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Reunión Familias con Atrofia Espinal Infantil
16 de Octubre 2010
Actualización de la 14 reunión internacional
anual de Atrofia Espinal Infantil.
Santa Clara 24-26 Junio de 2010
Conferencia en Santa Clara 2010
900 familias e investigadores
210 investigadores del mundo representando 13 paises.
Familias nuevas diagnosticadas en el 2009: recibieron información
sobre aspectos geneticos, tipos de AME, aspectos respiratorios,
nutricionales, ortopedico y rehabilitación.
36 Talleres sobre diferentes temas para las familias
Conferencia final con el panel de expertos en diferentes areas:
investigación basica, desarrollo de terapeutica, investigación clinica y
el rol del gobierno en lo relacionado con AME.
Atrofias espinales proximales
•Degeneración y pérdidas de las neuronas del asta anterior
de la medula espinal asociada a atrofia y parálisis muscular.
•Frecuencia de 1 cada 6.000 nacidos vivos y 1cada 40 son
portadores.
•Herencia autonómica recesiva. (AR)
•Existe una deficiencia de una proteína (SMN)codificada
por el gen (SMN1) ubicado en el cromosoma 5.
•El estudio molecular detecta la ausencia homocigota del
exón 7 y 8 en el 94% de los pacientes.
Atrofias espinales proximales:
Clasificación Clínica
Tipo
I
Inicio de los
síntomas
0-6 m
Actividad
motora
No se sienta
Werdning-Hoffman
II
Intermedia
III
Kugelberg-Welander
IV Adultos
7-18 m
> 18 m
2ª/3ª década
Se sienta no camina
Camina
•En el examén físico presentan:
•Hipotonia
•Debilidad generalizada a predominio proximal
•Debilidad a predominio MMII
•Sin reflejos
•Inteligencia Normal
Existen otros tipos de atrofias espinales: distales, con
artrogriposis, ligada al x, con compromiso SNC, etc
1890: Werdning y Hoffman hacen la primera descripción de la
atrofia espinal infantil
1990: Fue asociada a una zona compleja en el cromosoma 5
Copia centromérica
GTF2H2
NAIP
SMN2
SERF1
Copia telomérica
SERF1
SMN1
NAIP
GTF2H2
Cromosoma 5q13
1995:la delección de la copia telomérica de SMN causa la AEI
La diferencia entre el SMN1 y el SMN2 son 5 nucleótidos,
solamente el exón 7 es el importante
Atrofia espinal proximales-AR
Padres
Hijos
Sano
Portador Portador
Afectado
Terapia génica
Modelos animales con copias de SMN2
Producir una proteína SMN funcionante:
Up-regulation del trascripto del SMN2
Inclusión del exon 7 en el trascripto del ARN
Estabilizando la proteína SMN
Promover la neuroprotección en MN con bajos niveles de
SMN1
Reemplazar SMN1 por terapia génica
Reemplazo de MN o fibras musculares usando Stem cells
Activación del SMN2
Inhibidores de HDAC
Hidroxiureas
Mutaciones en el gen
SMN1/ copias SMN2
Terapia génica
Reemplazo del SMN1
Quinazolones
Inclusión del exón 7
Aclarubicin
Moléculas sintéticas
antisense
Estabilizadores de
la proteína SMN
Indoprofen
Aminoglucosidos
Inhibidores de
proteosomas
Disminución del SMN
mRNA
Deficiencia de la
proteína SMN
Defectos en la
biogénesis de
los ribosomas
Defectos en el
trasporte axonal
del ARNm
Neuroprotección
Pérdida de MN
Factores
neurotropos
Reemplazo celular
Diferenciacion de Stem
cells
Riluzole
Clínica de AEI
Summer 2006
Objetivos de las conferencia de SMA
1. Crear un trabajo en conjunto entre los
investigadores, las familias y los pacientes
2. Educar a los investigadores sobre los ultimos
avances
3. Atraer investigadores y encontrar colaboracion
4. Eduacar a la familia y pacientes sobre los
aspectos basicos de SMA
5. Actualiza a las familias y pacientes sobre los
cuidados medicos y programas de investigacion
Temas Principales
Invetigación Básica
(información biologica de la enfermedad)
Investigaciones en Drogas
Investigaciones clinicas
Enfermedad considerada “Rara”
Estudios en Humanos: Consideraciones clinicas, medidas
de seguimiento, avances en los ensayos clinicos
(Dres Swoboda,Crawford)
1. Dr Sproule: Relacion entre la composicion del cuerpo y
la funcionalidad. SMA 2 con buena funcionalidad > riesgo
aumento del tej graso. Importancia de la nutrición
individual.
