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PROGRAMA DE
ENDOCRINOLOGÍA MOLECULAR
Licenciatura de Bioquímica (2º curso)
DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA MOLECULAR
FACULTAD DE CIENCIAS, UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID
Profesor: Dr. Federico Mayor Menéndez (módulo C-V, 201; email: [email protected])
Curso 2006-2007
I.- Receptores y sistemas de transducción de señales
Tema 1.- Introducción.
Introducción a los principios de señalización entre células. Tipos de mensajeros
químicos extracelulares: mediadores locales, hormonas y neurotransmisores. Señalización
endocrina, paracrina y autocrina. Receptores y sistemas de transducción. Mensajeros
lipofílicos e hidrofílicos: receptores endocelulares y de membrana plasmática. Conceptos
básicos en cascadas de señalización: detección, transformación, amplificación, diseminación,
terminación, adaptación, integración. Tipos de receptores de membrana plasmática y
clasificación por mecanismos de transducción: receptores-canales, receptores con actividad
enzimática propia, receptores que reclutan enzimas citosólicas, receptores acoplados a
proteínas G. Aspectos espacio-temporales de la señalización celular.
Tema 2.- Receptores de siete dominios transmembrana
La superfamilia de receptores con siete dominios transmembrana. Principales rasgos
conservados. Relevancia funcional de los distintos dominios de estos receptores. Diversos
mecanismos de interacción con ligandos. Dominios de interacción con proteínas G.
Regiones implicadas en palmitoilación, fosforilación y regulación de receptores acoplados a
proteínas G. Nuevos conceptos: dimerización de receptores y asociación de proteínas
citoplásmicas; receptores como co-receptores virales. Procesos patológicos asociados a
alteraciones de receptores acoplados a proteínas G.
Tema 3.- Sistemas de transducción de señales mediados por proteínas G
heterotriméricas.
Mecanismos generales de activación y desactivación de proteínas G. Proteínas G
heterotriméricas: subunidades α y dímeros ßγ. Proteínas G monoméricas: familias de
proteínas ras, rab/arf, rho/rac/cdc42, ran. Ciclo de las proteínas G y su papel como
interruptores moleculares. Proteínas estimuladoras e inhibidoras de la disociación de GDP
(GDS/GEFs y GDIs). Papel de las proteínas reguladoras de la actividad GTPásica: proteínas
tipo GAP y familia RGS de proteínas reguladoras de la señalización a través de proteínas G
heterotriméricas.
Subfamilias αs, αi, αq y α12: principales características y efectores funcionales.
Mecanismo de acción de las toxinas colérica y pertúsica. Tipos y efectores de las
subunidades ßγ. Principales relaciones estructura-función en las diversas subunidades.
Dominio helicoidal y dominio GTPasa de las subunidades α. Repeticiones WD-40 y
estructura del dímero ßγ. Cambios en la estructura de los distintos componentes del
heterotrímero αßγ promovidos por la entrada de GTP. Orientación relativa del heterotrímero
respecto a la membrana y los receptores. Papel de las modificaciones lipídicas. Proteínas G
heterotriméricas y situaciones patológicas.
Tema 4.- El AMP cíclico (AMPc) como segundo mensajero. Adenilil ciclasas.
Reacción catalizada por las adenilil ciclasas. Multiplicidad de isoformas y
subfamilias de adenilil ciclasas. Características moleculares de las adenilil ciclasas: modelo
topológico. Estructura del dominio catalítico y de la región de interacción con αs.
Regulación de la actividad enzimática de las diversas isoformas de adenilil ciclasa:
activación por el diterpeno forskolina; regulación por diversas subunidades α y por dímeros
ßγ de las proteínas G; regulación por calcio y por calmodulina; regulación por fosforilación.
Las adenilil ciclasas como detectores moleculares de coincidencia temporal de señalización:
implicaciones fisiológicas. Homeostasis del AMPc: fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos.
