Download La Investigación Clínica: Fases de la Investigación Erwin A. Aguilar

La Investigación Clínica:
Fases de la Investigación
Erwin A. Aguilar, PharmD, MS, MPH
Director de Investigación Clínica
Departamento de Medicina Interna / Nefrología
Louisiana State University Health Sciences Center
Profesor Clínico Asociado de Salud Pública
Tulane University Health Sciences Center
Nueva Orleáns, Louisiana 70112
[email protected]
1
Actividades Preclínicas
La síntesis química, el inicio del desarrollo
químico de un compuesto.
 Estudios hechos con cultivo de células, tejidos
aislados y en animales determinan:





Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis
Los efectos toxicológicos incluyendo la mutagénesis,
teratogénesis y carcinogénesis
LD50
Absorción, distribución, metabolismo y excreción
2
Actividades Preclínicas

Estudiar:




La absorción que incluye las rutas de
administración, dosis, efectos de la ingesta
alimenticia, porcentaje de absorción y el efecto del
paso por el hígado.
La distribución, incluye la distribución en los tejidos,
la comulación en el suero, el líquido cefalorraquídeo,
orina y bilis.
El metabolismo se refiere a los órganos y los
porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de los
metabolitos.
La excreción se refiere a las cantidades y rutas.
3
La investigación de drogas nuevas (IND)

Requerimientos:
Plan general de la investigación
 El folleto del investigador (IB)
 Los protocolos
 Datos químicos, de manufactura y de control
 Datos farmacológicos y toxicológicos
 Previas experiencias en humanos

4
La investigación de drogas nuevas (IND):
Definiciones básicas

Patrocinador


Se refiere a la corporación, compañías farmacéuticas,
agencias gubernamental o individuales que toman la
responsabilidad de iniciar un proyecto de
investigación clínica.
Patrocinador investigador

Se refiere a un individuo que inicia y conduce y
supervisa la investigación clínica.
5
La investigación de drogas nuevas (IND):
Definiciones básicas

Investigación Clínica


Se refiere a cualquier experimento en el cual uno o
mas sujetos humanos reciben una medicina con el
propósito de determinar la seguridad y la eficacia de
un diagnóstico, la terapéutica o uso preventivo en
sujetos humanos.
Experimento:

Abarca el uso de cualquier medicina, excepto el uso
de medicinas aprobadas, en el curso de la práctica
médica
6
La investigación de drogas nuevas (IND):
Definiciones básicas

Investigador:


Se refiere al individuo que conduce la investigación
clínica o quien dirige la administración de las
medicinas.
Sub-investigador:

Se refiere a cualquier miembro del equipo de
investigación (ejemplo: El coordinador, el residente o
cualquier otro médico)
7
La investigación de drogas nuevas (IND):
Definiciones básicas

Sujeto:


Se refiere al ser humano que participa en una
investigación clínica, ya sea tomando la medicina en
estudio o como control.
La solicitud para aprobar una droga nueva:
Es el documento que el patrocinador envía a la FDA
cuando el mismo patrocinador quiere hacer una
investigación clínica con seres humanos.
 Una vez que la FDA recibe la solicitud, los
patrocinadores tienen que actualizarla anualmente.

8
Las Fases Experimentales de la
Investigación Clínica

Fase I:
Se mide la seguridad y la eficacia

Fase II: Se define la dosis y la efectividad

Fase III : Se evalúa la seguridad y la eficacia

Fase IV: Se evalúa la seguridad en grupos más
grandes
9
Características de la Fase I

Duración.


Población:




De corto plazo, 1 mes aproximadamente
20-80 sujetos sanos
Se puede escoger una población especial.
En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar
pacientes en vez de sujetos sanos
Metas

Establecer la seguridad y la tolerancia del fármaco en
seres humanos
10
¿Qué se define en la Fase I?






Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia.
La farmacocinética (con una o varias dosis).
La bio-disponibilidad
La bio-equivalencia (genéricos)
Las dosis proporcionales.
El metabolismo del fármaco.
11
Diseños de estudio en la Fase I

Estudios de dosis única o ascendente.

Estudios de dosis máxima para predecir
concentraciones plasmáticas o el acaecimiento
de reacciones adversas
12
Información que se obtiene en la Fase I

Seguridad

Signos vitales

Pruebas cognoscitivas.

