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TRATAMIENTO NEOADYUVANTE del
CANCER RENAL
(Situación actual)
Joaquín Carballido Rodríguez
Catedrático y Jefe del Servicio de Urología
Hospital Univ. “Puerta de Hierro- Majadahonda”
Univ. Autónoma de Madrid.
……..el ADENOCARCINOMA RENAL
cambia de dirección..……
………y de modelo asistencial
CCR. Cambio de dirección. Argumentos
 Modificación en el perfil diagnostico de los pacientes.
 Indicación creciente de la cirugía
laparoscópica, de técnicas con
conservación del parénquima y nuevas
estrategias perioperatorias.
 Caracterización genética y molecular.
 Incorporación de las “dianas terapéuticas”
ADENOCARCINOMA RENAL
HETEROGENEIDAD
Genes supresores y oncogenes con rutas bioquímicas de
señalización celular diversas
C.C.R.
Modelos de enfermedad
•Localizada vs. loc. avanzada vs. diseminada
•Primaria vs. recidivada.
• Unilateral vs. bilateral.
/
Riñón único
•Compromiso vascular vs. “estándar”
•Tto medico. ¿Qué línea de tto.?
•Formas familiares vs. esporádicas
C.C.R. y Nefrectomia radical
Indicaciones limite
 Nefrectomía imperativa por complicaciones
asociadas a la enfermedad…..(sind..paraneoplasicos,
hematuria, dolor intratable etc.…)
 Tumores de gran volumen.
 Compromiso vascular por extensión trombotica
Obligan a plantear estrategias
quirurgicas no habituales
NEOADYUVANCIA
Concepto
 Reducción de carga tumoral como estrategia
para facilitar un tratamiento posterior local con
intención radical.
The Lancet , May, 349: 1-30
NEOADYUVANCIA en el C.C.R.
Circunstancias clínicas
“peculiares”
 Tumores de gran volumen.
 Compromiso vascular por extensión trombotica
CCR. Tratamiento neoadyuvante
¿Cuáles son las “evidencias”?
Ninguna
No estamos al mismo nivel que la “adyuvancia”(ASURE,
SORCE, Start) ni del tto. del CCRm
*Figlin, ASCO-GU 2009. Educational program.
CCR. Tratamiento neoadyuvante
¿Cuáles son las “perspectivas”?
Algunas
Se identifican observaciones aisladas muy interesantes.
Se trata de observaciones “preliminares”.
Las experiencias no son superponibles a las observadas
historicamente.
Para algunos investigadores es un “nuevo paradigma
de tratamiento”
CCR. Tratamiento neoadyuvante
Objetivos
• Enf. LOCALIZADA.
Facilitar la exeresis con intención curativa.
Estudios de inv. traslacional (efecto sobre
la biologia tumoral)
• Enf. METASTATICA.
Mejorar eficacia ( superviviencia) /
estadio.
Estudios “in vivo”…. evaluación del tto.
• Recidiva local.
ADENOCARCINOMA RENAL
Tratamiento neoadyuvante. Fundamento.
ADENOCARCINOMA RENAL
Tratamiento neoadyuvante. Fundamento.
Karakiewicz P, et al. Eur Urol 2008;180:94–98
Tratamiento neoadyuvante..
Tto neoadyuvante con “dianas terapéuticas”. Experiencia.*
Fármaco
Sunitinib
Sunitinib
Sunitinib
Sorafenib
Bevacizumab
Adaptado de Choueiri T. 05.09
Tipo ptes.
19
No operable
17
M+
Sin cirugia
% de ptes
con ↓vol.
tumoral
% de ↓vol.
tumoral
42%
24%
59%
12%
18
No operable
53%
19%
25
T2 o mas
64%
11%
50
M+
51%
Shuch B. et al. BJU Int.2008; 102
 N= 4
 Caracteristicas: Trombo tumoral, extensión
linfática, recidiva local y riñon unico.
 Revision retrospectiva……06/07.
 Sunitinb ( 4) y Sorafenib (1).
 Resultados: ↓ nivel del trombo, II a I; ↓ del vol.
Tm. y mts entre 24%-40% en R. unico;
posibilidad de linfadenectomia y cirugia radical
Diversidad de escenarios clínicos…….
grado de evidencia IV.
Thomas.et al. J.U rol..2009; 102






Experiencia unicentrica .N= 19
Caracteristicas: Inicialmente irresecables
Revision retrospectiva.
Sunitinb , 2 ciclos.( 4) .