Proteínas efectoras de AMPc: canales catiónicos modulados por nucleótidos cíclicos,
GEFs y proteína quinasa A (PKA). Mecanismo de activación de PKA: subunidades
catalíticas y reguladoras. Estructura de la PKA. La PKA como quinasa multisustrato:
implicaciones funcionales. Proteínas de anclaje de PKA y localización subcelular. Acciones
a corto y a largo plazo. Regulación de la expresión génica mediada por AMPc: mecanismos
moleculares. Modulación de factores de transcripción: proteínas CREB y CREM, principales
dominios funcionales. Papel de las proteínas de unión a CREB (CBP). Represores inducidos
por AMPc (ICER). Papel del AMPc en procesos de memoria y aprendizaje.
Tema 5.- El calcio como segundo mensajero
Importancia del calcio como segundo mensajero. Homeostasis del calcio intracelular:
proteínas secuestradoras, sensoras y transportadoras de calcio. Canales, transportadores y
calcio-ATPasas en distintas membranas celulares. Modulación de las concentraciones
intracelulares de calcio: entrada del exterior y salida de reservorios intracelulares. Las
proteínas G como moduladoras directas de canales iónicos.
Fosfolipasas C de fosfoinosítidos y generación de inositol (1, 4, 5) trifosfato (IP3).
Isoformas de fosfolipasas C de fosfoinosítidos y regulación diferencial por mensajeros
extracelulares. Fosfolipasas C-ß: modulación por subunidades de la subfamilia αq y por
dímeros ßγ de las proteínas G heterotriméricas. Metabolismo de fosfatidilinositoles y de
inositol fosfatos: alternativas metabólicas del IP3 y consecuencias funcionales.
Mecanismos de acción de Inositol (1, 4, 5) trifosfato. Estructura y propiedades del
receptor de IP3 y similitudes con receptores de ryanodina. Acoplamiento entre el vaciado de
reservorios intracelulares y la entrada de calcio del medio externo: canales y mecanismos
potencialmente implicados. Aspectos espacio-temporales de la señal del calcio: iniciación no
uniforme; propagación de ondas regenerativas de calcio; comportamiento oscilatorio de la
señal del calcio y repercusiones fisiológicas. Múltiples acciones celulares del calcio;
calmodulina y otras proteínas sensoras; quinasas moduladas por calcio.
Tema 6.- Diacilglicerol y otros mensajeros de origen lipídico
El diacilglicerol como segundo mensajero. Estructura y regulación diferencial de las
distintas isoformas de proteína quinasa C (PKC): isoformas convencionales, nuevas y
atípicas; requerimientos para su activación, modulación por otros factores, secuencia
pseudosustrato y dominio autoinhibitorio. Proteínas de anclaje de quinasas C y localización
subcelular. Múltiples dianas celulares de las quinasas C y función biológica.
Fuentes alternativas de diacilglicerol: fosfolipasas de fosfatidilcolina. Fosfolipasas D
y su regulación. Fosfolipasas A2 y generación de otros mediadores lipídicos: ácido
lisofosfatídico, factor de activación plaquetaria y eicosanoides. Integración temporal de
señales a través de la activación de fosfolipasas. Concepto de las sucesivas oleadas de
producción de mensajeros.
Tema 7.- El óxido nítrico (NO) y otros mediadores químicos locales
Descubrimiento del NO como mediador de importantes efectos fisiológicos.
