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TRATAMIENTO ANTIPSICÓTICO ANTE EL
FRACASO DE LA PRIMERA LÍNEA DE
TRATAMIENTO: ¿SUBIR DOSIS, CAMBIO
DE FÁRMACO, ASOCIAR
ANTIPSICÓTICOS?
Lucía Moreno Izco
INTRODUCCIÓN
Psicosis (Esquizofrenia) = Trastorno complejo
1/3 Respuesta inadecuada
Recuperación completa: excepción
Funcionalidad alterada
Negativa
Afectiva
Cognitiva
INTRODUCCIÓN
AÑOS 50: APG
POTENCIA
EFECTOS SECUNDARIOS
+ Incisivos, > bloqueo dopaminérgico, > extrapiramidal
INTRODUCCIÓN
AÑOS 80-90: ASG
Baja afinidad D2
Alta afinidad por otros NT: 5-HT2A
VENTAJAS:
-> eficacia (sx positivos, negativos y afectivos)
-mejor tolerabilidad
-Elevado coste compensado x estabilidad de
pacientes
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
1-APA.
2-Expert Consensus Guideline on Treatment of
Schizophrenia.
3-TMAP.
4-PORT.
5-International Psychopharmacology Algorithm
Project Schizophrenia Algorithm.
6-NICE.
HASTA……
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
CATIE
• Ensayo doble ciego, EEUU.
57 centros
2001-2004
Pacientes estables
14 años enfermedad
OLANZAPINA
QUETIAPINA
1493 pacientes con
Esquizofrenia
RISPERIDONA
ALEATORIZADOS
ZIPRASIDONA (añadido posteriormente)
PERFENAZINA
VARIABLE PRINCIPAL: discontinuación del fármaco y cambio a otro antipsicótico por
cualquier causa (falta de eficacia, efectos secundarios o elección del paciente).
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
CUtLASS
• Ensayo aleatorizado y abierto, Reino Unido.
227 pacientes con
Esquizofrenia, T.
Esquizofreniforme, T.
Esquizoafectivo o T. ideas
delirantes
ALEATORIZADOS
APG
ASG diferente a
clozapina(amisulpiride, olanzapina,
risperidona, zotepina o quetiapina)
VARIABLE PRINCIPAL: Calidad de vida (QLS).
VARIABLE SECUNDARIA: Mejoría de sx en un año (entre otras).
RESULTADOS:
-No ventaja de ASG en términos de calidad de vida o mejoría de sx en un año.
- No hubo diferencias en tasas de efectos secundarios extrapiramidales
evaluados de manera objetiva.
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
EUFEST
• Europa, seguimiento a un año.
498 pacientes con primer
episodio de:
-Esquizofrenia
-T. Esquizofreniforme
-T. Esquizoafectivo
ALEATORIZADOS
HALOPERIDOL (dosis bajas)
ASG (amisulpiride, olanzapina,
quetiapina o ziprasidona)
OBJETIVO: evaluar su efectividad comparativa en términos de discontinuación de
tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y
seguridad/ tolerabilidad del medicamento).
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
EUFEST
RESULTADOS:
-Discontinuación significativamente mayor con haloperidol que
cualquier ASG.
-Olanzapina: fármaco con menor tasa de discontinuación.
-Reducción de los sx virtualmente la misma en todos los grupos.
-No se puede concluir que ASG son + eficaces que haloperidol
(menores tasas de discontinuación no concuerdan necesariamente
con mejoría sintomática).
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
EFICACIA COMPARADA APG-ASG
En general, los nuevos fármacos (ASG) no han demostrado ser más
efectivos que los antiguos (APG).
EVOLUCIÓN USO ANTIPSICÓTICOS EN
NAVARRA
2,500,000
2,000,000
1,500,000
1,000,000
500,000
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
ANTIPSICÓTICOS
Típicos
Atípicos
N05AH02 - Clozapina
¿QUÉ HACER?
