Download Ensayo Clínico

Estudios
Experimentales:
Ensayos Clínicos
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de
Sevilla.
¡Sálvese quien pueda...!
 “...Se propone un ensayo clínico
controlado, con asignación aleatoria
(randomized controlled clinical trial), de
fase 4 y de tipo entrecruzado (cross-over
design), con el método del doble ciego
(double blinded) y siguiendo el principio
de intención de tratar (intention to treat
principle)...”
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Estudios Experimentales
 Tienen como objetivo:
Demostrar y cuantificar la eficacia e
inocuidad de un nuevo
procedimiento.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Estudios Experimentales
 Los procedimientos pueden ser:
– Preventivos (vacunas, programas de
educación sanitaria).
– Diagnósticos (tests).
– Terapéuticos (medicamento,
intervención quirúrgica).
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Estudios Experimentales
 En los estudios experimentales es el
investigador quien decide el status de
exposición de los participantes.
 Esto los diferencia de los estudios
observacionales en los que es la historia
natural de cada participante la que
determina su status de exposición.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Estudios Experimentales
 En ellos se compara la eficacia e inocuidad
del nuevo procedimiento, que se aplica al
llamado Grupo de Estudio, con el
procedimiento antiguo, un placebo o nada,
que se aplica al llamado Grupo Control.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Estudios Experimentales
 Si el Grupo de Estudio y el Grupo
Control son dos áreas geográficas, y
por lo tanto, no hay una asignación
individual de los participantes a los
grupos, se habla de Estudios
Comunitarios.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Estudios Comunitarios
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Estudios Experimentales
 Si la asignación de los participantes al
Grupo de Estudio y al Grupo Control
es individual se habla de Ensayos
Clínicos.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ensayos clínicos
Grupo de Estudio
Grupo Control
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ambroise Paré (1510-1590)
 El gran cirujano que
hizo el primer ensayo
clínico controlado en
la Historia de la
Medicina.
 Comparó dos
tratamientos de las
heridas de guerra.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ambroise Paré (1510-1590)
Al grupo de estudio
les aplicó en las
heridas un ungüento
con huevos,
trementina y agua de
rosas. Al grupo control
se las cauterizó con
aceite hirviendo
(tratamiento estándar).
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ensayo clínico
Población de estudio
Grupo de Estudio
Grupo de Control "Histórico"
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ensayo clínico controlado
Población de estudio
Grupo de Estudio
Grupo Control
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria
Población de estudio
Asignación Aleatoria
Grupo de Estudio
Grupo Control
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Fase preclínica
 Todo fármaco que se va a ensayar con
seres humanos ha tenido que pasar
previamente por una serie de pruebas
realizadas in vitro (en el laboratorio) e in
vivo (con animales).
 Sólo si estos experimentos han
confirmado la seguridad y eficacia de la
molécula se empieza el resto de las fases.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Fase I
 En los Ensayos Clínicos de
Fase I el objetivo es la
determinación en seres
humanos de la eficacia,
inocuidad, dosis óptima del
fármaco y farmacocinética.
 Se lleva a cabo en un número
reducido de voluntarios sanos
(alrededor de 20 personas).
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Fase II
 El fármaco se emplea con personas que padecen la
enfermedad para la que está destinada el
medicamento.
 Una vez constituido un grupo de entre 60 y 100
pacientes se les administra el medicamento
ensayado para determinar la eficacia, inocuidad,
dosis óptima del fármaco y farmacocinética.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Fase III
 El nuevo procedimiento se compara con el
tratamiento estándar, un placebo o con
nada.
 Son ensayos clínicos controlados y, por lo
general, ensayos clínicos controlados con
asignación aleatoria.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Fase IV
 También llamados “De Vigilancia PostMarketing”.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Fase IV
Objetivos:
 Detección de efectos adversos poco
frecuentes, los cuáles pueden no haberse
evidenciado en una muestra relativamente
pequeña de participantes como los de Fase III.
 Nuevas aplicaciones del fármaco.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Diseño paralelo y entrecruzado.
Se habla de Diseño Paralelo cuando
en un Ensayo Clínico Controlado con
Asignación Aleatoria los participantes
del Grupo de Estudio son distintos a
los del Grupo Control (son
poblaciones independientes).
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Diseño paralelo y entrecruzado.
Se habla de Diseño Entrecruzado
cuando en un Ensayo Clínico
Controlado con Asignación Aleatoria
los participantes del Grupo de Estudio
son los mismos a los del Grupo
Control (aunque en distinto
momento).
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Diseño paralelo
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria
simple
Población de estudio
Asignación Aleatoria
Grupo de Estudio
Grupo Control
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria
estratificada
Población de estudio
Estrato Pronóstico 1
Estrato Pronóstico 2
Asignación Aleatoria
Grupo de Estudio
Grupo Control
Grupo de Estudio
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Grupo Control
Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria
factorial
Población de estudio
Asignación Aleatoria
Procedimiento 1
Procedimiento 2
Procedimientos 1 y 2
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Grupo Control
Diseño entrecruzado
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria
entrecruzada (“Cross-Over”)
Población de estudio
Asignación Aleatoria
Procedimiento del
Grupo de Estudio
Procedimiento del
Grupo Control
Procedimiento de
Grupo Control
Procedimiento del
Grupo de Estudio
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Requisitos de un diseño
entrecruzado.