Resultados: 3 RP; 42% de ↓ vol tm. (8 ptes.y 2%-47%)
Complicaciones: 3 ptes. (16%)
Nº de Respuestas en Tumor Primario
Completas
0
Parciales
3
16%
Estabilizaciones
7
37%
Progresión
9
47%
Complicaciones de la NEOADYUVANCIA
• N=44 (Sunitinib / Sorafenib) . Comparativo con 58 ptes.
well-matched sin tratamiento con TKI.
• Complicaciones:
– TKI pre.............................................17 (39%)
– No TKI pre....................................... 16 (28%)
P= 0.287
n.s.
Margulis V, et al. (MD Anderson) J Urol 2008;180:94–98
Opciones de NEOADYUVANCIA
1
47%
Sunitinib
2
31%
Bevacizumab + INFα
3
5%
Sorafenib
3
9%
INFα
4
9%
Temsirolimus
0%
10%
20%
1
Figlin et al. ASCO
2008 Escudier et al. ASCO 2007 * Escudier TAT 2007 Atkins et al 2006*
* Tasas de respuesta según criterio de investigador
30%
40%
ADENOCARCINOMA RENAL
Opciones de la NEOADYUVANCIA con TIK
• Reducción de volumen tumoral y de los
niveles de ocupación trombotica.
• Eventual beneficio en recidivas locoregionales
• Identificación de pacientes con probabilidad de
respuesta y beneficio de la cirugía vs. enf. con
progresión.
• Desarrollo de estudios de la biología tisular del CCR y
mecanismos de acción de nuevas moléculas.
Interrogantes de la NEOADYUVANCIA
•Toxicidad añadida al ACTO quirúrgico.
•Duración del tratamiento .
• Intervalo para la cirugía sin establecer.
……..el ADENOCARCINOMA RENAL
cambia de dirección..……
Dianas moleculares
• La clasificación de los pacientes por factores
de riesgo es crucial.
• El futuro esta presidido por la información
procedente de estudios de extensión abierta,
eventual aparición de factores predictivos de
respuesta y comportamiento en poblaciones
especiales de pacientes……..
NEOADYUVANCIA en CCR
•Opción individualizada………creativa.
•Experiencia escasa…………..creciente.
• E/C en marcha muy recientes ( CARMINA
fase III y E.O.R.T.C….)
Gracias por la atención……..
Gen VHL . Forma hereditaria
Gen VHL . Forma hereditaria
p VHL , vías de señalización celular……y las
“dianas terapéuticas”
CCR HEREDITARIO. Relevancia clínica.
¿Cuál es el papel del urólogo?
( Test genéticos, estatus individual, seguimiento apropiado y mejoría
del pronostico……)
Biología del Cáncer Renal
1
•Factores exógenos
•Susceptibilidad genética
CELULA
EPITELIAL
TUBULAR
Carcinoma renal
•Familiar
•Esporádico
CELULA
TUMORAL
Genetica molecular del CCR
1
Carcinoma papilar renal hereditario (Tipo I)
Enf. Von Hippel-Lindau
Birt Hogg Dubé (BMDI)
Hereditary leiomyomatosis (HLRCC)
…..basadas en estudios de familias con C.C.R.
…..asumiendo que la historia familiar comprende el
4% de todos los casos de CCR
ADENOCARCINOMA RENAL
Tratamiento medico. Fundamento.
• Mantenimiento y potenciación del concepto de
disfunción del sistema inmune asociado a la
presencia del tumor.
•• Avances en la caracterización genética y
molecular de las vías de señalización celular en
pacientes con CCR “familiar” (4 sínd. hereditarios).
ADENOCARCINOMA RENAL
Tratamiento medico. Fundamento.
• Mantenimiento y potenciación del concepto de
disfunción del sistema inmune asociado a la
presencia del tumor.
•• Avances en la caracterización genética y
molecular de las vías de señalización celular en
pacientes con CCR “familiar” (4 sínd. hereditarios).
Caracterización clínica de lo
formas HEREDITARIAS del CCR
•
La dimensión clínica del UROLOGO en pacientes oncológicos
Enf. de Von Hippel-Lindau
•Enfermedad autosomica dominante con debut en 2ª- 4ª
décadas.
•Asocia CCR de células claras con angiomas retinianos,
hemangioblastomas SNC y tms adrenales, pancreáticos……
•En el 25%-45% de los casos son lesiones múltiples y
bilaterales.
•Se reconoce potencial metastatico en las lesiones por
encima de 3 cm.
CCR papilar hereditario tipo I
•Enfermedad autosomica dominante . Trisomia 7, ganancia
de dos o mas copias en 16,17 o 20 y perdida de cromosoma
Y en varones.
