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FARMACOLOGÍA DE LA
HORMONAS SEXUALES
FEMENINAS
Dra. Graciela Salazar Vargas
Material Reservado
Universidad de Costa Rica
2009
Contenidos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Síntesis
Clasificación
Relaciones estructura actividad
Mecanismo de acción
Receptores
Regulación Eje
Efectos fisiológicos
Farmacocinética
Indicaciones
Interacciones
Efectos Adversos
Preparados especiales
Vías de síntesis de esteroides
Síntesis de hormonas estereoidales
• Precursor básico COLESTEROL producido por todos los órganos
con capacidad esteroidogénica, excepto por la placenta, que
emplea lipoproteínas LDL circulantes en sangre.
•
Estructura básica ciclopentanoperhidrofenantreno.
• Se dividen en tres grupos principales:
Nº carbonos
Núcleo
Hormona
21
Pregnano
Corticoides
Progestágenos
19
Androstano
Andrógenos
18
Estrano
Estrógenos
Estrógenos y
antiestrógenos
Estrógenos
R
C
A
D
B
C
A
Derivado sintético, no esteroidal, retirado del
mercado por Ca cervix en 2da generación.
B
D
Estructura -actividad
• PRODUCCION NATURAL EN OVARIOS, PLACENTA, TESTICULOS
SUPRARRENALES Y TEJIDO ADIPOSO:
– Estradiol (C13 Metil, C17 OH) y Estrona (C13 metil, 17 Ceto):
• Más activos sobre receptores pero de débiles efectos uterinos.
• Mayor efectos sobre SNC que esteroides sintéticos
• Oral (baja BD por 1er paso), vaginal, parche, tópica.
• ESTERES SINTETICOS DEL ESTRADIOL(prodrogas):
– Estradiol ciprionato o valerato
– Administración IM aceitosa
• Acción prolongada por lenta hidrolización en músculo.
– Estradiol acetato
• Administración oral y vaginal
– Derivados estradiol (C17ά)
• Etinilestradiol (C3 OH)
– Oral (mayor BD resistencia a 1er paso)
• Mestranol (C3 metil)
– Oral Prodroga del Etinilestradiol con mayor vida media.
• ESTRÓGENOS CONJUGADOS
– Orales, vaginales (gel).
– Extractos naturales purificados .Ej.: los equinos tiene eficacia dependiente de la calidad
de materia prima y Buena Practica de Manufactura.
– Mezcla de metabolitos estrogénicos (mayoría sulfatados)
ESTROGENOS
2. ESTRÓGENOS SINTÉTICOS O
SEMISINTÉTICOS
a) Esteroides (Der. del estradiol)
a) Estrona.
• Estrógenos conjugados (Premarin). • Etinilestradiol.
• Mestranol.
b) Estriol
• Quinestrol
1. ESTRÓGENOS NATURALES
c) Estradiol (17 – β Estradiol)
• Benzoato
• Valerato
• Cipionato o
• Ciclopentipropionato
• Enantato
• Hemisuccinato
b) No Esteroides (Der. Estilbeno)
• Dietilestilbestrol
• Dienestrol.
• Hexestrol.
• Benzestrol
REGULACIÓN
EJE HIPOTÁLAMICO-HIPOFISARIO- GONADAL
CICLO SEXUAL FEMENINO
a) “Oscilador neuronal” generador de pulsos
secretorios en núcleo arcuato hipotalámico
produce liberación de GnRH con⇑ FSH y LH.
b) Un pulso cada 2-3 hr en el hombre y 1-5 hr en
mujer.
c) Secreción pulsátil de GnRH: necesaria para
evitar “down regulation” de los receptores
REGULACIÓN
EJE HIPOTÁLAMICO-HIPOFISARIO- GONADAL
CICLO SEXUAL FEMENINO
En pubertad entran a funcionar FSH y LH e inicia el ciclo sexual:
1)
DIAS 0 AL 12:
- Secreción creciente de estradiol con inhibición de la Liberación de FSH y LH
(retoalimentación negativa). FASE PROLIFERATIVA.
2)
DIAS 2 AL 14:
- Máxima secreción de estradiol (150 – 200 pg/ml) con retroalimentación positiva, sobre
todo para LH. OVULACION, FASE SECRETORA Y DE “IMPLANTACION”.