• Revisar el diagnóstico.
• Asegurar adecuada adherencia (dosis y
tiempo adecuado).
• Causas que puedan influir:
-Abuso sustancias.
-Uso de otros tratamientos.
-Enfermedades médicas.
¿AUMENTAR DOSIS?
¿AUMENTAR DOSIS?
No existe evidencia de que la prescripción de dosis de antipsicóticos
más elevada que la máxima recomendada sea más efectiva que las
dosis estándar
(excepción metabolismo rápido).
¿CAMBIO DE
TRATAMIENTO?
¿CAMBIO DE TRATAMIENTO? CATIE
> Dif con fase 1:
discontinuación por
decisión propia
FASE 2 (pacientes que
discontinuaron
2E (EFICACIA)
tratamiento en fase 1)
2T (TOLERABILIDAD)
-2E: Recomendada para los que discontinuaron por ineficacia.
-Clozapina (abierto) vs olanzapina, quetiapina o risperidona (doble ciego).
-Clozapina + efectiva (tº medio discontinuación 10 m, x2 siguiente, olanzapina).
-2T: Recomendada para los que discontinuaron por no tolerabilidad.
-Olanzapina, risperidona, quetiapina y ziprasiona (doble ciego).
-OBJETIVO: Diferencias en efectividad (discontinuación por cualquier causa).
-Tiempo + largo con olanzapina y risperidona.
-Elevada proporción de pacientes que discontinuaron fase 1 por no tolerancia.
-Olanzapina + efectiva para los que discontinuaron por ineficacia pero no otras
razones.
¿CAMBIO DE TRATAMIENTO? CATIE
¿CAMBIO DE TRATAMIENTO? CATIE
-Individuos asignados de manera aleatorizada a olanzapina y risperidona que
continuaron mismo tto: tiempos de discontinuación significativamente mayores
que aquellos asignados a cambio.
-Cambio de tratamiento tiene limitaciones en cuanto al éxito de dicha estrategia.
-A menos que la situación clínica lo requiera: optimizar el régimen de medicación
prescrita antes de realizar un cambio de tratamiento.
-Cambio de tratamiento: aumenta el riesgo de descompensación psicopatológica
en un paciente estable (carga asistencial y consumo de recursos).
¿CAMBIO DE TRATAMIENTO? CUtLASS 2
CLOZAPINA
OTROS ASG
136 sin
respuesta a 2 o
más farmacos
-Ventaja de Clozapina en mejoría de síntomas al año.
-Preferencia de los pacientes.
CAMBIO VÍA DE ADMINISTRACIÓN
• Otra posibilidad cambio: antipsicótico
inyectable de larga duración.
• Puede incrementar la adherencia (mejoría
clínica y menos costes sanitarios).
Zuclopentixol decanoato (APG)
Flufenazina decanoato (APG)
Pipotiazina palmitato (APG)
Risperidona inyectable de larga duración (ASG)
Olanzapina pamoato (ASG)
Paliperidona palmitato (ASG)
TIEMPO PARA EL CAMBIO
¿CUANTO TIEMPO DEBE ENSAYARSE UN
FÁRMACO ANTES DE PROCEDER AL CAMBIO POR
INEFICACIA?
-No existe respuesta basada en la evidencia.
-Gran variación en diferentes lugares y psiquiatras.
CAMBIO A CLOZAPINA
RECOMENDACIÓN COMÚN EN GUÍAS CLÍNICAS: Cambio a Clozapina después de
fracaso con uno o dos antipsicóticos.
CLOZAPINA:
-Primer ASG desarrollado.
-1977: riesgo agranulocitosis (2%): retirado.
-Comercializado años más tarde.
-Única indicación para Esquizofrenia refractaria.
-Estricto control (hematológico y por efectos secundarios)
CAMBIO A CLOZAPINA
PRIMER ESTUDIO QUE DEMOSTRÓ EFICACIA: Kane et al. 1988
-Ensayo simple ciego a 6 semanas con haloperidol: descartados respondedores.