Generación de NO a partir de L-Arginina por la actividad NO-sintasa (NOS). Isoformas
NOS: Tipos I-III (neuronal, inducible, endotelial). Papel del grupo hemo, FMN, FAD,
NADPH y tetrahidrobiopterina en la actividad NOS. Regulación de nNOS y eNOS por
calmodulina. Regulación de los niveles de iNOS. Bioquímica del NO. Mecanismos de
acción del NO: modulación de guanilato ciclasa soluble y producción de GMP cíclico
(GMPc). Otras fuentes de GMPc: receptores con actividad guanilato ciclasa; ejemplo de los
receptores del factor natriourético del atrio. Dianas intracelulares del GMPc: canales
catiónicos y proteína quinasa G. Otros efectos del NO. Principales acciones fisiológicas del
NO: plasticidad sináptica y neurotoxicidad en el sistema nervioso; acción vasodilatadora en
el sistema cardiovascular; papel en la respuesta inmune y en la etiología del shock séptico.
Tema 8.- Mecanismos de regulación y desensibilización de receptores acoplados a
proteínas G
La regulación de receptores como elemento indisociable de su proceso de activación.
Desensibilización. Mecanismos de regulación a corto y a largo plazo: cambios en la
funcionalidad o en el número de receptores. Regulación a corto plazo: procesos de
fosforilación y de secuestro transitorio de receptores. Papel de quinasas moduladas por
segundos mensajeros en la regulación heteróloga. Papel de la fosforilación por quinasas
específicas dependientes de la presencia de agonistas: familia GRK de quinasas reguladoras.
Características diferenciales de expresión y asociación a membranas de las distintas GRKs.
Fosforilación de receptores por GRKs y asociación de las proteínas desacoplantes arrestinas.
Papel desempeñado por GRKs y arrestinas en el proceso de internalización de receptores
inducido por agonistas. La internalización como requisito para la desfosforilación, reciclaje y
re-sensibilización de receptores. Otras funciones celulares de GRKs y arrestinas: papel en la
señalización mediada por GPCR. Mecanismos de regulación de la síntesis y degradación de
receptores: "down-regulation". Papel fisiopatológico de los procesos de regulación de
receptores. Bases bioquímicas de procesos de tolerancia y adicción.
Tema 9.- Transducción de señales mediada por receptores con actividad tirosina
quinasa (I)
Características estructurales generales de receptores con actividad tirosina quinasa:
motivos estructurales más comunes en el dominio extracelular de unión de ligandos; el
dominio catalítico intracelular. Subfamilias de receptores: receptores de factores de
crecimiento epidérmico (EGF), derivado de plaquetas (PDGF), de fibroblastos (FGF) y
nervioso (NGF); receptores de insulina y factores relacionados; otras subfamilias.
Características generales de los ligandos de estos receptores: ligandos diméricos y regulación
de la disponibilidad de ligandos solubles.
Dimerización y transfosforilación en la activación de receptores con actividad
tirosina quinasa. Reclutamiento de proteínas citosólicas por interacción entre tirosinas
fosforiladas y dominios SH2. Estructura y características de dominios SH2: especificidad de
las interacciones. Tipos de proteínas reclutadas: enzimas, adaptadores, proteínas
estructurales, otras. Mecanismos generales de alteración de las funciones de las proteínas
reclutadas: fosforilación en tirosinas, activación alostérica y por localización. Dominios
comunes en proteínas implicadas en transducción de señales (dominios SH3, dominios ricos
en prolina, dominios de homología con plecstrina, etc.): importancia en la señalización
intracelular. Convergencia de las rutas de señalización de receptores con actividad tirosina
quinasa con aquellas de receptores de citoquinas que reclutan y activan tirosina quinasas
citosólicas.
Tema 10.- Transducción de señales mediada por receptores con actividad tirosina
quinasa (II)
Modulación de la actividad de enzimas citoplásmicas. Regulación de fosfolipasas C
tipo γ y conexiones con la señalización por calcio y PKC. Modulación de la actividad de la
tirosina quinasa citosólica src: estructura de src y relación con sus mecanismos de
activación; regulación de la actividad src por fosforilación en tirosinas (quinasa csk) y por
tirosina fosfatasas; dianas celulares de src. Fosfatidil-inositol 3-quinasas (PI3K): tipos de
subunidades catalíticas y adaptadoras; mecanismos de regulación por reclutamiento,
interacción con ras y por proteínas Gßγ; principales efectores celulares de los productos de la
acción de PI3K: modulación de serina/treonina quinasas y otras proteínas con dominios PH.
