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COMO VAMOS EN LA BATALLA CONTRA EL VIH/SIDA Carlos Alvarez MD, MSc, DTM&H Profesor Medicina Pontificia Universidad Javeriana Universidad Nacional de Colombia INFECCION POR VIH HISTORIA El principio… “In the period of October 1980 – May 1981 , 5 young men , all active homosexuals , were tretated for biopsy-confirmed Pneumocystis carinii pneumonia at 3 different hospitals in Los Angeles , california. Two of the patients died …. Pneumocystis pneumonia in the United States is almost exclusively limites to severely immnocompromosed patients. The ocurrence of Pneumocystis in this previously healthy individuals without a clinical apparent undelying immunodeficiency is unusual . The fact that these patients were all homosexuals suggests an association between somo aspect of an homosexual lifestyle or disease acquired through sexual contact and Pneumocystis pneumonia in this population.” MMWR 1981;30:21 Origen del VIH Korber y col. Science 2000; 288:1789 Retrovirus Virus Anemia infecciosa equina Huésped Célula afectada Desorden clínico Caballos Macrófagos Infección cíclica del 1er año, anemia hemolítica autoinmune Visna/maedi Ovejas Macrófago Encefalopatía, neumonitis Virus de la artritisencefalitis caprina Cabras Macrófago Inmunodeficiencia, atritis, encefalopatía Virus de la inmunodeficiencia bovina Vacas Macrófago Enfermedad del SNC, linfadenopatía, linfocitosis. Virus de la inmunodeficiencia felina Gatos Linfocitos T Inmunodeficiencia Virus de la inmunodeficiencia simiana Primates Linfocitos T Inmunodeficiencia y encefalopatía Virus de la inmunodeficiencia humana Humanos Linfocitos T Inmunodeficiencia y encefalopatía Relación filogenética de lentivirus |1% de diferencia HIV - 2 SIVSMM SIVSYK HIV - 1 SIVCPZ SIVAGM SIVMND VMV CAEV EIAV FIV BIV HIV como zoonosis Science 2000; 287:607 gp120env Transcriptasa Reversa gp41env p7gag Doble capa de lípido VIH-1 RNA una cadena Proteínas del Huésped p17gag p24gag g9gag Estructura y ciclo de vida • Retrovirus • Virus RNA de cadena sencilla • Genoma de aprox. 9000 pb Número estimado de adultos y niños viviendo con el VIH/SIDA a fines de 2007 Europa occidental América del Norte 1.000.000 Caribe Europa oriental y Asia central 580 000 1.3 millón Asia oriental y Pacífico Africa del Norte 900.000 y Oriente Medio Asia 430 000 480. 000 América Latina Africa subsahariana 1.2 – 2.1 millones 25 millones del Sur y Sudoriental 6.5 millones Australia y Nueva Zelandia Total: 40 millones 15 000 Distribución mundial de los subtipos DISTRIBUCION GLOBAL DE SUBTIPOS Y RECOMBINANTES DE DE VIH-1 Lancet ID 2004; 4:397 Prevalencia del VIH (%) en América Latina, 2007 INFORME SOBRE LA EPIDEMIA MUNDIAL DE SIDA 2 0 0 8. ONUSIDA 2008. http://www.unaids.org/es/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2008/2008_Global_report.asp Prevalencia del VIH (%) en el Caribe, 2007 INFORME SOBRE LA EPIDEMIA MUNDIAL DE SIDA 2 0 0 8. ONUSIDA 2008. http://www.unaids.org/es/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2008/2008_Global_report.asp Porcentaje de mujeres mayores de 15 años viviendo con el VIH, 1990 - 2007 INFORME SOBRE LA EPIDEMIA MUNDIAL DE SIDA 2 0 0 8. ONUSIDA 2008. http://www.unaids.org/es/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2008/2008_Global_report.asp Fuente: INS Casos notificados Febrero 2006. Adaptado Observatorio Nacional de VIH/sida MPS Ministerio de la Protección Social República de Colombia PROPORCION DE CASOS VIH/SIDA/MUERTE COLOMBIA 1,983 - 2007 * 100% 80% 60% MUERTE SIDA VIH 40% 20% 0% 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 Fuente: INS Base de datos SIVIGILA. Adaptación Observatorio Nacional de VIH - MPS. * Corte semana 44 de 2007. 