Download inestabilidad genómica causada por xenobioticos

INESTABILIDAD GENÓMICA
CAUSADA POR
XENOBIOTICOS
Eduardo Castaño Molina
Profesor Titular- Programa de Medicina
Universidad de Caldas-UAM
ADN
Núcleo
Dinámica
Mitocondrias
GENOMA
Inestabilidad
genómica
“INCREMENTADA TENDENCIA
DEL GENOMA
A ADQUIRIR MUTACIONES
CUANDO LOS PROCESOS
INVOLUCRADOS EN SU
MANTENIMIENTO
Y REPLICACIÓN SON
DISFUNCIONALES”
XENOBIÓTICOS
“SUSTANCIAS QUÍMICAS
EXTRAÑAS
AL SISTEMA BIOLÓGICO”
MUTACIONES
SON LOS DIVERSOS CAMBIOS
HEREDABLES
QUE OCURREN EN LA
SECUENCIA DEL ADN
CLASES DE MUTACIONES
A)- DE GRAN ESCALA:
Alteraciones cromosómicas
1) Numéricas: Aneuploidias: Nulisomías,
Monosomías, trisomías.
Poliploidias.
2) Estructurales: Delección, inserción,
duplicaciones, inversiones,
etc.
CLASES DE MUTACIONES
B)- DE PEQUEÑA ESCALA
1. Sustituciones
2. Deleciones
3. Inserciones.
de Bases
MUTACIONES
1. Sustituciones
de Bases
Usualmente se reemplaza una BASE
(Transiciones o transversiones)
Pero también se pueden reemplazar
varias (conversión génica)
A
C
G
T
TRANSICIONES PROBABLEMENTE SON MÁS
FRECUENTES PORQUE:
SE DAN EN SECUENCIAS POLIPEPTIDICAS MAS
CONSERVADAS
HAY UNA ALTA FRECUENCIA DE TRANSICIONES
C x T, POR LA INESTABILIDAD
DE LOS RESIDUOS DE CITOSINA. EN LAS ISLAS CpG
METILACIÓN
DEAMINACIÓN
CH3
METIL-
ESPONTANEAMENTE
DEAMINACIÓN
CH
URACILO
ESPONTANEAMENTE
EFICIENTEMENTE
RECONOCIDO POR
SISTEMA REPARADOR
DEL ADN
2. Deleciones
3. Inserciones.
CÉLULA NORMAL
DAÑO OXIDATIVO
HAPs
MEDICAMENTOS
RADIACIONES
CNs
AAHs
ALIMENTACION
OCUPACIONAL
ESTRES
Hidroxilación
Deaminación
Aductos
POLIMORFISMO GENÉTICO vs- INESTABILIDAD GENOMICA
POLIMORFISMOS
FASE I
FASE II
• ALTERACION DE LA PROTEÍNA (Inestables)
• ALTERAN LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA
ENZIMA
• CAMBIOS EN LA REGIÓN REGULADORA DEL
GEN
• DOSIS ENZIMÁTICA ALTERADA
• AUMENTANDO LA ESTABILIDAD DEL ARN,
ALTERANDO LA SEÑAL DE POLIADENILACIÓN.
A
M
B
I
E
N
T
E
• Polimorfismo en el
Metabolismo de
Xenobióticos.
--Enzimas de la Fase I.
CYP1A1/ CYP2E1/
CYP2A6/CYP2D6
--Enzimas de la Fase II.
GSTM1,GSTT1,GSTP1,
NAT1, NAT2.
DETOXIFICACIÓN
FASE I
XENOBIOTICOS
ACTIVACIÓN
CYP2E1
CYP1A1
CYP-450
CYP2D6
REDUCCIÓN
OXIDACIÓN
HIDRÓLISIS
METABOLITOS INTERMEDIARIOS
GSTs
ADUCTO
GLUTAMIL
FASE II
CONJUGACIÓN
ORINA
HX
GSH
NAT
GLICINA
ACIDO MERCAPTURICO
CYP1A1
CYP2E1
GSTP1
NAT2
GSTM1
GSTT1
Normal
Normal
Normal
RAPIDO
POSITIVO
POSITIVO
Heterocigoto
Heteocigoto
Heterocigoto
Intermedio
NULL
NULL
Mutado
Mutado
Mutado
Lento
INESTABILIDAD GENÓMICA
?
Eduardo Castaño Molina
INESTABILIDAD GENÓMICA
SE HA ASOCIADO CON MULTIPLES PATOLOGIAS
-NEOPLASIAS: PULMÓN-GÁSTRICAS-VEJIGA
-TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS
-HEMOGLOBINOPATIAS
-ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
-ENVEJECIMIENTO, etc.
CONCLUSIONES
La SECUENCIA del genoma esta bajo
una amenaza constante, los productos
GENOTOXICOS, la radiación ionizante,
e incluso los subproductos del
metabolismo celular normal pueden
desencadenar la alteración
del ADN.
Además, el proceso de replicación y
transcripción del ADN dista mucho de
ser perfecto.
CONCLUSIONES
LA MEDICINA ACTUAL SE DEBE
ORIENTAR HACIA
LA PREVENCIÓN.
POR INTERMEDIO DE LA
EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA SE
PUEDEN DETECTAR POBLACIONES
CON INESTABILIDAD GENÉTICA
CONCLUSIONES
SE DEBEN IMPLEMENTAR Y
MANTENER PROGRAMAS DE
VIGILANCIA
EPIDEMIOLÓGICA, SOBRE
AQUELLAS POBLACIONES CON MÁS
RIESGO DE VULNERABILIDAD
GENÓMICA
PATOLOGIA
INESTABILIDAD GENÓMICA