2. Grupo Proyect Cure: uso de CMAP (medida
electrofisiologica de la funcionalidad muscular) a partir del
protocolo Carni-val. CMAP buena correlación con la función
motora.
3. Dr Crawford: iniciativa para encontrar
biomarcadores/correlación con la severidad de la
enfermedad (MHFMS)
Estudios en Humanos: Consideraciones clinicas, medidas de
seguimiento, avances en los ensayos clinicos
(Dres Swoboda, Crawford)
4. Dr Pruss: TROPHOS: ensayo clinico con Olesoxime
(molecula pequeña que evita la muerte neuronal) en
Europa: 150 ptes entre 3-25 a no deambuladores tipo2,3,
endpoint prevencion de la perdida motora en 2 años.
5. Dr Tizano: El Salbutamol (agonista beta2) aumenta
SMN mRNA. 12 ptes SMA 2-3 por 6 meses, medición
SMN. Mejor rta en ptes con 4 copias del SMN2
Regulación de la expresión y función del SMN.
Implicancias terapéuticas. Dr Krainer
1. Dr Wang: mecanismos de inducción del SMN2 por
hidroxiurea prolongando la liberacion de oxido nitrico
2. Dr Kiledjian; Quinazolone aumenta la expresión de la
expresion del SMN2. Incrementa la vida de los modelos
aminales
3. Dres Garches and Lunke: razones moleculares en la
presencia de respondedores y no respondedores en
pacientes con SMA tratados con inhibidores de HDAC:
Acido valproico
Función de la proteina SMN en la medula espinal, el
nervio y la unión del nervio y el musculo.
Dr Simard
Estudios realizados en diferentes modelos aminales
para determinar el si la atrofia espinal es una
enfermedad especifica de MN y ver la funcionalidad
del SMN
Dr. Henderson: los eventos relacionados a la
degeneración de la MN aun no se saben. Encontraron
expresiones diferentes en los genes de las NM inmunes
a la ausencia de la proteina SMN.
Desarrollo Terapéutico.
Dres Burghes y Jarecki
1. Actualización de los programas sobre drogas en SMA
•
Molecular pequeñas: Aumentar nivel del SMN
•
Terapia genica: Reemplar el gen SMN1
•
Terapia celular: progenitores celulares en la medula
•
Antisense oligonucleotidos para corregir SMN2
2. Los diferentes pasos a seguir desde la droga candidata
en el laboratorio al ensayo clinico
A. Investigacion preclinica
B. Etapas de los protocolos de investigación clínica
Fase 1: 20-100 voluntarios sanos , para evaluar
reacciones en los humanos, distribución de las drogas,
dosis adecuada, efectos adversos
Fase 2: grupo pequeño de pacientes. Es para medir
eficacia, mejor dosis y modo de administrarlo
Fase 3: mayor numeros de pacientes confirma eficacia y
seguridad.Si se pasa esta etapa pasa para la aprovación
por FDA/EMEA
Fase 4: accesible a la población. Evaluan efectos a
largo plazo
Estudios preclinicos: 5 a 8 años
Estudios clinicos: 5 a 8 años
Posters
Registro: TREAT-NMD, Universidad de Indiana
Stress en los padres de pacientes con SMA
Tratmiento de la escoliosis con Corse Garchois
TIMPSI: carnival SMA1
Test de 6 minutos de caminata
Salbutamol
Carnival (Parte 2)
Otros tipos de atrofias espinales
Variante genetica que modificaria el fenotipo clínico
Charlas y talleres para las familias
•Cuidados respiratorios
•Aspectos nutricionales
•Aspectos ortopedicos, rehabilitacion
•Compartiendo la experiencia
•Transicion a adultos
•Yoga
Investigaciones en curso
Derivados de la Tetraciclinas: (Paratek) corregir la
lectura SMN2= aumenta la proteina SMN
Como pasar la BHE?
Stem cells (como trasladar la experiencia a humanos)
Terapia Genica (reemplazar un gen ausente por un
vector viral)
Neuroprotectores: Olesoxine
Valiant
Carnival SMA1
Ptes Asintomaticos
Gracias por su atención.
Y….Feliz día de la Madre!!