Concentraciones plasmáticas y séricas.
13
Ejemplo de Fase I

Estudiar la farmacocinética de una sola dosis de
una droga “X” en sujetos normales.

Para lograrlo el sujeto debe ser internado en el
centro clínico y vigilado de acuerdo al protocolo
14
Características de la Fase II

Duración


Población



De corto plazo, varios meses aproximadamente.
200-300 sujetos
Se usan pacientes enfermos del mal que se quiere
curar.
Metas
Definir las dosis en pacientes.
 Establecer la efectividad de un fármaco en una
población o en enfermedades específicas.

15
Características de la Fase II
Estos estudios son los primeros en usar
pacientes que sufren las enfermedades o
condiciones hacia las cuales está dirigido el
nuevo fármaco.
16
¿Qué se define en los estudios de la Fase II?







La seguridad a los pacientes.
La eficacia y los efectos farmacológicos.
La farmacocinética (dosis única o múltiple).
La bio-disponibilidad.
Las interacciones fármaco-enfermedad.
Las interacciones entre los diferentes fármacos.
La eficacia en diferentes dosis.
17
Ejemplo de los estudios de la Fase II?
Evaluar la seguridad y la eficacia de 1 MG/Kg. de
peso versus 2 MG/Kg. de peso de un fármaco
“X” en un estudio a “doble ciego” para disminuir
los ataques agudos de asma
18
Información que se busca en los estudios de
la Fase II

Respuesta a la dosis del fármaco.

Tolerancia.

Reacciones adversas inesperadas.

Eficacia versus placebo o contra otros fármacos
o terapias
19
Características de los estudios de la Fase III

Duración



Población


Es paralelo a un tratamiento anticipado
Pueden durar varios años para enfermedades
crónicas.
Pueden incluir de cientos o miles de sujetos
Metas

Establecer la seguridad y la eficacia con dosis
seleccionadas en una población mayor.
20
Información que se obtiene en los estudios
de la Fase III

Evaluación de la seguridad y eficacia en subgrupos
poblacionales.

Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD)

Las interacciones entre los diferentes fármacos.

Interacciones fármaco-enfermedad.

Riesgo versus beneficios.
21
Modelos de estudios de la Fase III

Mayor número de pacientes que la Fase II.

Los estudios pueden incorporar dos o tres
grupos de tratamiento
22
Información que se obtiene de los estudios
de Fase III

Los parámetros de la eficacia


Ejemplo: los niveles de colesterol en un estudio con
estatinas para la hiperlipidemia.
Evaluar la seguridad incluyendo las reacciones
adversas inesperadas y los resultados de
laboratorio.

Ejemplo: un estudio para verificar la seguridad
relativa y la eficacia entre dos medicinas.
23
Características de los estudios de la Fase IV

Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta
que la Administración de Alimentos y Medicinas
(FDA) haya aprobado el fármaco.

A veces puede hacerse una revisión rápida y
aprobarlas en el menor tiempo posible y se
puede hacer la fase IV.

La fase IV es contínua.
24
Características de los estudios de la Fase IV

Duración

•
Población


Continuamente en marcha
Pueden incluir grupos adicionales (en edad y étnico)
Metas


Se evalúa continuamente la seguridad en grandes
poblaciones.
Si un nuevo uso se encuentra, a compañía
farmacéutica puede repetir una fase anterior

Uso de la carbamezapina en psiquiatría
25
Información que se obtiene en estudios de
la Fase IV
Reacciones adversas o efectos colaterales
inesperados.
 Otros beneficios y parámetros fármacoeconómicos
 Datos epidemiológicos
 Ejemplo:


Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento
corto con dos medicinas aprobadas para la misma
enfermedad o situación.
26
Terminología de los diseños de los estudios:
Enmascaramiento

Ensayo clínico abierto (unblinded ú open label):


Tanto el sujeto como el investigador o el que hace la
evaluación conocen el tratamiento.
Ensayo clínico a ciego simple (single blind):

Ni el sujeto, ni el investigador o el que hace la
evaluación conocen el tratamiento.
27
Terminología de los diseños de los estudios:
Enmascaramiento

Ensayo clínico a doble ciego (Double-blinded):


Dos de los miembros del equipo, el sujeto y el
investigador o el que hace la evaluación, no conocen
el tratamiento
Ensayo clínico a doble enmascaramiento (double
dummy):

