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Beatriz Lamusí
Elena Muñoz
Seminario 5
¿Por qué las células tumorales escapan del Sistema Inmune?
Introducción.
Los tumores malignos o cáncer, proliferan de forma incontrolada invadiendo
tejidos normales y metastatizan con frecuencia, proliferando en tejidos diferentes de
aquellos en los que se originó el tumor.
Todo tumor supone un fracaso de la capacidad defensiva del sistema inmune.
Además estudios realizados in vitro han demostrado que los LT y LB encargados de
desencadenar la ofensiva cuando detectan una presencia extraña, se muestran reticentes
a actuar, aún después de que han reconocido los antígenos tumorales.
Estos Ag tumorales son moléculas expresadas por las células tumorales
asociadas a los procesos de transformación maligna.
Existen observaciones histológicas que sugieren que los tumores son
inmunogénicos, como es el caso de:
 Presencia de infiltrados mononucleares compuestos por LT, células NK y
MØ rodeando los tumores, los cuales pueden aparecer en cualquier lugar de
lesión tisular, pero son más frecuentes alrededor de ciertos tipos de tumores.
 Hallazgo frecuente de proliferación linfocitaria en los ganglios linfáticos que
drenan los lugares en los que crecen los tumores.
 Aparición de signos de los efectos de las citocinas, como es una mayor
expresión del MHC y de ICAM-1, lo que sugiere el que se esté produciendo
una respuesta inmune activa.
Si las células cancerígenas expresan a menudo moléculas que actúan como Ag
en el huésped, el S.I. podrá reconocer y destruir estas células anormales antes de que
crezcan y se conviertan en tumores, o bien podrá matar tumores ya formados  esta
función teórica del S.I. se llama INMUNOVIGILANCIA.
¿Es eficaz la inmunovigilancia? Comprobamos que en las inmunodeficiencias
aumenta la frecuencia de tumores, es más, ciertos tumores aparecen casi exclusivamente
en las inmunodeficiencias. Se puede concluir que la inmunovigilancia es eficaz. Sin
embargo, el hecho de que en individuos inmunocompetentes se produzcan tumores
cancerosos mortales indicaría que la eficacia es parcial. ¿Por qué? ¿Puede deberse a la
selección de clones de células tumorales capaces de escapar del sistema inmune?
Antígenos tumorales.
El crecimiento anormal de los tumores es el reflejo de alteraciones complejas
que dan lugar a la expresión de genes mutados o virales, a la expresión incontrolada de
genes normales, o a ambos procesos.
Entonces según esto podemos deducir que las células cancerosas podrían
expresar proteínas que o bien no expresan en absoluto las células normales o bien lo
hacen pero en cantidades muy bajas. Por tanto estas proteínas pueden parecer extrañas
al huésped del tumor porque nunca se expresaron en los tejidos propios antes de la
aparición del tumor, o se expresaban en una cantidad suficientemente baja para no
inducir tolerancia. Por tanto estas proteínas pueden estimular las respuestas inmunitarias
específicas frente a las células tumorales y además las proteínas de superficie peculiares
de los tumores pueden servir como objetivo de los efectores de la inmunidad natural,
como las células NK a través del mecanismo ADCC.
También existen muchos Ag tumorales que son reconocidos por los LT, pues
estos Ag son proteínas celulares que se han procesado y presentado como complejos
péptido - MHC a LTH o a LTC.
 Péptido endógeno - MHC I  LTC.
 Péptido exógeno - MHC II  LTH.
Por otro lado algunos Ag tumorales pueden detectarse mediante Ac producidos a
partir de la inmunización de un animal de una especie con células tumorales de otras
especies. Estos Ac pueden posteriormente usarse para identificar moléculas diferentes
expresadas en la superficie de las células tumorales. Hay que tener en cuenta que estas
moléculas no necesariamente han de estimular repuestas inmunitarias en el huésped del
tumor, pero los Ac que se unen a ellas tienen un valor potencial en el diagnóstico y
tratamiento de los tumores.
Antígenos oncofetales.
