Download tratsist.pps

TRATAMIENTOS SISTEMICOS
DEL CANCER
Lucía Delgado
Prof. Agda. Servicio de Oncología Clínica
Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina
CEFA, 2010
TRATAMIENTO DEL CANCER
interdisciplinario
Cirugía
Radioterapia
T. sistémico
Tratamientos sistémicos
del cáncer
• 60-70% de los pacientes con cáncer
desarrollan metástasis
Papel de los Tratamientos Sistémicos
neoadyuvancia
prevención
Facilitar trat
locorregional
adyuvancia
curativo
Conservación
de órganos
Presunt sano
Paliativo
a/v curativo
Enf local / loco-regional Enf diseminada
Cirugía/RT
QT concurrente con RT
Breve historia de los tratamientos
sistémicos del cáncer
Comienzos
de la inmunoterapia:
Beatson:
W Coley (NY)
Comienzos
observó que
de la
los ptes con
hormonoterapia
infección
(ooforectomía
postoperatoria
en ptes con
tenían mejor
cáncer de
evolución
mama)
(toxina de
Coley)
Rituximab:
Huggins:
Orquiectomía
en ca.
próstata
Quimioterapia
La exposición de
soldados al gas de
mostaza nitrogenada
resultó en hipoplasia
medular y linfoide.
Comienzo de
la “era” de
las terapias
moleculares
1943 – Yale Cancer Center: utilizó Mostaza
Nitrogenada para tratar neoplasias
hematológicas
Tratamientos sistémicos del cáncer
• Quimioterapia
• Endocrinoterapia
• Terapias dirigidas contra blancos
moleculares
• Immunoterapia (modificadores de la
respuesta biológica, vacunas)
•
Radioisótopos (Ej: tratamiento con 131I
del cáncer de Tiroides)
•
Terapia génica
Quimioterapia
Agentes Quimioterápicos
Clasificación según su Mecanismo de Acción
nucleótidos
Inhibidores
de topoisomerasa
antimetabolitos
Alquilantes
Sales de platino
proteínas
ARN
antimicrotúbulo
- Ciclo dependientes
- Fase inespecíficos o específicos
antimicrotúbulo
antimetabolitos
Ciclo dependientes pero fase inespecíficos
Ciclo independientes (también actúan en G0)
Ej:
alquilantes
Ej: antraciclinas
Agentes que causan daño directo del ADN
• alquilantes CICLOFOSFAMIDA
• sales de platino CISPLATINO
• inhibidores de la topoisomerasa
 Topo II
ANTRACICLINAS
ETOPOSIDO
 Topo I
ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA:
CPT11 (irinotecan)
Antimetabolitos
• Inhibidores de enzimas claves en la
síntesis de purinas o pirimidinas
- 5-FLUOROURACILO (Timidilato sintetasa)
Capecitabina
- METOTREXATE (DHFR)
• Análogos de bases
- GEMCITABINA
Agentes antimicrotúbulo
• Alcaloides de la vinca
- VINCRISTINA
• Taxanos
- PACLITAXEL
- DOCETAXEL
Factores Determinantes de la
Eficacia de la Quimioterapia
I- Características del tumor
II- Características del tratamiento
III- Características del paciente
Factores Determinantes de la Eficacia de la QT:
I- Características del tumor
• fracción de crecimiento
• resistencia a drogas
(heterogeneidad celular)
tiempo de evolución
tratamientos previos
Cinética del Crecimiento Tumoral
Sin tratamiento
No cél
109
106
Recidiva clínica
Masa de 1 cm (1g)
Masa de 1 mm (1mg)
Tratamiento no curativo
resistencia
Tratamiento curativo
10
tiempo
Curva Gompertziana
FASE CLINICA
Resistencia a Drogas
• Primaria o Secundaria
• Mecanismos de resistencia
1- Resistencia a una droga
- en la acumulación de la droga por déficit
del transportador específico
- alteración del metabolismo de la droga
- de la reparación del daño o de la
tolerancia al daño
- modificación del blanco terapéutico (ej:
amplificación, etc)
2- Resistencia a Múltiples Drogas
• Clasico: Fenotipo MDR1
Glicoproteína-P
• Otros:
- MRP (multidrug
resistance protein)
- Alteración de
mecanismos de
apoptosis
membrana
celular
-etc
citoplasma
citotoxina
Eficacia de la Quimioterapia:
VARIABLE SEGÚN EL TIPO DE TUMOR
1- Cánceres quimiocurables
•
Coriocarcinoma
•
Tumores germinales testiculares
•
LLA del niño
•
Enf de Hodgking
•
Algunos LNH
2- Cánceres inicialmente quimiosensibles y
refractarios en la evolución (la
quimioterapia prolonga la sobrevida)
•
Adenocarcinoma de mama
•
Adenocarcinoma de colon
•
Adenocarcinoma de ovario