-Fase doble ciego prospectivo (dosis flexibles):
-268 pacientes aleatorizados a Clozapina (hasta 900 mg/d)
-Otro grupo aleatorizado a Clorpromazina (hasta 1800 mg/d).
-Hasta un 30% de respuestas con Clozapina vs 4% con Clorpromazina.
POSTERIORMENTE DEMOSTRADO QUE…..
-Clozapina más efectiva que APG y fundamentalmente en pacientes que no han
respondido a otros APG.
-Clozapina más efectiva que ASG para pacientes con respuesta inadecuada a
APG.
-Resultados favorables para Clozapina frente a ASG (estudios descritos).
CAMBIO A CLOZAPINA
• A pesar de la evidencia descrita…
– Tasa de utilización de Clozapina mucho más baja que la
de Esquizofrenia resistente.
• Probablemente en relación con:
–
–
–
–
Monitorización de laboratorio.
Elevada frecuencia de consultas necesarias.
Efectos secundarios.
Inexperiencia de profesionales.
Algunos estudios han tratado de demostrar la eficacia de asociar otro
antípsicótico a Clozapina en pacientes con respuesta parcial: EVIDENCIA
CLÍNICA MUY DÉBIL (beneficios de modestos a ausentes).
EVOLUCIÓN USO ANTIPSICÓTICOS EN
NAVARRA
2,500,000
2,000,000
1,500,000
1,000,000
500,000
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
ANTIPSICÓTICOS
Típicos
Atípicos
N05AH02 - Clozapina
¿ASOCIAR
ANTIPSICÓTICOS?
¿ASOCIAR ANTIPSICÓTICOS?
RECOMENDACIÓN COMÚN A GUÍAS CLÍNICAS: no utilizar combinaciones de
• vv
medicamentos antipsicóticos o hacerlo como último recurso, habiendo utilizado
previamente al menos dos antipsicóticos de diferente acción/ tolerabilidad a la máxima
dosis y durante un tiempo adecuado y clozapina, antes de considerar la opción de la
combinación.
En el caso de optar por dicha estrategia:
-Contexto de un ensayo individual de cada paciente.
-Monitorización de la respuesta clínica, efectos adversos y salud
física.
A pesar de la falta de evidencia, numerosos estudios han demostrado
con frecuencia elevadas tasas de polifarmacia antipsicótica, con
resultados variables en cuanto a la eficacia.
AUTORES
Barbui et al.
OBJETIVOS
RESULTADOS
-Establecer si excesiva dosificación
-375 pacientes seguidos
-Alta dosificación
y/o polifarmacia antipsicótica
asociados con niveles más elevados
de psicopatología.
-Establecer si el uso de ASG es un
factor protector o de riesgo para
estas estrategias.
durante un año.
-28% excesiva dosificación.
-13% polifarmacia.
-Análisis multivariado:
antipsicótica
persistente predicha
por el uso al inicio del
estudio de APG y ASG
de manera
concurrente .
psicopatología no fue
factor predictor.
-Uso de ASG no asociado con
polifarmacia y dosificación
excesiva.
Pandurangi et al.
Correll et al.
CONCLUSIONES
-Evaluar prevalencia de polifarmacia
con ASG.
-Razones farmacológicas para dicha
estrategia.
-Evidencias a favor y en contra.
-Revisión.
-Combinaciones de dos ASG
-Polifarmacia antipsicótica no
infrecuente.
-Prevalencia 3,9-50%.
-Escaso soporte de ensayos
controlados, aleatorizados y
ciegos.
merecen futuras
-Evaluar efectos terapéuticos y
-Meta-análisis.
-Posibles sesgos de
adversos de la polifarmacia
antipsicótica vs monoterapia en
esquizofrenia.
-19 estudios.
