en prensa
Resultados: predictores de respuesta
Genotipo de IL28B de donante y receptor: 65 pacientes
TH tratados con Peg-IFN +RBV
P=0.4
100
P< 0.01
60
58%
47%
40
0%
20
0
n=19
n=30
80
% SVR
% SVR
80
P=0.03
100
n=11
CC
CT
TT
Receptor IL28B
60
P=0.04
59%
30%
40
0%
20
0
n=29
n=27
CC
CT
n=4
TT
Donante IL28B
Charlton et al, Hepatology 2011
Resultados: predictores de respuesta
Genotipo de IL28B de donante y receptor: 65 pacientes
TH tratados con Peg-IFN +RBV
100
86%
P=0.009
% SVR
80
50%
60
42%
40
16%
20
0
Receptor
Donante
n= 7
n= 12
n= 22
CC
CC
CC
CT/TT
CT/TT
CC
n= 19
CT/TT
CT/TT
Charlton et al, Hepatology 2011
Resultados: predictores de respuesta
Genotipo de IL28B de donante y receptor: 103 pacientes
TH tratados con Peg-IFN +RBV
p < 0,001
100
% SVR
80
78%
60
50%
40
27%
32%
20
n= 14
0
Receptor
Donante
CC
CC
n= 8
CC
CT/TT
n= 37
CT/TT
CC
n= 44
CT/TT
CT/TT
Coto-Llerena et al, Am J Transpl 2011
Caso clínico 1
Caso clínico 2
Paciente varón 48 años.
Paciente mujer 70 años.
TOH por CH por VHC 2007
TOH por CH por VHC 2001
Biopsia al año del TH: F3
Biopsia a los 8 años del TH: F2
Estado pre-tratamiento.
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1b
Genotipo 1a
CV: 8.998.000 UI/mL
CV: 4.345.000 IU/mL
Hb basal: 9,5 g/dL
DM tipo II insulinodependiente
Solicitarías IL28B del receptor?
IL28B receptor: CT
Solicitarías IL28B del receptor?
IL28B receptor: CC
Determinación SNP IL28B
Solicitarías IL28B del donante?
En qué material determinarías el polimorfismo IL28B del donante?
A- Linfocitos del donante guardados
B- Biospsia hepática al año (caso 1) o a los 8 años (caso 2) del TH
C- Biopsia hepática reperfusión
Determinación SNP IL28B
En qué material determinarías el polimorfismo IL28B del donante?
2-
A) Recipient
2-
B) Donor
C) Follow-up Biopsy
C
Rn
T
Rn
Rn
C
1-
1-
C
1-
T
T
0
5
10
15
20
25
30
Ciclo (número)
35
40
0
5
10
15
20
25
30
Ciclo (número)
35
40
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Ciclo (número)
Coto-Llerena et al. (en revisión)
Caso clínico 1
Caso clínico 2
Paciente varón 48 años.
Paciente mujer 70 años.
TOH por CH por VHC 2007
TOH por CH por VHC 2001
Biopsia al año del TH: F3
Biopsia a los 8 años del TH: F2
Estado pre-tratamiento.
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1b
Genotipo 1a
CV: 8.998.000 UI/mL
CV: 4.345.000 IU/mL
Hb basal: 9,5 g/dL
DM tipo II insulinodependiente
IL28B receptor: CT
IL28B receptor: CC
Solicitarías IL28B del donante?
Solicitarías IL28B del donante?
IL28B donante: CC
Farmacogenética en el trasplantado hepático
Podrías solicitar algún otro tipo de marcador genético antes de
iniciar el tratamiento en estos pacientes ?
Polimorfismos gen Inosin-trifosfatasa ITPA (cromosoma 20)
La anemia inducida por el tratamiento antiviral (en especial RBV)
es la primera causa de suspensión del tratamiento antiviral en
TH.
GWAS: dos polimorfismos en el cromosoma 20 (gen ITPA, inosín
trifosfatasa) se asocian a la deficiencia de esta enzima.