 La enfermedad debe ser de larga duración,
con periodos sintomático y de remisión
(leucemia).
 La enfermedad debe ser grave (isquemia
cardiaca).
 Los efectos del procedimiento deben ser
rápidos y de corta duración, o bien debe
haber un periodo de “lavado” (“washout
period”).
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Población Diana
DIAGRAMA DE UN
ENSAYO CLÍNICO
Población Experimental
Criterios de Elegibilidad
Participantes no adecuados
Consentimiento Informado
Rechazos
POBLACIÓN DE ESTUDIO
Asignación Aleatoria
Grupo de estudio
Resultado
conocido
Grupo Control
Resultado
Resultado
desconocido conocido
Resultado
desconocido
Resultado
conocido
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Resultado
desconocido
Sesgos
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Sesgo de selección
 La autoselección (“sesgo del voluntario”) o la
selección consciente/inconsciente por parte de
los investigadores puede falsear los
resultados.
 Solución: Los procedimientos que evitan los
voluntarios y los que impiden el
direccionamiento voluntario de los
participantes antes de la asignación aleatoria.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Sesgo de confusión
 En los participantes puede haber variables
de confusión, conocidas o desconocidas,
que pueden distorsionar los resultados.
 La asignación aleatoria las distribuye
homogéneamente en el grupo de estudio y
el grupo control.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Asignación aleatoria simple:
Tirar una moneda al aire.
No se utiliza porque
no se puede
comprobar que la
asignación ha sido
correcta ya que no es
reproducible.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Asignación aleatoria simple:
Tabla de números aleatorios
16 22 77 94 39
49 54 43 23 82
84 42 17 53 31
57 24 55 06 88
63 01 63 78 59
16 95 55 67 19
33 21 12 34 29
78 64 56 07 82
57 60 86 32 44
09 47 27 96 54
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Asignación aleatoria por bloques.
 Garantiza que en el Grupo de Estudio y el Grupo
Control haya el mismo número de participantes:
 EECC.
 ECEC.
 ECCE.
 CCEE.
 CECE.
 CEEC.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Asignación aleatoria
 Una vez hecha la asignación aleatoria, una
manera sencilla de valorar su validez es
comparar las características básicas (“baseline”) de los participantes del Grupo de
estudio y del Grupo Control.
 Si las diferencias no son notables es que la
asignación aleatoria fue correcta.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Sesgo de sugestión.
 La aplicación de un procedimiento puede
tener efectos psicológicos en los pacientes
y/o en los investigadores que pueden
sobrevalorar su eficacia real.
 Para evitarlo se emplean las técnicas de
enmascaramiento, en las que los pacientes
y/o los investigadores desconocen el status
de exposición al procedimiento.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Técnicas de enmascaramiento
 Único ciego.
 Doble ciego.
 Triple ciego.
 Cuádruple ciego.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria
de doble ciego
Población de estudio
Asignación Aleatoria
Grupo de Estudio
Recibe el procedimiento de este grupo y
el placebo del otro procedimiento
Grupo Control
Recibe el procedimiento de este grupo y
el placebo del otro procedimiento
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Sesgo de adhesión
(“compliance”)
 La adhesión (seguimiento, cumplimiento)
del protocolo puede ser distinto en el
Grupo de Estudio y en el Grupo Control.
 Si sólo se analizan los resultados de los
que completan el tratamiento se puede
sobrevalorar o subestimar la eficacia del
procedimiento del Grupo de Estudio.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Principio de “Intención de Tratar”
 Para evitar el Sesgo de Adhesión se utiliza
el Principio de Intención de Tratar
(“Intention to Treat”):
 Se incluyen en el análisis a todos los que se
asignaron inicialmente a cada grupo, hayan
completado o no el tratamiento en ese
grupo.
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Estudio Mixto sobre Estenosis Bilateral de las Carótidas.
Resultados en los pacientes que completaron el tratamiento.
Tratamiento
Quirúrgico
Tratamiento Médico Total
Recurrencias, AVC o 43
muerte
53
96
Sin recurrencias,
AVC ni muerte
36
19
55
Total
79
72
151
Riesgo Relativo=
0,74
Límites de
Confianza del RR=
0,58-0,94
P=0,015
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.
Estudio Mixto sobre Estenosis Bilateral de las Carótidas.
Resultados en todos los pacientes (“Intention to Treat”).
Tratamiento
Quirúrgico
Tratamiento Médico Total
Recurrencias, AVC o 58
muerte
54
112
Sin recurrencias,
AVC ni muerte
36
19
55
Total
94
73
167
Riesgo Relativo=
0,83
Límites de
Confianza del RR=
0,68-1,03
P=0,10 (N.S.)
Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.