2001 2003 2005 2007 0.7 y 1.1% 0.7 y 1.15% 0.7 y 1.3% 0.6 y 1.25% % Mortalidad asociada a VIH/SIDA por grupos de edad. Colombia 2005. DANE 8 7 6 5 4 3 2 1 0 15-19 20-25 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 >60 Edad Relacion hombre/mujer por año Colombia 1986 -2003 20 15 HOMBRE / MUJER 10 5 0 85 86 87 88 89 90 91 92 93 AÑOS Fuente: Programa ETS - Sida Ministerio de Salud BIomédica Biomédica. 2002; 22:77-88 94 95 96 97 98 99 0 1 2 3 Figura 1. Proporción ajustada de casos notificados de VIH por sexo, Colombia, 1985 – 2008. VIH 14.0 Hombres 10.0 Mujeres 8.0 6.0 4.0 2.0 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1988 1987 1986 0.0 1985 Casos/100.000 hab 12.0 Número de casos por mecanismo probable de transmisión sanguínea Distribucion Porcentual - Colombia 1983 – 2003 UDI 6.3% Sexual 96% 51% Sanguínea 0.7% Vertical 3% Transfusión 88.4% AC. Trabajo 5.4% FUENTE: Programa ETS - SIDA MINISTERIO Protecciòn social 900 140 800 120 700 100 600 500 80 400 60 300 40 200 20 100 0 No. casos de madre-hijo No. casos MEF VIH en Mujeres en Edad Fértil y por Transmisión madre - hijo 0 MEF PNT Fuente: INS.2004 INCIDENCIA MORTALIDAD PREVALENCIA Replicación en vivo del virus VIH Activación inmune Células T activadas infectadas Células T en reposo latentemente infectadas < 1% Viriones 93%-99% 1% - 7% T1/2 = 30 min. Células T activadas no infectadas T 1/2 > 6 m Células T en reposo con virones defectuosos Células de larga vida T 1/2 = 14a www..medscape.com Muerte Sintomático SIDA 1000 500 CD4+ 0 107 106 105 104 103 102 101 Ac. VIH Env 105 104 103 102 101 VIH específico CTL Copias RNA plasma Ac VIH p24 Cultivo de plasma 4-8 sem hasta to 12 años 2 -3 años VIH RNA copiass/ml Cultivo de plasma TCID/ml Cels \ mm3 Seroconversión Infección Asimtomático Probabilidad de desarrollar sida en 3 años 85,5 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 MACS bDNA: RT-PCR: > 750 501-750 351-500 201-350 <200 64,4 40,1 40,1 42,9 32,6 16,1 16,1 32,6 8.1 10K-30K 20K-55K 20 3,70 2 8,18,1 9,5 3,2 > 30K >55K 8,1 2 0 2 3K-10K 501K-3K 7K - 20K 1.5K - 7K <500 < 1500 Carga viral Mellors J et al. Ann Int Med 1997;12:946 Probabilidad de desarrollar sida a 6 meses CASCADE. AIDS 2004; 18 (1):51-8]. Probabilidad de desarrollar sida a 6 meses CASCADE. AIDS 2004; 18 (1):51-8]. Pronóstico de la Infección VIH+ Riesgo acumulado de desarrollar SIDA depende de la población estudiada: Homosexuales : 54% a los 11 años Receptores de transfusión: 49% en 7 años Hemofilicos: 25% en 9 años Infección vertical: 20% fallecen de SIDA a los 18 meses Carga Viral y Conteo de CD4 Velocidad: carga Viral CV Distancia al sitio de impacto: CD4 CD4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA Carga Viral y Conteo de CD4 Velocidad: carga Viral CV Distancia al sitio de impacto: CD4 CD4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA Carga Viral y Conteo de CD4 Velocidad: carga Viral CV Distancia al sitio de impacto: CD4 CD4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA Carga Viral y Conteo de CD4 Velocidad: carga Viral CV Distancia al sitio de impacto: CD4 CD4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA Carga Viral y Conteo de CD4 Velocidad: carga Viral CV Distancia al sitio de impacto: CD4 CD4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA Carga Viral y Conteo de CD4 Velocidad: carga Viral CV Distancia al sitio de impacto: CD4 TARV CD4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA ANTIRETROVIRALES •AZT - 1987 Saquinavir - 1995 Nevirapina - 1996 •DDI - 1991 Ritonavir - 1996 Delavirdina - 1997 •DDC - 1992 Indinavir Efavirenz •d4T - 1994 Nelfinavir - 1997 •3TC - 1995 Amprenavir –2000 •Abacavir – 1998 Lopinavir – 2000 •Adefovir – Atazanavir – 2003 Tenofovir – 2001 Fosamprenavir-2003 - 1996 Etravirina - 1998 - 2008 •Emcitrabina-2003 Darunavir • OSP L-870812 and L-870810, T-20 SCH-C MIV 301, Timidina