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Curso Práctico de Trasplante de Órganos Sólidos Barcelona 16-18 Marzo 2011 Genética y Trasplante Xavier Forns Servei d’Hepatologia, Ciberehd, IDIBAPS Recurrencia de la hepatitis C en el post-TH La infección crónica por el VHC es la indicación más frecuente de trasplante hepático. Desgraciadamente, la recurrencia es universal y evoluciona a formas graves de forma frecuente. El tratamiento antiviral tiene una eficacia limitada y se asocia a numerosos efectos adversos. Tratamiento de la hepatitis C en el post-TH Eficacia del tratamiento con interferón pegilado y ribavirina n Tipo estudio D/C (%) SVR (%) Neff 57 R,U 31 14 Berenguer 36 R, U 47 50 Oton 55 P,U 29 44 Mukherjee 39 R,U 43 33 Fernandez 47 P,U 21 23 Picciotto 61 P,U 15 28 Angelico 42 P,C 33 33 Carrión 54 P,C 39 33 R, retrospectivo; U, no controlado, P, prospectivo; C, controlado rs12979860 (CC CT/TT) : SNP cromosoma 19, cerca del gen IL28B (IFN λ3) rs8099917 (TT, GT/GG): SNP cromosoma 19, cerca del gen IL28B (IFN λ3) rs12979860 C/T rs8099917 G/T Patogenia IL28B y respuesta al tratamiento antiviral IFN-λ3 IFN-λ3 IL28B IL28A IL29 Cromosoma 19 IL10βR TYK2 IL28αR JAK1 STAT2 ARN-VHC STAT1 IRF9 ISG ISG IFN-β IRF3 IFN-α Cr19 IRF7 IFN-β IFN-α IL28B y respuesta al tratamiento antiviral rs12979860 CC CT/TT rs8099917 TT GT/GG Mayor RVS Menor RVS IL28B podría asociarse también con la respuesta antiviral en la recurrencia de la hepatitis C post TOH ¿Papel donante/receptor? Suppiah et al, Nat Genet 2009 Ge et al, Nature 2009 Balagopal et al, Gastro 2010 Coto-Llerena et al, Am J Transpl en prensa Resultados: predictores de respuesta Genotipo de IL28B de donante y receptor: 65 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV P=0.4 100 P< 0.01 60 58% 47% 40 0% 20 0 n=19 n=30 80 % SVR % SVR 80 P=0.03 100 n=11 CC CT TT Receptor IL28B 60 P=0.04 59% 30% 40 0% 20 0 n=29 n=27 CC CT n=4 TT Donante IL28B Charlton et al, Hepatology 2011 Resultados: predictores de respuesta Genotipo de IL28B de donante y receptor: 65 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV 100 86% P=0.009 % SVR 80 50% 60 42% 40 16% 20 0 Receptor Donante n= 7 n= 12 n= 22 CC CC CC CT/TT CT/TT CC n= 19 CT/TT CT/TT Charlton et al, Hepatology 2011 Resultados: predictores de respuesta Genotipo de IL28B de donante y receptor: 103 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV p < 0,001 100 % SVR 80 78% 60 50% 40 27% 32% 20 n= 14 0 Receptor Donante CC CC n= 8 CC CT/TT n= 37 CT/TT CC n= 44 CT/TT CT/TT Coto-Llerena et al, Am J Transpl 2011 Caso clínico 1 Caso clínico 2 Paciente varón 48 años. Paciente mujer 70 años. TOH por CH por VHC 2007 TOH por CH por VHC 2001 Biopsia al año del TH: F3 Biopsia a los 8 años del TH: F2 Estado pre-tratamiento. Estado pre-tratamiento. Genotipo 1b Genotipo 1a CV: 8.998.000 UI/mL CV: 4.345.000 IU/mL Hb basal: 9,5 g/dL DM tipo II insulinodependiente Solicitarías IL28B del receptor? IL28B receptor: CT Solicitarías IL28B del receptor? IL28B receptor: CC Determinación SNP IL28B Solicitarías IL28B del donante? En qué material determinarías el polimorfismo IL28B del donante? A- Linfocitos del donante guardados B- Biospsia hepática al año (caso 1) o a los 8 años (caso 2) del TH C- Biopsia hepática reperfusión Determinación SNP IL28B En qué material determinarías el polimorfismo IL28B del donante? 