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Zotepina versus otros antipsicóticos atípicos para la esquizofrenia
Selvizhi Subramanian, Christine Rummel-Kluge, Heike Hunger, Franziska Schmid,
Sandra Schwarz, Werner Kissling, Stefan Leucht, Katja Komossa
Cómo citar la revisión:
Subramanian S, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schmid F, Schwarz S, Kissling W, Leucht S, Komossa K.
Zotepina versus otros antipsicóticos atípicos para la esquizofrenia (Revision
Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2010
Issue 10. Art. No.: CD006628. DOI: 10.1002/14651858.CD006628
Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd.
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Zotepina versus otros antipsicóticos atípicos para la esquizofrenia
Resumen
Antecedentes
En muchas partes del mundo, especialmente en los países industrializados, los antipsicóticos de segunda generación (atípicos) se convirtieron en el tratamiento de primera línea para
los pacientes con esquizofrenia. La cuestión de si se observan
diferencias entre los efectos de los diversos antipsicóticos de
segunda generación es materia de debate.
Objetivos
Evaluar los efectos de la zotepina en comparación con otros
antipsicóticos de segunda generación en pacientes con esquizofrenia y psicosis similares a la esquizofrenia.
puntuación final promedio de la DM [BPRS total, puntuación
alta = deficiente] 5,70, IC del 95%: -4,13 a 15,53) y no hubo
diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto al uso
de medicación antiparkinsoniana (n = 49; un ECA; RR 0,97,
IC del 95%: 0,41 a 2,29).
Los datos sobre otras medidas de resultado importantes como otros eventos adversos, calidad de vida, uso de servicios o
satisfacción con la atención no estaban disponibles.
Conclusiones de los autores
La base de pruebas alrededor de la zotepina es insuficiente para proporcionar conclusiones firmes sobre sus efectos absolutos o relativos. Este hecho sucede a pesar de que actualmente
la zotepina se utiliza en Austria, Francia, Alemania, Japón y
el Reino Unido.
Resumen en términos sencillos
Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group Trials Register) (noviembre 2009),
se revisaron las referencias de todos los estudios identificados
en busca de ensayos adicionales y se estableció contacto con
los autores de los ensayos para obtener información adicional.
Criterios de selección
Sólo se incluyeron los ensayos controlados clínicos con asignación aleatoria que comparaban zotepina con cualquier forma de amisulprida, aripiprazol, clozapina, olanzapina, risperidona, sertindol o ziprasidona en pacientes sólo con esquizofrenia o psicosis similares a la esquizofrenia.
Obtención y análisis de los datos
SS y KK extrajeron los datos de forma independiente. Para los
datos dicotómicos, se calcularon los riesgos relativos (RR) y
sus intervalos de confianza (IC) del 95% en base a un análisis
por intención de tratar (iintention-to-treat analysis), según un
modelo de efectos aleatorios. Para los datos continuos, se calcularon las diferencias de medias ponderadas (DMP) y nuevamente se utilizó un modelo de efectos aleatorios.