IPT confiere protección frente a la anemia secundaria a RBV al
substituir la deplección de GPT.
Fellay et al., Nature 2010
Predictores de desarrollo de anemia asociada a RBV
Determinación variantes gen ITPA en pacientes tratados con PegIFN y RBV (estudio IDEAL).
Bajada Hb > 3 g/dL
(sem. 4 tratamiento)
100
100
80
60
48%
40
48%
40
4,5%
CC
n=1114
%0
20
0
rs7270101
CA
AA
n=156
n=10
19%
20
0
%0
60
80
rs1127354
CC
n=1010
AC
AA
n=252
n=18
Fellay et al., Nature 2010
Caso clínico 1
Paciente varón 48 años.
TOH por CH por VHC 2007
Peg IFN alfa 2b 100 µg/w
Biopsia al año del TH: F3
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1b
CV: 8.998.000 UI/mL
IL28B receptor: CT
Hb basal: 9,5 g/dL
SNP rs1127354 : AA
Hemoglobina (g/dL)
< 10 IU/mL
11
107
10
106
105
9
104
8
103
102
0
2
4
6
8
10
12
Semanas tratamiento
48
72
Carga viral (log10IU/mL)
Ribavirina 400 mg/12 h
Caso clínico 2
Paciente mujer 70 años.
TOH por CH por VHC 2001
PegIFN alfa 2b 100 µg/w
Biopsia a los 8 años del TH: F2
CV: 4.345.000 IU/mL
DM tipo II insulinodependiente
IL28B receptor: CC
IL28B donante: CC
EPO
107
10
106
105
9
104
8
103
102
0
2
4
6
8
10
12
Semanas tratamiento
48 72
Carga viral (log10IU/mL)
Genotipo 1a
11
Hemoglobina (g/dL)
Estado pre-tratamiento.
Ribavirina 400 mg/12 h
Cinética precoz RNA-VHC y polimorfismo IL28B
Análisis de pacientes estudio IDEAL caucásicos (n= 1171)
Semanas
Bajada HCV-RNA
0
4
6
8
10
12
TT
-1
CT
-3
CC
-5
100
SVR en función
RVR y IL28B
2
100%
85%
80
66%
RVR
76%
Non- RVR
60
31%
40
20
0
115
CC
291
29
CT
527
24%
6
123
TT
Thompson et al., Gastroenterology 2010
Caso clínico 2
Paciente mujer 70 años.
TOH por CH por VHC 2001
Peg IFN alfa 2b 100 µg/w
Biopsia a los 8 años del TH: F2
Ribavirina 400 mg/12 h
Genotipo 1a
CV: 4.345.000 IU/mL
DM tipo II insulinodependiente
IL28B receptor: CC
IL28B donante: CC
11
EPO
107
10
106
105
9
104
8
103
102
0
2
4
6
8
10
12
Semanas tratamiento
48 72
Carga viral (log10IU/mL)
Estado pre-tratamiento.
Hemoglobina (g/dL)
< 10 IU/mL
Unidad Hepatología
José A Carrión
Gonzalo Crespo
Stella Martínez
Graciela Castro
Concepció Bartres
Zoe Mariño
Miquel Bruguera
Josep Costa
Jose M Sánchez-Tapias
Miquel Navasa
Xavier Forns
Laboratorio
Sofia Pérez del Pulgar
Patricia González
Laura Mensa
Georgios Koutsoudakis
Mairene Coto
Jakub Dragun
Resultados: predictores de respuesta
Genotipo de IL28B de donante y receptor: 67 pacientes
TH tratados con Peg-IFN +RBV
100
100
80
80
80
60
60
60
54%
40
40
11%
20
0
44%
n=39
TT
n=17
TG/GG
Receptor IL28B
40
9%
20
0
56%
n=22
n=11
n=18
n=10
n=5
TT
TG/GG
TT
TG/GG
TT
TT
TG/GG
TG/GG
20
TG/GG
0
Rec
Donante IL28B
Don
TT
10%
%0
% SVR
100
Fukuhara et al, Gastroenterology 2010