-1229 pacientes.
-En ciertas situaciones,
polifarmacia superior a
monoterapia.
publicación.
-Necesidad de futuras
investigaciones.
investigaciones en
pacientes con esquizofrenia
resistente o con efectos
adversos intolerables.
AUTORES
Suzuki et al.
Suzuki et al.
OBJETIVOS
RESULTADOS
Efectividad de cambio de
tratamiento desde polifarmacia a
monoterapia.
-Serie de casos.
-Efectividad de cambio de
tratamiento desde polifarmacia a
monoterapia.
-Pacientes tratados
previamente con una media
de tres antipsicóticos y
mantenidos durante más de
seis meses.
-Evaluación de 44 pacientes
con cambio a monoterapia.
-54,4% estables.
-22,7% mejoría.
-22,7% empeoramiento.
-25 pacientes crónicos
tratados con elevadas dosis
de polifarmacia antipsicótica
sin mejoría.
-Cambio a un ASG en
monoterapia.
CONCLUSIONES
-Sugieren
el
tratamiento con ASG
en monoterapia
incluso para pacientes
previamente tratados
con altas dosis de
polifarmacia
antipsicótica en vano.
-En muchos
casos la
polifarmacia
antipsicótica podría
evitarse.
AUTORES
Essock et.al
OBJETIVOS
RESULTADOS
-Riesgos y beneficios de permanecer
en polifarmacia o cambiar a
monoterapia.
-Ensayo aleatorizado.
-127 pacientes con
esquizofrenia en tratamiento
con dos antipsicóticos.
-Aleatorizados a permanecer
en polifarmacia o cambiar a
monoterapia.
-Monoterapia: tiempos más
cortos de discontinuación.
Disminución de peso.
-Continuación en polifarmacia:
aumento de peso.
-No diferencias en cuanto a
síntomas psiquiátricos y
hospitalizaciones.
CONCLUSIONES
-Los autores apoyan las
razones por las que las guías
de tratamiento insisten en
realizar adecuados
ensayos con
monoterapia para
individuos que se
encuentran
recibiendo
polifarmacia
antipsicótica.
RECOMENDACIONES CADTH
- No respuesta a CLOZAPINA en monoterapia, no asociar otro
antipsicótico.
- No respuesta a dosis habituales de un AP, no asociaciones
de antipsicóticos.
-No respuesta a dosis habituales de un AP, usar CLOZAPINA
(no dosis más altas del AP).
OTRAS ALTERNATIVAS
¿ASOCIAR OTROS FÁRMACOS?
Otra estrategia utilizada por numerosos psiquiatras ante la ausencia
de respuesta al tratamiento antipsicótico en esquizofrenia, es asociar
otros fármacos para potenciar el efecto de los mismos (litio,
anticonvulsivantes…), pero no puede considerarse la primera opción
de cambio de estrategia terapéutica, sino que debe estar reservado a
casos puntuales.
OTRAS TERAPIAS
• TEC, Estimulación magnética transcraneal
repetitiva.
• Intervenciones psicosociales específicas:
– Forman parte de un tratamiento integral.
– Evidencia: tratamiento asertivo extrahospitalario,
las intervenciones familiares, el empleo
subvencionado, la terapia cognitivo-conductual, la
práctica de habilidades sociales y los programas
de intervención precoz para retrasar o evitar las
recaídas.
CONCLUSIÓN
Ante el fracaso del tratamiento de primera línea en un paciente con
esquizofrenia, la estrategia a seguir debe tener en cuenta de manera
INDIVIDUALIZADA a cada paciente, evaluando cuidadosamente el
tratamiento más adecuado en función de las CARACTERÍSTICAS de cada
persona, valorando la conveniencia de utilizar un FÁRMACO determinado y
realizando un SEGUIMIENTO estrecho de la respuesta clínica y de los
efectos secundarios que podrían desarrollarse.
MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA
ATENCIÓN