Regulación de las tirosina fosfatasas SH-PTP1 y SH-PTP2 por receptores con actividad
tirosina quinasa. Regulación de otras proteínas moduladoras del intercambio o la hidrólisis
de nucleótidos de guanina.
Reclutamiento de proteínas adaptadoras. Proteínas Grb2 y Shc y translocación del
intercambiador sos a la membrana plasmática. Otras proteínas adaptadoras. La familia de
proteínas sustrato del receptor de la insulina (IRS) como proteínas multifosforiladas en
tirosinas que sirven de anclaje a proteínas transductoras.
Transducción de la señal de la insulina. Principales efectos y cronología de las
acciones de la insulina. Papel de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) en el metabolismo
glucídico, lipídico y la síntesis de proteínas y modulación por insulina. La serina/treonina
quinasa PKB/Akt como responsable de la fosforilación de GSK-3. Regulación de PKB/Akt
por quinasas dependientes de fosfoinosítidos (PDKs): relación con la activación de PI3K
mediada por activación del receptor de la insulina. Relación entre la activación de PI3K y el
tráfico celular de transportadores de glucosa. Otras acciones de la PKB/Akt.
Tema 11.- Regulación del estado de activación de ras y la cascada mitogénica
Estructura y función de ras. Importancia de las modificaciones postraduccionales.
Recapitulación de las vías de formación de ras-GTP por activación de receptores con
actividad tirosina quinasa. Inactivación de ras: GAPs. Proteínas moduladas por ras: PI3K,
ral-GDS, PKCΖ, raf. Dominios de raf-1, interacción con otras proteínas y mecanismo de
activación por ras. Conexiones entre la activación de receptores acoplados a proteínas G y la
cascada de quinasas mitogénicas.
Cascada de quinasas regulada por raf-1: activación de la quinasa dual MEK y
subsiguiente modulación de las quinasas estimuladas por mitógenos ERK (MAPK) por
fosforilación en tirosina y treonina. Dianas celulares de MAPK. Factores de transcripción
regulados por MAPK. Conservación de la cascada en diversos tipos de organismos.
Potencial oncogénico y repercusiones fisiológicas. Proteínas de andamiaje y mantenimiento
de la especificidad de la cascada. Mecanismos de regulación de receptores con actividad
tirosina quinasa y de terminación de la señal: papel de serina/treonina fosfatasas, tirosina
fosfatasas y fosfatasas de especificidad dual.
Tema 12.- Otras vías de señalización entre la membrana plasmática y el núcleo
La respuesta a factores de crecimiento, citoquinas y estrés implica otras cascadas de
quinasas similares a la de raf - MAPK. Niveles generales de organización. Papel de las
proteínas G monoméricas rho/rac/cdc42: mecanismos de activación y desactivación.
Quinasas al nivel de MAPK/ERK: JNK/SAPK-1 y p38/SAPK-2. Modulación de factores de
transcripción e interconexiones entre las distintas cascadas. Visión general de las redes de
señalización implicadas. Acciones de rho/rac y cdc 42 sobre el citoesqueleto de actina:
coordinación entre procesos de modulación de la expresión génica y cambios morfológicos y
de adhesión celular.
Transducción de señales mediada por la familia de ligandos TGF-ß, activinas y
proteínas morfogenéticas del hueso (BMP). Receptores RI y RII de TGF-ß con actividad
serina/treonina quinasa: mecanismos de activación. Las proteínas SMADs como mediadores:
SMADs comunes, específicas e inhibitorias. Regulación transcripcional por SMADS.
Transducción de señales mediada por las familias de ligandos Wnt y Hedgehog.