•
Cáncer de pulmón a células pequeñas
3- Cánceres en general quimioresistentes
•
•
Melanoma
Adenocarcinoma de riñón
Factores Determinantes de la Eficacia de la QT:
II- Características del tratamiento
• Mono vs Poliquimioterapia
• Dosis
• Frecuencia de administración
Factores Determinantes de la Eficacia de la QT:
III- Características del paciente
• Estado general
• Edad
• Comorbilidades
Toxicidad de la Quimioterapia
• Mielosupresión
• Digestiva
• Renal
• Neurotoxicidad
• Otras
Endocrinoterapia
Tumores hormonodependientes
• Mama
• Próstata
• Endometrio
Hormonas implicadas:
• Estrógenos
• Andrógenos
Hormonas esteroideas sexuales
Mecanismo de acción
Unión a receptores intracelulares específicos
• RE
• RA
Factores de transcripción
RE y RP: Factores predictivos de la
eficacia de la Hormonoterapia en el
Cáncer de Mama
RE y RP (indicador de un RE funcionante)
RE+
~ 70%
RE+RP+
~ 40%
% Respuestas
RE+ RP+ (40%)
50% - 80%
RE+ RP- (25%)
 30%
RE- RP- (30%)
< 10%
Endocrinoterapia
Mecanismos de Acción
• Supresión de la producción hormonal
• Bloqueo de los receptores hormonales
Endocrinoterapia
Mecanismos de Acción
• Supresión de la producción hormonal
1) estrógenos:
- ooforectomía: premenop (quirúrgica, aLHRH)
- Inhibidores de aromatasa: postmenop
2) andrógenos:
- orquiectomía
Endocrinoterapia:
Mecanismos de Acción Antitumoral
• Bloqueo de los receptores hormonales
- antiestrógenos: Tamoxifeno
- antiandrógenos: esteroideos (ciproterona)
no esteroideos (flutamida)
Resistencia a la Hormonoterapia
En general multifactorial
•
Selección de subclonas RRHH (-)
•
En pacientes RRHH+ puede deberse:
- mutación del receptor
- cambios que determinan la inducción de vías alternas de
regulación estrogénica/androgénica.
Ej: Sobre-expresión de los componentes de la familia HER
(Receptores TK): a través de la activación de Kinasas
potencian la acción del RE sobre la regulación génica
reduciendo la eficacia de las terapias antiestrogénicas
Efectos adversos de la
Hormonoterapia
• Mejor tolerada que la QT
• Algunos efectos adversos serios:
- fenómenos tromboembólicos
- ca de endometrio (tamoxifeno)
- impotencia (terapias antiandrogénicas)
Terapias Dirigidas Contra
Blancos Moleculares
Agentes dirigidos contra una molécula o vía
molecular específica implicada en el
crecimiento y progresión tumoral
Terapias Dirigidas Contra
Blancos Moleculares
1. Receptores de Factores de Crecimiento
2. Tirosino-Kinasas que forman parte de las
vías de transducción de señales entre los
receptores de membrana y el núcleo
3. Proteínas relacionadas con la angiogénesis
4. Proteínas antiapoptóticas , etc.
Terapias Dirigidas Contra
Receptores de
Factores de Crecimiento
Receptores de Factores de Crecimiento
que integran la familia erb
EGFR
erbB1
Her2
erbB2
Her3
erbB3
Her4
erbB4
Expresión de EGFR (erbB1) en los
tumores más frecuentes
TUMOR
PORCENTAJE QUE
EXPRESAN EGFR
PRONÓSTICO
Cabeza y cuello
80-100%
Pobre
CBP cels. no pequeñas
40-80%
Pobre
Colon
25-77%
Pobre
Mama
14-91%
Pobre
Mecanismos de inhibición de EGFR
Cetuximab
Membrana plasmática
Gefitinib
Erlotinib
Proliferación
Inv. y metástasis
Angiogénesis
Núcleo
X
Sobre-expresión de erbB2/HER2
a nivel tumoral
• Her2 / erbB2: sobreexpresado en el 20%
de las pacientes con cáncer de mama
Mecanismos de inhibición de erbB2 (HER2)
Trastuzumab
Membrana plasmática
Lapatinib
Proliferación
Inv. y metástasis
Núcleo
X
Angiogénesis
Nivel de expresión de HER2:
predice la eficacia del trastuzumab y del lapatinib
Terapias Dirigidas Contra
Proteínas con actividad TK que
forman parte de las vías de
transducción de señales entre la
membrana y el núcleo
Agentes contra otras TK
IMATINIB
• Pequeña molécula inhibidora de la actividad TK de
- Bcr/abl: proteína quimérica resultante de la t 9:22
(Cr Filadelfia)
- otras TK como c-kit
Translocación recíproca entre
cr 9 y cr 22 formando un cr 9
extra largo y el Cr Filadelfia
(Ph1) que contiene el gen de