Son proteínas que se expresan normalmente en los tejidos en desarrollo (fetales),
pero no en los tejidos adultos. Estos Ag se expresan en las células tumorales debido a la
desrepresión de genes por mecanismos desconocidos.
La importancia de estos Ag es que proporcionan marcadores que ayudan al
diagnóstico del tumor. Además se ha visto que la expresión de estos Ag en seres adultos
no se limita estrictamente a los tumores. Y hemos de terne en cuenta que los Ag
oncofetales no son antigénicos para el huésped ya que se expresan como proteínas
durante el desarrollo.
Glucoproteínas alteradas y Ag glucolipídicos.
La mayor parte de los tumores experimentales y humanos expresan
glucoproteínas o glucolípidos de superficie anormales como consecuencia de la adición
secuencial de hidratos de carbono a las moléculas proteicas o lipídicas normales.
Algunos aspectos del fenotipo maligno de los tumores, como es la invasión
tisular y el comportamiento metastásico, pueden ser en parte una función de una
alteración de las propiedades de la superficie celular, resultado de la síntesis anormal de
glucolípidos y glucoproteínas.
Antígenos específicos de tejidos en células tumorales.
Los tumores que surgen a partir de ciertos tejidos expresan a menudo los Ag de
diferenciación de estos tejidos. Debido a que estos Ag son parte de las células normales
no estimulan respuestas inmunitarias contra los tumores que los expresan.
Estos Ag son usados como marcadores diagnósticos del tejido de origen del
tumor.
Mecanismos efectores en la inmunidad antitumoral.
Linfocitos T.
Las células efectoras de esta respuesta son predominantemente los LT CD 8 +
(LTC), responsables de la muerte de células infectadas por virus y de células tumorales.
Los LTC ejercen su función reconociendo y destruyendo aquellas células que
expresan en membrana péptidos EXTRAÑOS en el seno de moléculas MHC – I.
Aunque los LT CD4+ (LTh) no suelen ser citotóxicos frente a los tumores,
pueden intervenir en estas respuestas proporcionando citocinas para un desarrollo eficaz
de la respuesta de los LTC.
Los LTh activados por Ag tumorales pueden secretar TNF(factor de necrosis
tumoral) e IFN -  (interferón - ), que pueden aumentar la expresión de MHC – I en las
células tumorales y la sensibilidad de éstas a la lisis por LTC.
Células NK.
Son células efectoras de las respuestas inmunitarias natural y adquirida frente a
los tumores. Utilizan los mismos mecanismos líticos que los LTC para matar a las
células, peor no expresan TCR para el Ag, pero presentan dos tipos de receptores que
determinan las células que serán o no lisadas por las células NK. Estos receptores son
activadores e inhibidores de la acción lítica. Los receptores activadores (RFC de IgG o
receptor NKR-PI) interaccionan o bien con la región FC de IgG (mecanismo ADCC)
y/o con oligosacáridos ampliamente distribuidos, y los inhibidores (KIR, CD94/NKG2)
interaccionan con moléculas HLA-I. De manera que cuando los que actúan son los
receptores activadores se produce la lisis de la célula, mientras que si son los
inhibidores, a pesar de que estén también interaccionando con sus ligandos los
activadores, prevalecerá la acción de los primeros. De este modo quedan protegidas las
células que expresan en su superficie HLA-I y son lisadas aquellas que expresan o
ninguna o muy pocas moléculas HLA-I (como es el caso de algunas células tumorales).
Esto hace que las células NK circulen activadas, es decir, son citolíticas de
manera natural, y hemos de tener en cuenta que la capacidad tumoricida de las células
NK aumenta con las citocinas y los interferones, como son: el TNF, la IL-2 y la IL-12,
por lo que su actuación dependerá en cierto modo de la estimulación de LT H y MØ para
producir estas citocinas.
Las principales células diana de las células NK son células infectadas por virus y
ciertas líneas de células tumorales, especialmente de tumores hematopoyéticos (es decir,
leucemias y linfomas).
Macrófagos.
Los MØ son mediadores celulares potencialmente importantes en la inmunidad
antitumoral. Existen varios mecanismos de agresión de los MØ a las células tumorales
diana (son los mismos que usan contra microorganismos infecciosos).