Resultados principales
Se incluyeron tres estudios (total n = 289; dos ECAs de zotepina versus clozapina; un ECA de zotepina versus clozapina
versus risperidona (dosis de 4 mg y 8 mg) versus remoxiprida. Todos los estudios eran de una calidad metodológica limitada. Cuando la zotepina se comparó con la clozapina, se halló que la clozapina era más eficaz en cuanto al estado global
(n = 59; un ECA; RR sin respuesta clínicamente significativa
8,23, IC del 95%: 1,14 a 59,17). Las puntuaciones del estado
mental también favorecieron la clozapina (n = 59; un ECA;
puntuación promedio de la DM [BPRS total, puntuación alta
= deficiente] 6,00, IC del 95%: 2,17 a 9,83) y hubo menos uso
de medicación antiparkinsoniana en el grupo de clozapina (n
= 116; dos ECsA; RR 20,96, IC del 95%: 2,89 a 151,90). En
la comparación de la zotepina y la risperidona, la puntuación
del estado mental no encontró diferencias significativas entre
los grupos (versus 4 mg: n = 40; un ECA; puntuación final
promedio de la DM [BPRS total, puntuación alta = deficiente]
1,40, IC del 95%: -9,82 a 12,62; versus 8 mg: n = 40; un ECA;
DM -1,30, IC del 95%: -12,95 a 10,35) y el uso de medicación antiparkinsoniana fue equívoco (versus 4 mg: n = 40; un
ECA; DM 1,80;,IC del 95%: -0,64 a 4,24; versus 8 mg: n =
40; un ECA; DM 2,50, IC del 95%: -0,05 a 5,05). Finalmente,
cuando la zotepina se comparó con la remoxiprida, tampoco
se hallaron efectos para el estado mental (n = 58; un ECA;
Zotepina versus otros fármacos antipsicóticos
atípicos para la esquizofrenia
Esta revisión compara los efectos de la zotepina con otros fármacos antipsicóticos de segunda generación. Tres ensayos indican que la eficacia de la zotepina puede ser equivalente a
la de la risperidona y la remoxiprida. La base de pruebas es
insuficiente para proporcionar conclusiones firmes sobre si la
zotepina es tan o menos eficaz que la clozapina. Los trastornos
de movimiento y los cambios cognitivos parecen ser similares
a los de la clozapina, la risperidona y la remoxiprida. La necesidad de medicación antiparkinsoniana es similar a la de la
risperidona y la remoxiprida, pero puede asociarse a una mayor necesidad que con la clozapina.
Antecedentes
Descripción de la condición
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico generalmente
crónico e incapacitante que afecta aproximadamente al 1% de
la población mundial. El promedio de incidencia anual de esquizofrenia es de aproximadamente 15 personas por 100 000
(prevalencia puntual de aproximadamente 4,5/1 000; riesgo
durante la vida de 0,7% [Tandon 2008]). Las manifestaciones
características son síntomas positivos como ideas fijas, creencias falsas (delirios) y percepciones sin causa (alucinaciones),
síntomas negativos como la apatía y la falta de iniciativa, desorganización del comportamiento y del pensamiento, y síntomas catatónicos como manierismos y posturas extrañas (Carpenter 1994). El grado de discapacidad es considerable, con
un 80 a 90% de las personas incapaces de trabajar (Marvaha
2004) y hasta un 10% de muertes por suicidio (Tsuang 1978).
En el grupo etario de 15 a 44 años, la esquizofrenia se encuentra entre las diez causas principales de discapacidad relacionada con enfermedades a nivel mundial (WHO 2001).
Descripción de la intervención
Tradicionalmente, los antipsicóticos convencionales, como la
clorpromazina y el haloperidol, han sido utilizados como antipsicóticos de primera línea para los pacientes con esquizofrenia (Kane 1993). La clozapina se introdujo en EE.UU. en
1990. Se descubrió que la clozapina parecía ser más eficaz
y estar asociada con menos trastornos de movimiento que la
clorpromazina (Kane 1988). Este descubrimiento impulsó el
desarrollo de los denominados antipsicóticos atípicos o de
nueva o segunda generación (ASG). Estos fármacos prometían una mejoría en el tratamiento de la esquizofrenia en diversas áreas como el cumplimiento, el funcionamiento cogni-
Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
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Zotepina versus otros antipsicóticos atípicos para la esquizofrenia
tivo, los síntomas negativos, los trastornos de movimiento, la
calidad de vida y la resistencia al tratamiento. No existe una
definición específica de lo que es un antipsicótico "atípico".
Sin embargo, se consideran diferentes de los antipsicóticos típicos porque no causan trastornos de movimiento (catalepsia)
en ratas en dosis clínicamente efectivas (Arnt 1998). El término "fármaco más nuevo" no es el ideal ya que, por ejemplo,
la clozapina fue desarrollada a comienzos de los años sesenta. Según las guías de tratamiento (APA 2004, Gaebel 2006)
los antipsicóticos de segunda generación incluyen amisulprida, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona,
sertindol, ziprasidona y zotepina. Sin embargo, no está claro si
algunos compuestos viejos y de bajo coste, como la sulpirida
o la perazina, tienen propiedades similares (Möller 2000).