Vía de las quinasas Janus (JAKs) y de las proteínas transductoras y activadoras de la
transcripción (STATs). Activación de la vía JAK/STAT por citoquinas, factores de
crecimiento y receptores acoplados a proteínas G. Características principales y mecanismos
de regulación de JAKs y STATs: papel de fosforilación en tirosinas, dominios SH2 y
procesos de dimerización.
Familia de factores de transcripción NF-κB/Rel. Asociación a inhibidores
citoplásmicos (IκBs) regulados por fosforilación y degradación por la vía del proteasoma.
IκB-quinasas (IKK). Regulación de IKKs por activación de quinasas MEKK y quinasas
inductoras de NF-κB (NIK): relación con activación de receptores de Interleuquina-1 y del
factor de necrosis tumoral (TNF-α).
Tema 13.- Transducción de señales por receptores de hormonas esteroideas y tiroideas
La superfamilia de receptores endocelulares de hormonas esteroideas, tiroideas,
vitamina D y ácido retinoico. Mecanismos generales de actuación: receptores citoplásmicos
y receptores nucleares. Dominios estructurales y funcionales de los receptores de esteroides:
dedos de zinc y unión al DNA; regiones implicadas en dimerización y en activación
transcripcional; zonas de unión a la hormona y a proteínas asociadas (hsp90); interacción
con fármacos de interés. Homologías entre los miembros de la familia; formas truncadas y
oncogenes. Aproximaciones experimentales para la identificación de las funciones de los
distintos dominios. Identificación de elementos de respuesta a esteroides en genes regulados:
características. Efectos transcripcionales activadores y silenciadores: posibles mecanismos
implicados. Interacciones homo y heterodiméricas entre receptores de esteroides.
Interacciones entre receptores de esteroides y otros factores de transcripción: papel de las
proteínas CBP/p300 como integradores de señales transcripcionales. Regulación de los
niveles de receptores de esteroides.
II.- Principales ejes endocrinos e implicaciones fisiológicas
Tema 14.- Organización general del sistema endocrino
Concepto de glándula endocrina. Señalización endocrina, paracrina, autocrina y
neuroendocrina. Principales glándulas endocrinas y hormonas producidas por las mismas.
Diversidad en la estructura química de las hormonas y su reflejo en los mecanismos
específicos de síntesis, almacenamiento, secreción, transporte en la sangre, acción y
degradación. Síntesis y procesamiento de hormonas polipeptídicas: ejemplo de la
proopiomelanocortina y del precursor de la vasopresina; procesamiento del
angiotensinógeno. Resumen de las enzimas implicadas en la síntesis de catecolaminas.
Síntesis de hormonas tiroideas: tiroglobulina. Principales puntos de regulación de la síntesis
de hormonas esteroideas: niveles enzimáticos, movilización de colesterol y transporte
mitocondrial; proteínas StAR. Proteínas plasmáticas de unión de hormonas tiroideas y
esteroideas. Papel del hígado y el riñón en la degradación de hormonas y en la excreción de
sus derivados.
Naturaleza jerárquica del sistema endocrino: eje sistema nervioso - hipotálamo pituitaria- glándula periférica - tejidos diana. Amplificación y control: sistemas de
retroalimentación de bucle largo, corto y ultracorto.
Tema 15.- El eje hipotálamo-hipófisis (I)
Organización anatómica y funcional: neurohipófisis y adenohipófisis. Hormonas de
la neurohipófisis. Regulación de la liberación de vasopresina y principales acciones en el
control de la osmolalidad plasmática; coordinación con las acciones de otras hormonas;
patologías relacionadas. Regulación de la liberación y principales acciones de la oxitocina en
el control de la contracción del miometrio y la eyección de leche en la glándula mamaria:
papel de receptores mecánicos y concepto de arco reflejo neuroendocrino. Hormonas de la
adenohipófisis o pituitaria anterior. Regulación de la liberación por TRH y dopamina y
acciones de la prolactina en la glándula mamaria, las gónadas y células del sistema inmune;
receptores táctiles y estimulación de la secreción de prolactina; hiperprolactinemias y su
tratamiento. Regulación de la liberación de la hormona del crecimiento (GH) por GHRH y
somatostatina y principales acciones en el crecimiento tisular: inducción de somatomedinas
(IGFs) en el hígado; acromegalias.