Mecanismos
Liberación de enzimas lisosomales.
Liberación de metabolitos reactivos del O2.
Liberación de óxido nítrico (en ratones).
Los MØ activados secretan TNF (=TNF-). Esta molécula es uno de los
principales componentes de la muerte de tumores mediada por los MØ.
El TNF mata algunos tumores tumores por 3 mecanismos distintos:
 La unión de TNF a receptores de superficie de alta afinidad resulta altamente
tóxica para la célula tumoral.
NOTA: Las células normales responden al TNF sintetizando superóxido
dismutasa, la cual participa en la inactivación de los radicales libres. Por contra las
células tumorales no sintetizan esta enzima y como consecuencia de la unión del TNF
resulta altamente tóxica para ellas, ya que son incapaces de inactivar los radicales libres.
 Induciendo apoptosis por un mecanismo similar al de FasL (ver linfocitos
Tc)
 El mecanismo más importante, con diferencia, es el relacionado con su
función proinflamatoria, movilizando varias respuestas del huésped. Inicia
una reacción inflamatoria, acumulando células y moléculas del sistema
inmune en las zonas del tumor accesibles por los vasos sanguíneos, igual que
haría frente a una infección p.ej. bacteriana. Como corolario puede concluir
en la trombosis de los vasos y la consecuente necrosis isquémica del tumor.
Mecanismos de los tumores para evadir el sistema inmunitario.
Aunque los tumores malignos pueden expresar Ag proteicos que son
reconocidos como extraños por el huésped, y aunque la inmunovigilancia puede limitar
el crecimiento de los tumores, está claro que el sistema inmune NO EVITA LA
FRECUENTE RECURRENCIA DEL CÁNCER HUMANO.
El proceso de evasión llamado también escape del tumor, puede ser el resultado
de diversos mecanismos:
1. Reducción de la expresión de MHC-I en células tumorales para impedir la
formación de complejos entre MHC-I y el Ag tumoral que puedan ser
reconocidos por los LTC.
La expresión aumentada de MHC-I en células tumorales in vitro aumenta su
susceptibilidad a la lisis por LTC y reduce la tumorigenicidad.
Algunos estudios han observado, sin embargo, que cuando el nivel de expresión
de un amplio número de células tumorales experimentales y humanas se compara con la
proliferación in vivo de esas células, no existe una clara correlación, pues se ha visto
que los tumores metastásicos, que probablemente han eludido el ataque inmunitario, no
expresan ni más ni menos proteínas del MHC que los tumores no metastásicos.
2. La mayor parte de las células tumorales no expresan MHC-II por lo que no
pueden activar directamente los LTH específicos para el tumor.
La activación de los LTC antitumorales depende en parte de las señales derivadas
de los LTH (de las citocinas liberadas por estos LT). Si las APC no infiltran
adecuadamente estos tumores, y no captan ni presentan Ag tumorales activando los
LTH, no se producirá la máxima diferenciación de los LTC antitumorales y la respuesta
no será efectiva.
3. Falta de coestimulación en las células tumorales puede interferir en la
activación de la célula T.
En este caso aunque los tumores expresen los complejos péptido-MHC
reconocidos por los LT, la mayor parte de los tumores derivan de tejidos que no
expresan coestimuladores que aporten 2as señales para la activación del LT. Además la
activación del LTC puede necesitar la coestimulación de moléculas de superficie celular
que no están presentes en las células tumorales.
Moléc. coestimuladoras más importantes
LT
LFA-1
ICAM-1
CD28
CD2
APC
ICAM-1
LFA-1
CD80
CD58
NOTA: las moléculas de ambas columnas se encuentran en la superficie o bien
del LT o de la APC, e interacciona la de una columna con la de la otra.
Cuando CD80 (molécula de la APC) se une a CD28 de un LT que está
interaccionando con el MHC-ll de la APC por su TCR se generan señales que aumentan
la transcripción del gen de la IL-2 , el cual hace que se de la proliferación de los LT.
La presentación de Ag tumorales a los LT en ausencia de coestimuladores puede
inducir la tolerancia periférica (anergía clonal) de los LT específicos de tumores.