De qué manera podría funcionar la intervención
La zotepina es un fármaco antipsicótico de segunda generación con una alta afinidad por los receptores dopaminérgicos
tipo D1 (D1, D5) y D2 (D2, D3, D4) y los subtipos de receptores de serotonina (5HT2a,5HT2c, 5HT6, 5HT7; Leysen 1993,
Roth 1994, Needham 1996). Además, inhibe la reabsorción de
norepinefrina y se afirmó que es particularmente efectiva para
los síntomas negativos (DeSilva 2006).
Por qué es importante realizar esta revisión
A pesar del debate sobre si los antipsicóticos de segunda generación son mejores que los neurolépticos convencionales
(Duggan 2005, El-Sayeh 2006, Lieberman 2005, Jones 2006).
En algunas partes del mundo, especialmente en los países industrializados, los antipsicóticos de segunda generación se
convirtieron en la base del tratamiento. Por lo tanto, es importante examinar los efectos de estos fármacos en comparaciones directas.
Objetivos
Evaluar la eficiencia y tolerabilidad de la zotepina en comparación con otros antipsicóticos de segunda generación en pacientes con esquizofrenia y psicosis similares a la esquizofrenia.
Métodos
Criterios para la inclusión de los estudios para esta
revisión
Tipos de estudios
Se realizaron búsquedas sólo de ensayos controlados con asignación aleatoria, independientemente del estado de cegamiento, publicados en todos los idiomas. Se estableció contacto con
traductores importantes para aclarar el tipo de ensayo y dónde se necesita recopilar los datos. Se excluyeron las series de
casos, los estudios de diagnóstico, los estudios no aleatorios
y cuasialeatorios, como los que realizaron la asignación por
días alternos de la semana.
Tipos de participantes
Se incluyeron ensayos que realizaron la intervención en personas con esquizofrenia y psicosis similares a la esquizofrenia (p.ej., trastornos esquizofreniformes y esquizoafectivos),
independientemente de los criterios de diagnóstico utilizados.
No existen pruebas claras de que las psicosis similares a la esquizofrenia estén provocadas por procesos de enfermedades
fundamentalmente diferentes o que requieran enfoques de tratamiento distintos (Carpenter 1994).
Tipos de intervenciones
1. Zotepina: forma oral de aplicación, cualquier dosis. 2. Otros
antipsicóticos de segunda generación: amisulprida, aripiprazol, clozapina, olanzapina, risperidona, sertindol, ziprasidona:
cualquier forma de aplicación, cualquier dosis.
Tipos de medida de resultado
Los resultados se agruparon en: a corto plazo (hasta 12 semanas), a medio plazo (de 13 a 26 semanas) y a largo plazo (más
de 26 semanas).
Medidas de resultado principales
Ausencia de respuesta clínicamente importante: como se definió en los estudios individuales (p.ej., impresión global inferior a la mejoría significativa, o reducción inferior al 50% en
una escala de calificación).