Tema 16.- El eje hipotálamo-hipófisis (II)
Regulación de la liberación de hormona estimuladora del tiroides (TSH) y acción
sobre la liberación de hormonas tiroideas; autoanticuerpos contra el receptor de TSH y
situaciones patológicas. Regulación de la liberación de corticotropina (ACTH) y liberación
de glucocorticoides en la corteza adrenal; papel en situaciones de estrés. Regulación de la
liberación de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y estimuladora del folículo
(FSH) y principales acciones; efectos de LH sobre las células de Leydig y de FSH sobre las
células de Sertoli; acciones de FSH y LH sobre las células foliculares del ovario y el cuerpo
lúteo: variaciones de los niveles de estrógenos y progesterona. Alteraciones en situaciones
patológicas. Relaciones entre hipotálamo y glándula pineal y control cíclico de la síntesis de
melatonina.
Tema 17.- Hormonas de las principales glándulas endocrinas (I)
Hormonas de la corteza adrenal: glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y
estrógenos. Principales acciones del cortisol: efectos metabólicos y de respuesta a estrés,
relaciones con el sistema inmune, efectos farmacológicos. Principales acciones del
mineralocorticoide aldosterona: homeostasis del sodio, colaboración con la vasopresina.
Control de la liberación de la aldosterona por estrés, angiotensina II y factor natriurético del
atrio. Alteraciones en circunstancias patológicas.
Hormonas de la médula adrenal: células cromafina y síntesis y liberación de
catecolaminas. Liberación de catecolaminas en situaciones de estrés y múltiples acciones
sobre diversos sistemas y tejidos; papel en el periodo perinatal. Feocromocitoma.
Hormonas de las gónadas. Acciones de los andrógenos y patologías asociadas.
Hormonas del ovario. Acciones de estrógenos y progestágenos. Control del ciclo menstrual y
del embarazo por la interacción entre diversas hormonas.
Tema 18.- Hormonas de las principales glándulas endocrinas (II)
Hormonas tiroideas: regulación de su producción y conversiones periféricas.
Principales efectos metabólicos, acciones sobre el sistema cardiovascular y sobre el sistema
nervioso. Patología relacionada.
Las glándulas paratiroideas y el control del metabolismo del calcio. Regulación de la
liberación de hormona paratiroidea (PTH) por receptores de calcio extracelular acoplados a
proteínas G. Acciones de la hormona PTH en hueso, riñón e intestino. Papel de la vitamina
D3. Acciones de la calcitonina. Alteraciones patológicas del metabolismo del calcio.
Hormonas del páncreas. Células α, ß y δ de los islotes de Langerhans. Síntesis,
almacenamiento y regulación de la liberación de insulina. La glucosa y otros moduladores de
la secreción de insulina. Principales acciones. Síntesis, almacenamiento y control de la
secreción de glucagon. Principales acciones fisiológicas. Diabetes mellitus. Diabetes
primaria y secundaria. Diabetes primaria tipo I y tipo II: fisiopatología asociada.
Hormonas gastrointestinales y regulación de la digestión y absorción de nutrientes:
acciones principales de la gastrina, secretina, colecistoquinina y péptido gástrico inhibitorio
(GIP). Sistemas hormonales implicados en la regulación del apetito y la masa corporal.
BIBLIOGRAFÍA
Capítulos sobre transducción de señales en libros de texto y otras referencias generales.
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"Biochemistry" (L. Stryer), Fourth Edition, W.H. Freeman (1995). Capítulo 13.
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