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INFLAMACION
Y
RESISTENCIA A INSULINA
DIABETES
TIPO 2
RESISTENCIA
A INSULINA
“Disminución de la
respuesta biológica
a la actividad de la
hormona”
FACTORES MULTIPLES
INFLAMACION
¿Como?
Inflamación
Factores físicos, químicos e infecciosos
Alteración
Exudación
Proliferación
Reacción
defensiva local integrada
Adipocitos
Células respuesta
inmune
Citoquinas
ANTECEDENTES
Primeros nexos entre inflamación y
RI
• 1876: Disminución
síntomas diabetes
con salicilato de sodio
(Ebstein)
• 1901: Disminución
glucosuria con
salicilatos
(Williamson)
Salicilatos y Sensibilidad a insulina
9 sujetos
Test de tolerancia a ingesta mixta
Hundal et al. J. Clin. Invest. 109:1321–1326 (2002)
Obesidad y RI
• Tejido adiposo: Secreción TNF, IL-6 ,
leptina, adiponectina entre otras
• Relación Adipocidad- #Macrofagos
Abate et al, J. Clin. Invest. 1995
Abate et al, J. Clin. Invest. 1995
MECANISMOS MOLECULARES
Señal de Insulina
Akt
Akt
“Fosforilaciones en Tirosinas”
(Excepción Akt)
Citoquinas : TNF, IL 1
•
Inactivación x Fosforilación serinas en
proteínas de señal de insulina (JNK)
Draznin. Diabetes, 2006
•
Activación transcripción genética (FNKB) Shoelson et al. J. Clin. Invest, 2006
•
Interrupción de la señal (Supresores de
la Señal de Citoquinas SOCS)Rønn et al.
Diabetes, 2007
DAG
Estrés oxidativo e inflamación
Apocinina: Inhibidor NADPH oxidasa O2Ratones obesos
Tejido adiposo blanco.
Furukawa et al. J. Clin. Invest. 114:1752–1761 (2004).
Interrupción de la señal de insulina
(SOCS)
• Descubrimiento: 1997
• Familia de 8 miembros (1-7 y CIS)
• Inhibición Kinasa JANUS (JAK)
Señal de insulina alterada en sobreexpresión SOCS
3 grupos de ratones
P-IRS1
UEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)
Infección con adenovirus-Soc
P-IRS2
P-IR
UEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)
Adipocitos 3t3 L1
cultivados
Músculo, citoquinas inflamatoriasy RI
Biopsias de músculo esquelético (Solo
hombres)
Plomgaard et al. Diabetes, 2005
|
Seen et al. Diabetes , 2002
Cultivo de hepatocitos
Cultivo de células musculares
“Efecto dependería del perfil
inflamatorio y sitio fisiológico”
“Ejercicio”
Weigert et al. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004
Enfoques Terapéuticos
Blanco de Acción
• Bloqueo Señal TNF
• Disminución de la
expresión de SOCS
• Represión farmacológica
del FN-KB (Salicilatos)
Desventaja
• Desarrollo de vías
inflamatorias
• Hiper-respuestas a otras
acciones de citoquinas en
tejidos sensibles
• Efectos colaterales de
aspirina (inhibición
COX1 y COX2)
Inhibidores JNK / nuevos inhibidores NF-KB /
Reducción estrés oxidativo
Conclusiones
• Obesidad: Estado inflamatorio subclínico
• Inflamación: Alteración de la señal de
insulina (JNK) y perpetuación de factores
de alteración (FN-KB)
• Efectos de citoquinas en sensibilidad a
insulina varían dependiendo la citoquina y
del tejido blanco