Medidas de resultado secundarias
1. Abandono de los estudios antes de su finalización (cualquier
razón, eventos adversos, ineficacia del tratamiento)
2. Estado global 2.1 Ningún cambio clínicamente importante en el estado global (como fue definido en los estudios individuales) 2.2 Recaída (como fue definido en los estudios individuales)
3. Estado mental (con referencia particular a los síntomas
positivos y negativos de la esquizofrenia) 3.1 Ningún cambio
clínicamente importante en la puntuación del estado mental
general 3.2 Puntuación final promedio del estado mental general 3.3 Cambio promedio en la puntuación del estado mental general 3.4 Ningún cambio clínicamente importante en los
síntomas específicos (síntomas positivos de la esquizofrenia,
síntomas negativos de la esquizofrenia) 3.5 Puntuación final
promedio de los síntomas específicos 3.6 Cambio promedio
en la puntuación de los síntomas específicos
4. Funcionamiento general 4.1 Ningún cambio clínicamente
importante en el funcionamiento general 4.2 Puntuación final
promedio del funcionamiento general 4.3 Cambio promedio
en la puntuación del funcionamiento general
5. Calidad de vida o satisfacción con la atención 5.1 Ningún
cambio clínicamente importante en la calidad de vida general
5.2 Puntuación final promedio de calidad de vida general 5.3
Cambio promedio en la puntuación de calidad de vida general
6. Funcionamiento cognitivo 6.1 Ningún cambio clínicamente importante en el funcionamiento cognitivo general 6.2
Puntuación final promedio del funcionamiento cognitivo general 6.3 Cambio promedio en la puntuación del funcionamiento cognitivo general
7. Uso de servicios 7.1 Número de pacientes hospitalizados
8. Efectos adversos 8.1 Número de pacientes con al menos un efecto adverso 8.2 Efectos adversos específicos clínicamente importantes (efectos cardíacos, muerte, trastornos de
movimiento, aumento de prolactina y efectos asociados, sedación, crisis epilépticas, aumento de peso, efectos en el recuento de leucocitos) 8.3 Puntuación final promedio de efectos adversos específicos 8.4 Cambio promedio en la puntuación de
efectos adversos específicos
Resultados y Discusión
Resumen de los resultados principales
Se identificaron tres estudios que comparaban zotepina con
otros fármacos antipsicóticos atípicos. El número total de participantes fue de 289. Klieser 1991 informó los detalles de la
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Zotepina versus otros antipsicóticos atípicos para la esquizofrenia
puntuación final promedio de la Brief Psychiatry Rating Scale (BPRS), la puntuación final promedio de los síntomas extrapiramidales (SEP), el uso de medicación antiparkinsoniana,
y los cambios en la prueba del síndrome de corta duración.
Lin 2003 utilizó "al menos mejoría significativa" como criterio para la respuesta al tratamiento. Lin 2003 se presentó sólo como resumen e informó valores sobre "ninguna respuesta
clínicamente importante" (como fue definido en los estudios
originales), la puntuación promedio de BPRS, el cambio promedio de prolactina después del inicio, y el uso de medicación
antiparkinsoniana. Meyer-Lindenberg 1997 informó el número de pacientes que abandonaron temprano el estudio por cualquier motivo, aunque no se presentaron los motivos específicos (eventos adversos, falta de eficacia). Los otras medidas
de resultado se informaron sólo para un subgrupo pequeño de
participantes pareados. Por lo tanto, no estaba disponible ninguna información relevante para la mayoría de las medidas de
resultado de interés. Aunque la tasa general de deserción de
34% era considerable, es inferior en comparación con muchos
otros ensayos recientes sobre antipsicóticos. Debido a que estos estudios fueron a corto plazo, no se pudieron formular observaciones sobre los efectos a largo plazo. Los datos generales fueron limitados, en consecuencia no pudieron establecerse conclusiones firmes.
1. Cambio clínicamente importante en el estado mental global y general Un estudio (Klieser 1991) sugirió que la zotepina puede ser tan eficaz como los otros tres antipsicóticos atípicos, es decir la clozapina, la risperidona 4 mg, 8 mg y la remoxiprida. Lin 2003 indicó que la zotepina puede ser menos
eficaz que la clozapina. El resultado presentado en Lin 2003
debe interpretarse con cuidado, debido a los datos limitados
disponibles en el resumen. Este resultado confirmaba la noción general de que la clozapina es el antipsicótico disponible
más efectivo (Kane 1988), aunque se necesita reproducción.
2. Abandono temprano del estudio Klieser 1991 parece no
haber tenido pérdidas durante el seguimiento, pero este hecho
no se describe explícitamente. Sólo Meyer-Lindenberg 1997
informó el número de participantes que abandonaron temprano el estudio por cualquier motivo, pero no halló diferencias
significativas entre los grupos. El abandono temprano del estudio por cualquier razón puede interpretarse como una medida de aceptabilidad del tratamiento. No obstante, el estudio fue
demasiado pequeño para cualquier interpretación de la aceptabilidad relativa de ambos compuestos. Resultó desalentador
que no se presentaran las razones específicas para el abandono
temprano del estudio.
