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ENFERMEDAD
GRANULOMATOSA
CRÓNICA (EGC)
Inmunología Aplicada 1065
Subprograma 121 “Formación de
profesores” Carolina Hernández
Supervisado por MD Lastra
 Es
el desorden fagocitico más común,
tiene una frecuencia de 1/125 000
nacimientos.
 La EGC esta genéticamente determinada
y se caracteriza por la incapacidad de las
células fagocíticas de destruir bacterias
catalasa positivas
 Es causada por un defecto en la vía
oxidativa por medio de la cual los
fagocitos liberan peróxido de hidrógeno y
ácido hipocloroso.
 El
estallido respiratorio normal en los
neutrófilos y monocitos de dispara por
microorganismos opsonizados u otro
estímulo apropiado, y resulta en el
consumo
de
oxígeno
intracelular,
produciendose peróxido de hidrógeno,
halógenos
oxigenados
y
radicales
superóxido e hidroxilo.
1. NADPH oxidasa
NADPH + 2O2
NADP+ + 2O2- + H+
2. Superóxido dismutasa
O2- + O2- + 2H+
H2O2 + O2
3. Mieloperoxidasa
H2O2 + Cl-
H20 + OCl-
 La
enzima central en el estallido
respiratorio es la NADPH oxidasa, la cual
esta compuesto, por lo menos, de cuatro
proteínas, dos se encuentran en la
membrana plasmática: las subunidades
del citocromo b558, la gp91-phox y la p22phox; y dos proteínas citosólicas, la p47phox y la p67-phox.
 La
EGC se origina a partir de las
mutaciones en cualquiera de estos
genes.
 Un defecto en el gen que codifica para
gp91-phox CYBB (ubicado en el
cromosoma X, Xp21-1) produce la
variedad ligada a X (presente en el 65%
de los pacientes).
 Los
otros tres genes son autosómicos
con defectos en NCF1 (p47phox),NCF2 (p67-phox) y CYBA
(p22phox)
cuausando
aproximadamente el 25 ,5 y 5% de
los casos, respectivamente.
 En
pacientes con EGC hay susceptibilidad
a la infección con microorganismos que
normalmente tienen poca virulencia tales
como
Staphylococcus
epidermidis,
Serratia mercescens y Aspergillus.
 El
inicio de los síntomas aparece antes del
año de edad: infecciones supurativas
crónicas, hepatoesplenomegalia, diarrea
neumonía, osteomielitis y abscesos.
 Se
presentan
también
reacciones
inflamatorias
excesivas
(gingivitis,
tumefacción
de
ganglios
linfáticos,
granulomas no malignos)
Diagnóstico
 Cuenta
de leucocitos: Elevada
 Hipergamaglobulinemia
 Factores de complemento: Aumentados
 Prueba de reducción de NBT: Negativa
 Quimioluminiscencia: Disminuida
Tratamiento
 Estudios
clínicos informan incrementos
alentadores en la función oxidativa y el
restablecimiento
del
citocromo
citoplasmático en pacientes con EGC
tratados con IFN-gamma.
¿Como matan los neutrófilos?
 Los
neutrofilos son la primer línea de
defensa del sistema inmmune innato,
fagocitan, matan y digieren bacterias y
hongos.
 Se creía que mataban usando radicales
libres y especies ROS generadas por la
NADPH y por halogenuros oxigenados
producidos por la mieloperoxidasa.
 Sin
embargo , tanto el radical superóxido
como el peróxido de hidrógeno son
relativamente poco reactivos
 En
algunos casos con deficiencia de
mieloperoxidasa, la destrucción de
bacterias y hongos no resultaba
abiertamente defectuosa.
 La
NADPH oxidasa juega un papel crítico
en la producción de un grupo complejo de
ROS, usados como agentes microbicidas.
 Los
fagocitos cuentan también con otros
recursos antimicrobianos oxidativos, como
el óxido nítrico y otros no oxidativos como
proteasas
y
péptidos
bactericidas
procedentes de los gránulos
interacción entre el NO. y el O2- da
origen al peroxinitrito, el cual al
descomponerse foema el radical nitroso y
el radical hidróxilo, siendo este más
potente que los anteriores.
 La
 El
flavocitocromo b558 es el componente
esencail de la NADPH oxidasa, posee un
sistema de transferencia electrónica que
genera el radical superóxido
 Esta
distribuido entre la membrana
plasmática y la membrana de los gránulos
específicos, también esta incorporado a
las vacuolas fagocíticas.
 Rac2: Es una proteína de unión al GTP,
se encuentra en el citosol durante el
reposos, unida a un factor de intercambio
de nucleótidos de guanina (Rho-GDI). Con
la activación internabia GDP por GTP, se
disocia del factor RHo-GDI y se transloca
la mambrana plasmática.

Rac2 es esencial para la activación del
sistema , desempeña un papel importante en
la quimiotaxis.
Mecanismo de acción de la
NADPH oxidasa
 Durante
la transferencia de electrones,
estos pasan desde el NADPH hacia el
FAD, de éste a los grupos hemo y de
éstos al O2.
 La
liberación de protones en el
compartimiento citosólico produce una
rápida despolarización de la membrana y
una acidificación del medio intracelular.
 Estos
cambios son compensados por
gp91 phox (actúa como un canal de
protones hacia el espacio extracelular
fagolisosómico).
 El bombeo hacia el interior de la vacuola
fagocitica de concentraciones milimolares
de electrones, sin protones, origina el
consumo de iones hidrógeno en el lumen
de dicha vacuola, con la consiguiente
elevación del pH.
 El
contenido de los gránulos se mantienen
en estado inactivo a pH 5.0 y las
proteasas neutras se activan cuando se
exponen al medio relativamente alcalino
de la vacuola. La compensación con iones
H+ y K+ produce condiciones en la
vacuola adecuadas para la destrucción y
la digestión de microbios por enzimas
liberadas en la vacuola de los gránulos
citoplásmicos