La tolerancia inmunitaria es el resultado de 2 posibles consecuencias de los
clones de LB o de LT con el Ag específico:


Eliminación clonal  muerte celular.
Anergia clonal  inactivación funcional sin muerte celular, que a su vez
puede producirse:
 Pérdida de la expresión del receptor.
 Pérdida de la capacidad de respuesta frente al Ag.
4. Los productos tumorales pueden suprimir las respuestas inmunitarias
antitumorales  Ej: TGF- (factor de crecimiento tumoral ).
El TGF- es un producto tumoral inmunosupresor secretado en gran cantidad
por muchos tumores y que inhibe una amplia variedad de funciones linfocíticas y
macrofágicas. Lo que hace es inhibir fundamentalmente tanto a LB, a LT y la
activación de los MØ.
NOTA: El TGF- también es producido por los LTH actuando en este caso
como regulador negativo de las respuestas inmunitarias.
5. Inmunidad neonatal
Un huésped puede mostrarse tolerante a ciertos antígenos tumorales por haber
sido expuesto a ellos durante el periodo neonatal o porque la célula tumoral presente sus
antígenos al sistema inmune de una forma tolerogénica. Esto se ha demostrado en
ratones con tumores causados por el virus del tumor de mama múrido, en los que se
observó que el virus provocaba tumor en los adultos que habían adquirido la infección
viral en fase neonatal. De forma que mientras dicho tumor no era reconocido por el
sistema inmune de estos ratones, al ser transplantado a ratones adultos singénicos (con
el mismo complejo de histocompatibilidad) libres de virus, resultaba ser muy
inmunogénico.
Otro ejemplo de la inmunidad inducida en el periodo neonatal se ve en ratones
transgénicos-SV40. Las cepas que expresan genes víricos en las primeras fases de su
desarrollo, tienen una alta incidencia de tumores y no tienen respuesta inmunitaria
frente al antígeno vírico SV40. Mientras que ratones transgénicos en los que se retrasa
la expresión de dichos genes no toleran dicho antígeno.
6. Se realiza una selección de células mutantes que no expresan más complejos
péptido-MHC.
En la actualidad se ha podido ver que las células tumorales son tan inteligentes
que son capaces de “camuflarse” perdiendo las señas de identidad de los antígenos
HLA, de manera que nuestro sistema inmunológico no es capaz de detectar este tumor.
Esta ausencia de presentación de HLA parece estar relacionada con mutaciones
producidas en los intrones que codifican para estas moléculas ( de hecho, un grupo de
investigación ha demostrado que una proteína llamada PML desencadenada por un
proto-oncogén, induce la expresión de las moléculas de la clase l y una disfunción de
esta proteína puede capacitar al tumor para ocultarse del sistema inmune).
Dada la elevada tasa de mitosis de las células tumorales y su inestabilidad
génica, las mutaciones son muy probables y todas aquellas que impliquen cambios en
genes cuyos productos sean necesarios para la presentación de los péptidos antigénicos
serán seleccionadas por inmunoselección.
También se ha visto en estudios realizados sobre el gen de la -2
microglobulina (cadena del HLA-I necesaria para la expresión en membrana del HLAl), que su alteración puede suponer una ventaja para el crecimiento tumoral. Esto es
importante porque se ha demostrado que los tumores que por haber sufrido este tipo de
mutaciones han perdido antígenos que eran reconocidos específicamente por clones de
linfocitos Tc, tienen una mayor proliferación y un mayor potencial metastásico.
Hay que destacar que la pérdida de expresión de moléculas MHC-I convierte a
las células tumorales en dianas de las células NK. Sin embargo, por razones poco
claras, las células NK son extraordinariamente eficaces in vitro frente a células
tumorales pero poco in vivo.
7. La modulación antigénica
Consiste en la pérdida de expresión en superficie de los antígenos tumorales
debido a la unión a anticuerpos. Este efecto se produce debido a endocitosis o
desprendimiento de complejos antígeno-anticuerpo y si el que lo causa es un anticuerpo
antitumoral que no fija el complemento, puede proteger a las células tumorales de otros
anticuerpos que sí lo activan, induciendo la lisis de esas células..