•Presentación bilateral y multifocal con crecimiento lento,
raramente con fenotipo metastatico y con carácter
hipovascular.
•No posee carácter sistemico.
CCR y leiomiomatosis hereditaria
•Enfermedad autosomica dominante , tipo dermatosis y
muy rara.
• Caracterizada por leiomatosis en piel y útero ( gran
penetrancia, al menos, 85%). Debut precoz (media 40 años).
•Representa una enfermedad unilateral con lesion unica y
riesgo de desarrollo de variantes de CCR agresivas ( CCR
papilar tipo II y de túbulo colector.
•Implica mal pronostico. (Sup. inferior a 5 años)
CCR y Sind. de BIRT-HOGG-DUBÉ
•Enfermedad autosomica dominante , tipo dermatosis y
muy rara.
• Caracterizada por hamartomas benignos de los folículos
pilosos (fibrofoliculomas), quistes pulmonares, neumotórax
•La enfermedad CCR es variable y con frecuencia
corresponde a lesiones cromófobas u oncociticas y la edad
de presentacion media es 50 años.
•No implica mal pronostico.
CCR HEREDITARIO.
Relevancia quirúrgica
V.H.L.
Linehan W. M.
N.I.H. 2009
CCR HEREDITARIO.
Relevancia quirúrgica
Ca. papilar
hereditario tipo 1
Linehan W. M.
N.I.H. 2009
CCR HEREDITARIO.
Relevancia quirúrgica
Sind . B.H.D.
Linehan W. M.
N.I.H. 2009
CCR HEREDITARIO.
Relevancia quirúrgica
Leiomyomatosis hereditaria
Linehan W. M.
N.I.H. 2009
PREDISPOSICION GENETICA
de los ADENOCARCINOMAS RENALES
•Comprension compleja.
•Continuo desarrollo.
• Integra al VHL gen, MET protooncogen, FH
gen y BHD suppresor gen.
•Su
relevancia
se
relaciona
consecuencias funcionales.
con
las
•Los mecanismos bioquimicos subyacentes
son muy relevantes en la biologia de la
enfermedad.
Ca. renal metastático y dianas moleculares
¿Cuándo?
U.E. 2006 : Autorización para Sorafenib y Sunitinib.
U.E. 2007 : Autorización para Tensirolimus y asociacion de Bevacizumab e IFN.
U.E………….Presentado a autorización Everolimus
Ca. renal avanzado.
↑ Tiempo libre a la progresión.
¿Opciones?
Basadas en algoritmos y “recomendaciones”
............. PERO ………..
• Hay muchos.....y en demasiado poco tiempo.
• Basados en E/C…..faseIII………¿ Eficacia vs.
efectividad ?....comorbilidades frecuentes.
• Ausencia de E/C comparativos entre “dianas
moleculares”
• Condicionados a ficha técnica de aprobación por las
agencias reguladoras.
• Muchos E/C abiertos.
Factores de
riesgo( MSKCC.
Motzer 2004)
Nª de sitios MTS.
Localizacion mts.
Edad
Estado de salud.
(ECOG, Karnofsky)
Historia previa
(tto previo si/no)
Objetivo del tto.
•Comorbilidades
Tipo histologico
ASCO-G.U.
NCCN
2009
2009
PATRONES de TTO .
Ca.renal cel. claras
*Figlin, ASCO-GU 2009. Educational program.
Opciones
NCCN
2009
Opciones de tto.
PATRONES de TTO .
Ca.renal cel. claras
*Figlin, ASCO-GU 2009. Educational program.
CCR Hereditario
 Fortaleza de la especialidad……..que
emana del NIH en Bethesda. (Urology
Branch)
CCR Hereditario
 Obliga al Urólogo a desarrollar
“destrezas” clínicas para su sospecha.
CCR Hereditario
 Condiciona el desarrollo de estrategias
quirúrgicas y/o de observación
extraordinariamente “individualizadas “
CCR Hereditario
Puede condicionar el inicio de un
estudio genético del que se pueden
derivar consecuencias relevantes y con
implicaciones asistenciales.
Predisposición
hereditaria
Dianas
moleculares
……..el ADENOCARCINOMA RENAL
cambia de dirección..……
………y de modelo asistencial
Compromiso asistencial del UROLOGO en el CCR
 Mantenido a lo largo de todo el proceso.
 Aportando conocimiento ( diagnostico,
manejo de toxicidades 1 y 2 y reconocimiento
de 3 y 4…..)
 Integracion de nuevos modelos asistenciales
en Cex.
… toda historia tiene un comienzo…..