3. Efectos adversos Los trastornos de movimiento asociados con la zotepina son equivalentes a los de la clozapina, la
remoxiprida y la risperidona. La necesidad de medicación antiparkinsoniana es similar a la de la risperidona y la remoxiprida, pero puede asociarse a una mayor necesidad que con
la clozapina. El resultado de que puede necesitarse más medicación antiparkinsoniana que con la clozapina debe considerarse con cautela, ya que se ha permitido el uso concomitante
de biperideno en Klieser 1991. La frecuencia de la administración de biperideno parece depender de la preparación, y los
criterios para el uso de biperideno no se han especificado claramente. La zotepina puede asociarse con niveles mayores de
prolactina que la clozapina. Se sabe que la zotepina, la clozapina, la risperidona, y la remoxiprida inducen muchos efectos
adversos, pero a falta de datos es imposible evaluar su tolerabilidad relativa.
4. Resultados que faltaban No hay información disponible
sobre otras medidas de resultado importantes como el uso de
servicios, eventos adversos diferentes de los trastornos de mo-
vimiento, aumento de prolactina, calidad de vida o satisfacción con la atención.
5. Resumen Hasta la fecha, la zotepina se ha comparado
con sólo tres fármacos antipsicóticos atípicos de segunda generación, en tres ensayos a corto plazo (n = 289). Dos estudios compararon zotepina con clozapina. Un estudio comparó zotepina con risperidona, clozapina y remoxiprida. Dos de
estos ensayos se informaron de forma deficiente. Un estudio
sólo se publicó en forma de resumen, y el otro proporcionó
datos utilizables sobre un solo resultado. La zotepina puede
ser tan efectiva como la risperidona y la remoxiprida. La base
de pruebas es insuficiente para establecer conclusiones firmes
sobre si la zotepina es tan o menos eficaz que la clozapina.
Los trastornos de movimiento y los cambios cognitivos parecen ser similares a los de los otros tres antipsicóticos atípicos
que son la clozapina, la risperidona y la remoxiprida. El uso
de medicación antiparkinsoniana es similar al de la risperidona y la remoxiprida, pero puede asociarse a una mayor necesidad que con la clozapina. La zotepina puede asociarse con
niveles mayores de prolactina que la clozapina. Los cambios
cognitivos en la prueba del síndrome de corta duración fueron
equivalentes a los de los otros tres antipsicóticos atípicos. No
hubo datos sobre otros eventos adversos u otras medidas de
resultado importantes. Los resultados deben interpretarse con
precaución debido al alto riesgo de sesgo.
Cumplimiento y aplicabilidad general de las
pruebas
Los tres estudios incluidos informaron sólo ocho medidas de
resultado. No hay información disponible sobre las medidas
de resultado relevantes para los médicos, los consumidores y
los elaboradores de políticas (como el uso de servicios, otros
eventos adversos, calidad de vida o satisfacción con la atención). Los estudios sólo fueron a corto plazo, lo que puede representar un problema al abordar el tratamiento de un trastorno típicamente crónico como la esquizofrenia. Además, no se
pudo identificar ningún estudio que comparara zotepina con
otros fármacos atípicos. Se considera que las pruebas son absolutamente incompletas y la aplicabilidad de los resultados
es muy limitada.
Calidad de la evidencia
La calidad de las pruebas es baja. Klieser 1991 no es un estudio bien informado con resultados limitados y que no proporciona el número explícito de los pacientes que abandonaron
temprano el estudio o datos de las investigaciones de laboratorio. Hasta la fecha, Lin 2003 sólo se ha publicado en forma
de resumen. No se informaron los detalles del proceso de asignación al azar y la ocultación de la asignación y el estudio sólo se realizó con cegamiento simple. Ese estudio proporcionó
sólo datos limitados acerca de la eficacia y los trastornos de
movimiento, y no especificó datos simples como el número de
participantes que abandonaron temprano el estudio. El proceso de asignación de Meyer-Lindenberg 1997 tampoco fue descrito y la única medida de resultado utilizable fue el abandono
temprano del estudio. No pudieron analizarse otras medidas
de resultado porque solo se informaron para una submuestra
pareada (es decir, sin asignación al azar) (Figura 2).