fusión abl-bcr
IMATINIB
• Aprobado como monodroga para el tratamiento de:
- LMC
(LLA Cr. Filadelfia+)
- GIST : tumores gastrointestinales estromales
- metastásico o irresecable kit +
QT: 5% respuestas
2000
GIST M1
Primer paciente
tratada con
Imatinib
Imatinib: 50-70%
respuestas
2003
Disponible y
aceptado a nivel
mundial
• Administración diaria v/o
• Es la TM de mayor eficacia en el tratamiento de
tumores sólidos
Terapias Dirigidas Contra Proteínas
inductoras de Angiogénesis
Bloqueo de la
producción de VEGF
AcMo contra VEGF
Inhibidores del
receptor de VEGF
Ej: Bevacizumab
Ej: Sunitinib
Sorafenib
Ej: inhib de m-TOR
cél endot
Celula
Cél
tumoral
tumoral
Inhibición de la proliferación, migración y sobrevida de
las células endoteliales bloqueando la angiogénesis
Adaptado de Folkman. J Cancer Biol Ther, 2003
BEVACIZUMAB
• AcMo anti VEGF
• Combinado con QT mejora la
SV en el cáncer de colon
metastásico
• 1er agente antiangiogénico
que ha demostrado mejorar
la SV en el cáncer humano
• Administración i/v cada 15
días
• No requiere test previo
Terapias Dirigidas Contra
Blancos Moleculares
• Su desarrollo es el resultado de una estrecha
interacción básico-clínica
• Mayor especificidad sobre las células tumorales.
• Buenos resultados y excelente tolerancia
• Alto costo
• En muchos casos, la adecuada selección de los
pacientes es crítica para su éxito
Selección del Tratamiento Sistémico
Basada en:
• Tumor primario (mama, colon…)
• Extensión lesional
• Factores predictivos
• Características del paciente (edad,
estado general y comorbilidades)
•
Potenciales beneficios y riesgos (resultados
de los ensayos clínicos)
•
Preferencia del paciente bien informado
Gracias!!!
CANCER
PROLIFERACION
INCONTROLADA
ANGIOGENESIS
INVASION
METASTASIS
IMATINIB (Glivec®) STI571
Bcl-Abr como Blanco
Terapéutico en la LMC
LMC
LMC
ANGIOGENESIS
IMATINIB (Glivec®)
BEVACIZUMAB (Avastin®)
• AcMo anti-VEGF
• Aprobado en combinación con IFL (USA) o 5Fu-LV
para el tratamiento de 1ª línea del CCR M1
IFL + Bevacizumab
n = 813
CCR E. IV
R
1ª línea
IFL
(Europa)
Respuestas
SV Md
45%
20,3 m
35%
15,6 m
* p0.05
• Primer agente antiangiogénico en demostrar beneficio
en SV en el cáncer humano
• Administración i/v cada 15 días
• No requiere test previo
N Engl J Med 2004, 350:2335
RITUXIMAB (Mabthera®)
• AcMo anti-CD20, administración
determinación de CD20 por IHQ o CF
i/v
semanal,
previa
• Empleado:

Como monodroga en el tratamiento del LNH indolente
CD20 + en recaída
50% respuestas

En combinación con CHOP para el tratamiento de 1ª
línea de LNH agresivo y de LNH indolente E. III-IV (CD20+)
Respuestas
SV 2 a
63%
51%
CHOP
R-CHOP 76% *
62% *
* p0.05
J Clin Oncol 1998, 16:2825
N Engl J Med 2002,346:235
Terapias Dirigidas Contra
Blancos Moleculares
• Su desarrollo es el resultado de una estrecha
interacción básico-clínica
• Buenos resultados y excelente tolerancia
• Alto costo
Probablemente pocos sistemas sanitarios en el
mundo puedan hacer frente a los costos que esto implicaría
• La adecuada selección de los pacientes es crítica
para su éxito
Cinética del Crecimiento Tumoral
Log Nº
Células
12
1 kg
9
1 cm (1 g)
6
Fase
clínica
Fase pre clínica
3
0
Tiempo
What does Coley toxin therapy involve? Coley
toxins were developed by William B. Coley, MD, in
1890 According to available historical background
literature, after reviewing one hundred cases of
sarcoma treated in his hospital, Dr. Coley noted that
patients who developed infections fared better than
those who did not. Dr. Coley mixed toxins of the
streptococcus and bacillus prodigious bacteria and
administered them to patients. Regressions of cancer
were noted by Dr. Coley, but the treatment fell out of
disuse with the advent of chemotherapy.
How are Coley toxins thought to treat
cancer? Coley toxins are designed to stimulate the
immune system to better fight existing malignant cells
and enhance survival.