Se usa para cegar a fármacos con apariencia distinta.
El sujeto toma los dos. Nadie conoce el tratamiento.
Las etiquetas están selladas.
28
Terminología de los diseños de los estudios:
Secuencial

Ensayo clínico paralelo (parallel groups):


Los sujetos reciben un tratamiento por un tiempo
definido.
Ensayo clínico cruzado (crossover):

Los sujetos reciben mas de un tratamiento y cada
uno es por un periodo de tiempo definido.
Generalmente tienen un periodo en el cual el paciente
no tima ninguna medicina (washout)
29
Terminología de los diseños de los estudios:
Secuencial

Ensayo clínico factorial:


El sujeto recibe tratamientos múltiples por un periodo
definido de tiempo y generalmente el sujeto es el
mismo control.
Ensayo clínico de supervivencia (survival):

El sujeto recibe uno ó mas tratamientos hasta que un
evento ocurre.
30
Terminología de los diseños de los estudios:
Control

Sin control (uncontrolled).


Placebo:


No contiene ningún grupo control.
Compara uno o varios tratamientos con una forma de
dosificación que no contiene medicina activa.
Activo

Compara dos o mas tratamientos, cada uno con
diferentes ingredientes activos.
31
Terminología de los diseños de los estudios:
Control

Histórico:


Compara los resultados observados en un estudio en
marcha con otro previamente realizado; ambos son
similares.
Sin tratamiento (no – treatment):

Compara dos grupos, pero solo uno de ellos recibe
tratamiento activo.
32
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación – (randomización)

Es el proceso usado para asignar equitativamente a
los sujetos en un estudio para evitar el parcialismo.
33
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación aleatoria:

Consiste en distribuir a cada participante a uno de los
grupos de tratamiento por un método disciplinado de
azar, de modo que cada sujeto tenga exactamente las
mismas probabilidades de formar parte de uno u otro
grupo de tratamiento.
34
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación aleatoria estratificada.

Método por el que, antes de la asignación aleatoria,
los pacientes son incluidos en subgrupos (estratos) de
características y pronósticos similares y

Después son asignados de manera aleatoria, por
separado para cada estrato, a cada una de las
modalidades de tratamiento.

De este se forman los grupos y subgrupos finales de
tratamiento que son desde luego comparables.
35
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación aleatoria por bloques.

Asignación aleatoria aplicada a grupos sucesivos de
pacientes (por ejemplo, grupos de cuatro, grupos de
diez, etc.), con el fin de evitar desequilibrios entre
grupos en caso de análisis intermedio o de
interrupción del ensayo clínico.
36
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación aleatoria por minimización .

Método de asignación aleatoria que consiste en:

Identificar las variables relevantes que se desea distribuir
equilibradamente a ambos grupos de tratamiento (por
ejemplo, en un ensayo clínico sobre tratamiento del infarto
agudo de miocardio, se toman cuenta la edad, hábito de
fumar, antecedentes de cardiopatía isquémica y diabetes)
37
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación aleatoria por minimización .

Método de asignación aleatoria que consiste en:

Formar estratos según las variables de interés (en el
ejemplo, pacientes de menos de 70 años o de 70 o más,
fumadores o no fumadores, con antecedente de cardiopatía
isquémica o sin él, y diabéticos o no diabéticos);
38
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación aleatoria por minimización .

Método de asignación aleatoria que consiste en:

Sumar los pacientes incluidos en cada uno de los estratos en
una y otra modalidad de tratamiento,

Asignar el nuevo paciente a la modalidad de tratamiento en
la que los sujetos de sus características estén menos
representados
39
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación aleatoria por minimización .

Asignación alterna.

En un ensayo clínico con dos grupos, es el método de
asignación de tratamientos en el que el primer paciente
recibe el tratamiento A, el segundo el (B), el tercero el A, el
cuarto el B, y así sucesivamente, de manera predecible.
40
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación aleatoria por minimización .

Asignación no oculta.

Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace pensar
que no se tomaron medidas suficientes para ocultar la
asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento a los
investigadores responsables de evaluar a los pacientes para
decidir su inclusión en un ensayo
 (por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de
ocultación, sobres cerrados que no eran opacos, u otras
descripciones que contienen elementos que no
convencen de la ocultación).
41
Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos

Asignación aleatoria por minimización .

Asignación oculta.

Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace
pensar que se tomaron medidas adecuadas para ocultar las
asignaciones de los pacientes a cada grupo a los
responsables de la evaluación de los pacientes

Asignación aleatoria centralizada, uso de sobres numerados,
opacos y cerrados contenidos en una bolsa cerrada, uso de
frascos y otros envases numerados o codificados u otras
descripciones con elementos que convenzan de la ocultación.
42
Tipos de estudios: Farmacocinética

Es el conjunto de los procesos que ejerce el organismo
sobre el fármaco:







Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II
El consentimiento informado es indispensable
La revisión del estudio por el comité ético científico (IRB)
es absolutamente indispensable.

Ejemplo: Estudiar la farmacocinética de una dosis única de un
fármaco en sujetos normales.
43
Tipos de estudios: Farmacodinamia
Son las acciones que ejerce un fármaco sobre el
organismo, a través de su interacción con receptores
mas o menos específicos.
 Estos estudios evalúan los efectos fisiológicos tales como
presión arterial, ECC.
 Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II
 El consentimiento informado es indispensable
 La revisión del estudio por medio del comité ético
científico (IRB) es absolutamente indispensable.


Ejemplo: Estudiar los efectos electro-fisiológicos de una droga
en pacientes a después de un infarto agudo del miocardio.
44
Tipos de estudios: Estudio de casos

Pueden ser exclusivamente revisiones literarias
para respaldar una solicitud para aplicar por la
aprobación de una droga nueva.


Generalmente son resultados de investigaciones
previas.
Se hacen cuando hay casos de emergencia o por
compasión.
45
Tipos de estudios:
Tratamiento con una Droga en Investigación

Son permitidos por la FDA si la información que
se tiene demuestra que es una droga en estado
experimental.



Puede ser efectiva
No presenta riesgos extremos
Le da al paciente acceso a un tratamiento de
enfermedades serias (≤ 3 meses) y no hay otro
tratamiento comparable
46
Tipos de estudios:
Tratamiento con una Droga en Investigación

Se requiere




protocolo,
folleto del investigador
Aprobado por el Comité ético científico (IRB)
Son de uso rutinario en casos de cáncer y SIDA

Ejemplo: Combinaciones de quimioterapias en
pacientes terminales con metástasis.
47
Tipos de estudios: Emergencias

Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar la
medicina nueva, la FDA puede autorizar el envío de la
droga antes de que esta sea sometida para su
aprobación

La compañía farmacéutica debe enviar a la mayor
brevedad posible la solicitud de aprobación tan pronto
como se reciba la autorización del envío de la droga.

Los protocolos son limitados en cuanto a detalles.

El Comité Ético Científica debe aprobar el estudio antes
de 5 días después de la administración de la droga.
48
Tipos de estudios:
Compasión por el sujeto





Estos estudios están disponibles solamente a pacientes
que no tiene ninguna otra alternativa terapéutica y no
son elegibles para una Investigación Clínica conducida
en la forma clásica.
Los protocolos no tienen muchos detalles.
Hay que obtener el consentimiento informado
El Comité Ético Científico debe revisar el caso y
aprobarlo.
Ejemplo:

Un estudio abierto sobre los efectos de una droga en pacientes
que padecen la enfermedad de Crohn y que han terminado con
éxito un estudio a doble ciego en una Fase III
49
Tipos de estudios:
Rutas Paralelos

Estos estudios se hacen paralelamente con investigaciones
clínicas controladas y son muy comunes en el tratamiento
del SIDA en los cuales el paciente no llena los criterios de
inclusión por protocolo.
Los protocolos son limitados en detalles.
Hay que obtener el consentimiento informado.
El comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo.

Ejemplo:




Un estudio abierto para las múltiples infecciones secundarias al
SIDA
50
Conclusiones

El advenimiento de la Investigación Clínica
controlada nos ha dado una herramienta con la
cual, podemos, con confianza, proporcionar a los
pacientes tratamientos que han probado ser
seguros y efectivos.

Los métodos que se usan para hacer estos
estudios seguros y confiables deben su validez a
los análisis bioestadísticos
51
Bibliography








Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research
Practice www.researchprctice.com)
Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD
& G. Chawick, PharmD, MPH
The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David
Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com)
A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD.
CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com
Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research
Resources. (www.clinicalresearchresources.com)
Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins
Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington, DC
Investigator 101 Public Responsibility in Medicine & Research –
(www.primr.org)
52
Gracias
53