PRO 140 Análogos solubles Análogos No DPC817 and ACH-126 recombinantes Inhibidor de Inhibidor AMD 3100 CD4 Nucleósidos Capravirine TAT integrasa Penetración Fos amprenavir, Inhibidor Proteasa Interferon No Transcripción Integración Transcripción Traslación Reversa cubierta Proceso, esamblaje liberación Partícula VIH completa Partícula VIH Citoplasma DNA Complementario Receptor Genoma RNA DNA Doble cadena no integrado Núcleo Cromosoma del Huesped mRNA Viral DNA Proviral Clivaje en la proteína de la capside Glycosilación y clivage Retículo endoplasmático Partícula gemando Brien et al. WWW. Medscape.com. 2002 CUAL ESQUEMA TERAPEUTICO? 1 INNTR 2 INTR 2 IP 1 IP Respuesta a la terapia en pacientes con HAART N E J M 1998;338:853-60 Incidencia por persona-año Descenso en morbilidad desde la introducción de HAART 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Año 0 1996 1997 1998 1999 2000 Acceso a la terapia ATRV WHO. UNAIDS. UNICEF. Towards universal access: scaling up priority HIV/AIDS interventions in the health sector, Progress report, 2007 Programas de control prenatal 24 -71: 51% 1997;16 Vs 2002;4% Mejor Terapia • No hay datos definitivos sobre superioridad eun esquema a otro. • Tratamiento debe ser individualizado – – – – – – Potencia Tolerabilidad Efectos adversos Interacciones medicamentosas Conveniencia y adherencia Mantener opciones futuras abiertas Mutaciones relacionadas con la resistencia a las drogas antiretrovirales Inhibidores de la Proteasa L10I K20M D30N M36I M46I G48V I54V V82A I84V N88D L90M Saquinavir Indinavir Nelfinavir Ritonavir Amprenavir Mutaciones primarias Mutaciones secundarias Polimorfismos www.hiv-web.lanl.gov Mutaciones relacionadas con la resistencia a las drogas antiretrovirales No Análogos de Nucleosidos K103N Y181C Y188C Nevirapina Delavirdina Mutaciones primarias Polimorfismos Reporte Genotipo Reporte Fenotipo Resistencia a los antirretrovirales en pacientes que reciben terapia para VIH-sida en Colombia Lamivudina (55,9%), Nevirapina (54,8%) y Efavirenz (53,2%) Estavudina (10,6%). 75,6% de las cepas virales fueron resistentes a 2 o mas medicamentos Olaya P, Gómez SM, Díaz FJ. Infectio. 2008;12(S1):124 CONCLUSION • Meta ideal: – Supresión máxima Pero... No es posible en todos los pacientes – Adherencia es esencial – Infección por VIH es una enfermedad crónica en aquellos pacientes con HAART – EL PROBLEMA en países como Colombia es el acceso limitado a la terapia .... Otras alternativas • Vacunas • Microbicidas CROI 2004;283:2417-26 Investigaciones que podrian redefinir la prevención, 9/06 Female Barrier Diaphragm HSV-2 Treatment Infectiousness Microbicides Carraguard Oral PrEP - IDU Oral PrEP West Africa 2006 Male Circumcision Susceptibility Community VCT and HIV Support Male Circumcision Infectiousness 2007 Vaccines Prime/Boost HSV-2 Treatment – Susceptibility Microbicides • BG/Pro2000 • CS – 1 • CS – 2 • Pro2000 • TDF Oral PrEP • MSM • Heterosexual 2008 2009 2010 Vaccines Adenovirus1 Adenovirus 2 Index Partner Treatment 2012 See also http://www.avac.org/timeline-website/index.htm Investigaciones que podrian redefinir la prevención, 9/06 Vaccines – Prime/Boost Merck Adeno 1 Female Barrier Diaphragm Microbicides – Carraguard HSV-2 Treatment – Infectiousness Male Circumcision – Susceptibility Microbicides – CS-1 CS-2 Community VCT and HIV Support Oral PrEP – West Africa Male Circumcision – Infectiousness HSV-2 Treatment – Susceptibility 2007 2008 2006 ` Oral PrEP – IDU Vaccine – Merck Adeno 2 Vaccine – VRC PAVE 100 Microbicides • BG/Pro2000 •Pro2000 • TDF Oral PrEP • MSM • Heterosexual Index Partner Treatment 2009 2010 2011+ See also http://www.avac.org/timeline-website/index.htm 26.5% Retos actuales Búsqueda activa Detección temprana Tratamiento adecuado PREVENCION si pero como?