La modulación antigénica supone un importante problema en los intentos de
tratamiento con Ac-antitumorales (inmunoterapia pasiva).
8. El crecimiento exponencial de las células tumorales.
La cinética de crecimiento tumoral, puede permitir que se llegue el tumor a
hacer resistente antes de que pueda ser detectado por el sistema inmune provocando una
respuesta eficaz. Esto se ha demostrado al comprobar que si se implantan un pequeño
número de células tumorales en un huésped, pueden dar lugar al desarrollo de cánceres
mortales porque no son rechazadas por el sistema inmune, mientras que implantes más
grandes del mismo tumor son rápidamente rechazados.
La explicación de este fenómeno es que pequeñas dosis de antígenos tumorales
no llegan desencadenar respuesta y una vez que la dosis es la suficiente como para
alertar al sistema inmune, el tumor ya ha desarrollado mecanismos de resistencia como
mutaciones en los genes que codifican los antígenos que disminuyen la probabilidad de
que sean reconocidos.
9. Producción de factores bloqueantes que interfieren con las respuestas
inmunitarias.
Se ha propuesto que los antígenos que se desprenden de los tumores o los
complejos Ac-Ag tumoral podrían actuar como agentes bloquentes de la respuesta
inmune pero no se conocen bien los mecanismos.
10. Enmascaramiento antigénico
Consiste en el hecho de que los Ag de superficie de la célula tumoral pueden
esconderse del S.I mediante moléculas del glucocálix y a esto puede deberse que las
células tumorales expresen más moléculas de glicocálix que las normales. Otra forma de
ocultamiento que también pueden emplear es la activación de la cascada de coagulación
para quedar envueltas en una cápsula de fibrina.
También se ha podido ver que el VEGF (factor de crecimiento endotelial) que
segregan las células tumorales mamarias, y que actua como factor angiogénico, facilita
que el tumor cree sus propios vasos a su alrededor para crecer e invadir distintas partes
del organismo, está construyendo un escudo que le hace inaccesible al ataque inmune, a
través de la inhibición de las células antitumorales (en concreto de las células
dendríticas).
Hasta ahora hemos expuesto una serie de mecanismos que emplean las células
tumorales para eludir el sistema inmune y no ser eliminadas, pero las células cancerosas
han demostrado además otro tipo de resistencia, resistencia al tratamiento.
En general, los enfermos con cáncer son tratados con una serie de drogas
(quimioterapia) que persiguen la destrucción de las células tumorales al penetrar en
ellas, pero las células tumorales se ha visto que adquieren resistencia a diversos agentes
quimioterapéuticos, por lo que uno de los principales objetivos de la investigación
molecular en la actualidad es el aislamiento y caracterización de los genes que
codifiquen proteínas asociadas con estos fenómenos de resistencia.
La resistencia de ciertos tipos de cánceres a ciertas drogas podría deberse a que
esas células tumorales tienen modificados varios procesos celulares distintos:
- Se producen cambios en esas células que les permitan una detoxificación
más eficaz, que les permita metabolizar rápidamente el veneno que se les
suministra.
- Se alteran las dianas de las drogas o el metabolismo celular de las mismas.
- Consiguen disminuir la concentración celular de las drogas, bien porque
disminuyen la entrada de la sustancia en el interior celular, bien porque
aumentan o mejoran los mecanismos para su expulsión.
- Fallos en la inducción de la apoptosis.
Un ejemplo de un mecanismo bastante común de resistencia que está siendo
muy estudiado, es la expresión de la P-glicoproteína que se ha observado en muchas
líneas celulares tumorales.
Al parecer esta proteína actúa bombeando las drogas hacia el exterior por lo que
disminuye su concentración interna y por tanto su efecto, además se ha comprobado qu
influencia la locomoción celular y la adhesión celular lo cual hace más agresivo al
tumor.
Además de esta glicoproteína, se han descubierto muchas otra cuya expresión
produce un fenotipo similar de resistencia y este es un campo en el que queda mucho
por hacer y por investigar, ya que un mejor conocimiento de los mecanismos de
resistencia nos podría dar la clave en la lucha contra el cáncer.