Download Patología molecular del Factor VIII

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
EL CAMINO DEL GEN A LA TERAPIA
EDUARDO TIZZANO,
SERVEI DE GENÈTICA,
HOSPITAL SANT PAU
ASTA ANTERIOR
de la médula espinal
Neurona motora
Aspecto de las
neuronas motoras
postnatales
normales
Aspecto de las neuronas motoras postnatales en la AME
Adapted from Soler et al., Brain, 2002
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)
• La pérdida y degeneración de las neuronas
motoras del la médula espinal hacen que el
músculo pierda la inervación y se atrofie.
• El gen que falta o está alterado se denomina
Survival Motor Neuron (SMN) y se identificó en
1995.
• Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo,
necesitándose dos copias alteradas o ausentes para
padecer la enfermedad
LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL EN
NÚMEROS
• Incidencia aproximada 1/6000-10000 recién
nacidos. En toda España hay unos 100 casos
nuevos por año.
• Frecuencia de portadores de 1/50 individuos de la
población general. En toda España existen casi
1.000.000 portadores.
TIPO IV Adulto
TIPO III - Kugelberg -Welander
TIPO
Intermedia
TIPOIIII - Intermedia
TIPO I Werdnig-Hoffmann
TIPO 0 Congénita
Nacimiento
18 meses
6meses
VIDA ADULTA
2-3 años
A
SMN 2
SMN 1
SMN 2
SMN 1
Individuo no afectado con cuatro copias de
gen SMN (2 de SMN1 y dos de SMN2)
B
SMN 2
SMN 1
SMN 2
Individuo portador con una copia de gen
SMN 1 y dos de SMN2
C
SMN 2
SMN 2
Individuo afectado con ninguna copia de SMN1 y
dos de SMN2
SMN 2
SMN 2
I
SMN 2
SMN 2
SMN 2
SMN 2
II / III
SMN 2
SMN 2
SMN 2
SMN 2
ADN
SMN 2
7
SMN 1
EXONES
ARN
mensajero
PROTEINA SMN2 (sin exon 7)
PROTEINA SMN1 (completa)
parcialmente funcionante?
totalmente funcionante
No funcionante?
DNA
PROTEINA
RNA mensajero
RNA
Control
AME
SMN COMPLETO
SMN delta 7
 actina
From Soler et al. JNEN,2005.
PROTEINA
From Soler et al. JNEN, 2005
Medidas de seguimiento en un
ensayo clínico
•
•
•
•
•
Fuerza muscular
Función motora
Pruebas respiratorias
Cuestionarios de calidad de vida
Marcadores biológicos
Marcadores biológicos en la
AME
• Número de copias del gen SMN2
• Patrón de expresión (mRNA) del gen SMN2
• Cuantificación de la proteína SMN
Preparándose para los ensayos
clínicos
• 1) Se sabe: AME es un problema de
cantidad de SMN completo en las
neuronas motoras.
• 2) ESTRATEGIA:
– aumentar la cantidad de SMN completo
producido por el SMN2.
– proteger a las neuronas motoras
– aumentar la fuerza muscular
Inhibidores de
la HDAC
NEUROPROTECCION
Aumentar la
fuerza muscular
EL FUTURO: TERAPIA COMBINADA DE LA AME
Fármaco que aumente SMN completo a partir SMN2
CELULAS MADRE?
Neuroprotector
TERAPIA GENICA?
Estimulante fuerza
muscular
INVESTIGACION
NEUROLOGOS
GENETISTAS
FARMACOLOGOS
NEUMOLOGOS
FISIOTERAPEUTAS
CALIDAD DE VIDA
CIRUJANOS
ALTERNATIVAS
DIAGNOSTICO y
PREVENCION
TERAPEUTICAS
SEGUIMIENTO
TRABAJADORES SOCIALES
ASOCIACION FAMILIAS
• Judith Melki, Laboratoire de Neurogenetique
Moleculaire. GENOPOLE. Universite d’Evry. France.
• Neuroprotección en modelos animales (ratón)
• Luciano Merlini, Istituto Ortopedico Rizzoli,
Bologna, Italia. Experiencia del ensayo clínico con
gabapentina y el EUROSMART (carnitina)
• Christina Brahe, Istituto di Genetica Medica.
Universita Cattolica del Sacro Cuore. Roma. Fenilbutirato
en AME
• Brunhilde Wirth, Institute of Human Genetics.
University of Cologne. Germany. Acido Valproico en AME
• Enrico Bertini, ENMC and Hospital Bambino Gesú,
Roma. Esfuerzos conjuntos internacionales para llevar a
cabo ensayos clínicos.