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Siempre existen medios por los que puede operar el sesgo.
Es posible que no se hayan identificado estudios pertinentes.
Además, se cambió el texto del protocolo en esta versión de la
revisión. La razón de este cambio era mejorar la claridad del
método para esta versión y las versiones futuras de la revisión.
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Zotepina versus otros antipsicóticos atípicos para la esquizofrenia
Este hecho no cambió cómo se trataron los estudios o medidas
de resultado en esta versión.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o
revisiones
Una revisión Cochrane anterior concluyó que no había diferencias claras entre la zotepina y otros antipsicóticos de segunda generación (DeSilva 2006). Esta afirmación es compatible con el hallazgo de que la zotepina puede ser tan eficaz (o
ineficaz) como la risperidona y la remoxiprida.
La base de pruebas es insuficiente para proporcionar conclusiones firmes sobre si la zotepina es tan o menos eficaz que
la clozapina. La versión anterior de esta revisión (Komossa
2010) concluyó que la zotepina puede ser menos eficaz que la
clozapina. Esta conclusión se basó principalmente en un resumen (Lin 2003) con datos limitados. Se ha incluido el estudio
Lin 2003 en la presente actualización. Se han alcanzado las
conclusiones actuales por medio de la inclusión de otro estudio que comparaba diversos antipsicóticos atípicos y con un
mayor número de participantes.
Conclusiones de los autores
Implicaciones para la práctica
1. Para las personas con esquizofrenia Existen tres ensayos,
sólo a corto plazo, que compararon zotepina con clozapina,
risperidona y remoxiprida. La zotepina puede ser tan eficaz
como la risperidona y la remoxiprida, y más o menos lo mismo es válido para la zotepina y la clozapina. Los trastornos
de movimiento y los cambios cognitivos parecen ser similares
a los de los tres antipsicóticos atípicos, la clozapina, la risperidona y la remoxiprida. La necesidad de medicación antiparkinsoniana es similar a la de la risperidona y la remoxiprida,
pero el uso de clozapina puede asociarse a una mayor necesidad que con la clozapina. La zotepina puede asociarse con niveles mayores de prolactina que la clozapina. No hubo datos
sobre otros eventos adversos u otras medidas de resultado importantes. La base de pruebas es pequeña y también proclive
al sesgo, lo que dificulta las recomendaciones prácticas.
2. Para los médicos Con excepción de la comparación presentada aquí, casi no se dispone de estudios controlados con
asignación al azar que comparen zotepina con otros antipsicóticos de segunda generación, como amisulprida, aripiprazol,
olanzapina, quetiapina, sertindol y ziprasidona. Se necesitan
más estudios para examinar la eficacia y los efectos relativos
de la zotepina con otros antipsicóticos de segunda generación,
y hasta que esto suceda, el uso de zotepina en comparación
con otros fármacos de nueva generación no se basa en pruebas
convincentes.
3. Para los gestores o elaboradores de políticas Sólo se dispone de tres estudios pequeños sobre zotepina versus clozapina, risperidona y remoxiprida. No parecen existir datos relevantes para los elaboradores de políticas, como la utilización o el funcionamiento de los servicios en la sociedad. No
es posible hacer recomendaciones particulares para los gestores o elaboradores de políticas excepto que no existan datos de
las comparaciones de otros antipsicóticos más nuevos y por lo
tanto puedan recomendarse antes de la zotepina.
Implicaciones para la investigación
1. Generales Se enfatiza que el cumplimiento estricto con la
declaración CONSORT (Moher 2001) mejoraría la calidad de
informe de los estudios futuros.
2. Específicas Actualmente, sólo se dispone de tres ensayos
a corto plazo que compararon zotepina con clozapina, risperidona y remoxiprida. Por lo tanto, hay suficientes razones para
la realización de nuevas investigaciones. Es importante señalar que los estudios futuros deben comparar la zotepina con
antipsicóticos de segunda generación diferentes de la clozapina, deben ser de duración más prolongada y abordar la efectividad en el mundo real, además de la tolerabilidad y la eficacia
pura (Tabla 1).
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