2- A) Recipient 2- B) Donor C) Follow-up Biopsy C Rn T Rn Rn C 1- 1- C 1- T T 0 5 10 15 20 25 30 Ciclo (número) 35 40 0 5 10 15 20 25 30 Ciclo (número) 35 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Ciclo (número) Coto-Llerena et al. (en revisión) Caso clínico 1 Caso clínico 2 Paciente varón 48 años. Paciente mujer 70 años. TOH por CH por VHC 2007 TOH por CH por VHC 2001 Biopsia al año del TH: F3 Biopsia a los 8 años del TH: F2 Estado pre-tratamiento. Estado pre-tratamiento. Genotipo 1b Genotipo 1a CV: 8.998.000 UI/mL CV: 4.345.000 IU/mL Hb basal: 9,5 g/dL DM tipo II insulinodependiente IL28B receptor: CT IL28B receptor: CC Solicitarías IL28B del donante? Solicitarías IL28B del donante? IL28B donante: CC Farmacogenética en el trasplantado hepático Podrías solicitar algún otro tipo de marcador genético antes de iniciar el tratamiento en estos pacientes ? Polimorfismos gen Inosin-trifosfatasa ITPA (cromosoma 20) La anemia inducida por el tratamiento antiviral (en especial RBV) es la primera causa de suspensión del tratamiento antiviral en TH. GWAS: dos polimorfismos en el cromosoma 20 (gen ITPA, inosín trifosfatasa) se asocian a la deficiencia de esta enzima. IPT confiere protección frente a la anemia secundaria a RBV al substituir la deplección de GPT. Fellay et al., Nature 2010 Predictores de desarrollo de anemia asociada a RBV Determinación variantes gen ITPA en pacientes tratados con PegIFN y RBV (estudio IDEAL). Bajada Hb > 3 g/dL (sem. 4 tratamiento) 100 100 80 60 48% 40 48% 40 4,5% CC n=1114 %0 20 0 rs7270101 CA AA n=156 n=10 19% 20 0 %0 60 80 rs1127354 CC n=1010 AC AA n=252 n=18 Fellay et al., Nature 2010 Caso clínico 1 Paciente varón 48 años. TOH por CH por VHC 2007 Peg IFN alfa 2b 100 µg/w Biopsia al año del TH: F3 Estado pre-tratamiento. Genotipo 1b CV: 8.998.000 UI/mL IL28B receptor: CT Hb basal: 9,5 g/dL SNP rs1127354 : AA Hemoglobina (g/dL) < 10 IU/mL 11 107 10 106 105 9 104 8 103 102 0 2 4 6 8 10 12 Semanas tratamiento 48 72 Carga viral (log10IU/mL) Ribavirina 400 mg/12 h Caso clínico 2 Paciente mujer 70 años. TOH por CH por VHC 2001 PegIFN alfa 2b 100 µg/w Biopsia a los 8 años del TH: F2 CV: 4.345.000 IU/mL DM tipo II insulinodependiente IL28B receptor: CC IL28B donante: CC EPO 107 10 106 105 9 104 8 103 102 0 2 4 6 8 10 12 Semanas tratamiento 48 72 Carga viral (log10IU/mL) Genotipo 1a 11 Hemoglobina (g/dL) Estado pre-tratamiento. Ribavirina 400 mg/12 h Cinética precoz RNA-VHC y polimorfismo IL28B Análisis de pacientes estudio IDEAL caucásicos (n= 1171) Semanas Bajada HCV-RNA 0 4 6 8 10 12 TT -1 CT -3 CC -5 100 SVR en función RVR y IL28B 2 100% 85% 80 66% RVR 76% Non- RVR 60 31% 40 20 0 115 CC 291 29 CT 527 24% 6 123 TT Thompson et al., Gastroenterology 2010 Caso clínico 2 Paciente mujer 70 años. TOH por CH por VHC 2001 Peg IFN alfa 2b 100 µg/w Biopsia a los 8 años del TH: F2 Ribavirina 400 mg/12 h Genotipo 1a CV: 4.345.000 IU/mL DM tipo II insulinodependiente IL28B receptor: CC IL28B donante: CC 11 EPO 107 10 106 105 9 104 8 103 102 0 2 4 6 8 10 12 Semanas tratamiento 48 72 Carga viral (log10IU/mL) Estado pre-tratamiento. Hemoglobina (g/dL) < 10 IU/mL Unidad Hepatología José A Carrión Gonzalo Crespo Stella Martínez Graciela Castro Concepció Bartres Zoe Mariño Miquel Bruguera Josep Costa Jose M Sánchez-Tapias Miquel Navasa Xavier Forns Laboratorio Sofia Pérez del Pulgar Patricia González Laura Mensa Georgios Koutsoudakis Mairene Coto Jakub Dragun Resultados: predictores de respuesta Genotipo de IL28B de donante y receptor: 67 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV 100 100 80 80 80 60 60 60 54% 40 40 11% 20 0 44% n=39 TT n=17 TG/GG Receptor IL28B 40 9% 20 0 56% n=22 n=11 n=18 n=10 n=5 TT TG/GG TT TG/GG TT TT TG/GG TG/GG 20 TG/GG 0 Rec Donante IL28B Don TT 10% %0 % SVR 100 Fukuhara et al, Gastroenterology 2010