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13 CAPÍTULO Consecuencias patológicas de las respuestas inmunitarias inducidas por infecciones víricas Ampliación web 13-1 Los linfocitos NK son importantes para combatir las infecciones por el virus del herpes La respuesta NK al citomegalovirus múrido (CMVM) está espe cialmente bien caracterizada (fig. e13-1) y ha aclarado mucho las interacciones entre el virus y el linfocito NK. En los primeros estadios de la infección por el CMVM, los linfocitos NK responden a citocinas innatas producidas en la zona mediante una activación y proliferación inespecíficas. En los ratones C57BL/6, el reconocimiento específico de las células infectadas por el CMVM está mediado por los linfocitos NK, que expresan el receptor NK activador Ly49H, que interacciona con la proteína m157 del CMVM en las células infectadas. Esto da lugar a una expansión clonal de linfocitos NK específicos frente a m157, que desempeñan una función crucial en el control de la replicación del virus. Las cepas de ratones que carecen de Ly49H u otros receptores activadores que pueden reconocer específicamente el CMVM son muy proclives a la infección por este virus. Es notable que el paso del CMVM por ratones C57BL/6 seleccione virus que portan mutaciones del gen m157, cuya replicación no está bien controlada en estos ratones. Si la proteína m157 del CMVM permite el reconocimiento de las células infectadas por los linfocitos NK, ¿por qué el virus expresa esta proteína? Aunque m157 posibilita a las cepas de ratones ex presar el receptor activador NK Ly49H para reconocer y destruir células infectadas por el CMVM, otras cepas múridas endogámicas expresan un receptor inhibidor, Ly49I, que también se une a m157 y protege al virus, inhibiendo las respuestas del linfocito NK en estos animales. La activación y expansión dirigidas por m157 de los linfocitos NK que expresan Ly49H en los ratones C57BL/6 manifiestan similitudes con la expansión clonal de linfocitos T específicos frente al antígeno. Tras la eliminación del virus, el número de linfocitos NK que expresan Ly49H declina, pero el resto de la población de células conserva la capacidad de mediar una respuesta más eficiente ante una exposición secundaria al CMVM, lo que recuerda a la mayor reactividad de los linfocitos T de memoria. Estos hallazgos recientes de especifi cidad frente al antígeno y memoria (características definidoras de las respuestas adaptativas) en las poblaciones NK indican que hay un solapamiento entre las características de las respuestas innata y adaptativa durante las infecciones víricas; no obstante, la rápida respuesta de los linfocitos NK vírgenes a la infección y los múltiples mecanismos «genéricos» para la activación NK demuestran que su principal función es como subgrupo efector innato. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las respuestas del linfocito NK al CMVM en ratones C57BL/6 Fig. e13-1 En ratones no infectados, las células del anfitrión expresan ligandos (p. ej., MHC de clase I) que se unen a receptores inhibidores situados en los linfocitos NK e impiden la activación NK. Cuando se infecta a los ratones con el citomegalovirus múrido (CMVM), aumenta la producción de citocinas innatas, como la IL-12, la IL-15 y la IL-18, lo que desencadena la activación y proliferación inespecífica del linfocito NK. La expresión del MHC de clase I se reduce activamente en las células infectadas por el CMVM, y se expresan en la superficie celular proteínas víricas, como m157. Se activan los linfocitos NK que expresan el receptor activador Ly49H(–) (superficie celular alentada) al entrar en contacto con las células infectadas, ya que se unen a su ligando pocos de sus receptores inhibidores, pero reciben señales activadoras, sobre todo a consecuencia de la unión de Ly49H a m157. Esto da lugar a la activación de las funciones efectoras NK (lo que conduce a la lisis de la célula infectada), y también impulsa la activación y proliferación de la población NK que expresa Ly49H. Después de terminar con la infección, los linfocitos NK que expresan Ly49H conservan su mayor capacidad para combatir la replicación vírica si se produjera una reinfección. e13-1