3)
DIAS 15 al 21:
- Cuerpo amarillo con secreción creciente de progesterona con retroalimentación
negativa para LH. FASE LUTEAL.
- Secreción estable de estradiol con retroalimentación negativa para FSH.
- Aumento de temperatura corporal.
4)
DIAS 22 , 23:
- Marcado descenso de FSH, LH, estradiol y Progesterona.
5)
DIAS 27,28 del ciclo:
- Menstruación
TAREA: Repasar ROL DE INHIBINA
EN CICLO
Mecánica de la regulación
MECANISMO DE ACCIÓN
ESTRÓGENOS
1.
2.
Los estrógenos circulan en sangre unidos a globulinas, se liberan y atraviesan la
membrana celular.
Se unen a los receptores nucleares en la células de tejidos blamco sensibles al
estrógeno (músculo uterino, encéfalo, mamas, hipófisis etc) ocurre un cambio
conformacional, dimerización, unión al Elemento de Respuesta a los Estrógenos
(ERE) y aumento de la afinidad para la unión al DNA.
3.
El complejo ERE/DNA recluta uno o varios factores o proteínas Co-activadoras de la
región de promoción (SRC-1o Steroid Receptor Coactivator, CBP o AMPc Binding
Protein) para iniciar la transcripción.
4.
La interacción de los ERE con antagonistas estrogénicos produce un cambio
conformacional distinto que bloquean la transcripción.
RECEPTORES ESTROGÉNICOS
 Comprende una Super familia de receptores nucleares para Esteroides,
Hormonas Tiroideas, Retinoides.
 Hay 2 isoformas codificadas por 2 genes diferentes:
– ER α :
• Localizados principalmente en tracto reproductivo: útero, ovarios, vagina, mamas, hipotálamo,
células endoteliales y músculo liso vascular.
– ER β:
• Localizados en ovarios, próstata, pulmones, cerebro y vasculatura.
 Ambos ER tienen 6 dominios funcionales y responden en forma diferente a
estrógenos diferentes .

Hay variantes de ambos isoformas de ER, ejemplo:
 Las identificadas en CA de mama debidas a polimorfismos en genes que codifican los
receptores estrogénicos.
 Las identificadas específicamente para ER α en las siguientes condiciones::
• MUJER:
– Esterilidad por falta de efectos tróficos en útero, ovarios hiperémicos, etc.
• HOMBRE:
– Esterilidad ( testículos y túbulos seminíferos anormales y semen inactivo), reducción de
densidad ósea y alteraciones cardiovasculares.
Efectos Fisiológicos de los Estrógenos
• Apto reproductor y maduración femenina
•
•
•
•
•
Vagina, cuello, útero, miometrio, trompas.
Mucus
Estímulo de ovulación (implantatorio si está fecundado)
Desarrollo de estroma y crecimiento ductal en mamas.
Median en el rol de los andrógenos sintetizados en el ovario:
Androstenediona y Testosterona
• Variaciones cíclicas en mujer causan:
• En el aumento de los niveles de estrógenos:
• Turgencia de mamas
• Proliferación de mucosa en uterina y vaginal.
• Endometrio: desarrollo y crecimiento del revestimiento endometrial.
• En la disminución de los niveles de estrógenos:
• Atrofia y necrosis de la mucosa uterina que llega a desprenderse (con
posterior participación de progesterona).
• Apto reproductor y maduración masculina:
- Desarrollo puberal
- Maduración esquelética
- Regulación Eje hipotálamo- Hipofisiario
• Características sexuales 2darias comunes a ambos
sexos:
 Contorno corporal,
 Pelo axilar y pubiano
 Pigmentación pezones y aréolas.
 Cierre de epífisis de huesos largos en pubertad.
 Distribución de grasa corporal típica del moldeado de
ambos sexos.
Efectos Fisiológicos de los Estrógenos
•
Metabólicos y cardiovasculares
1. HUESO: Disminuyen Indice de Resorción Osea (premenopausia) y
desaceleran cierre de epífisis.
•
•
Promueven apoptosis de osteoclasto., antagonizan el osteoclastógeno
(diferenciación de osteoclastos a osteoclastos maduros): disminuyen la
producción de citoquinas estimulantes de los Osteoclastos: IL1, IL6, TNF-α,
y estimulan la síntesis de factores antiresortivos como IGF1, TGF β y BMP
(Bone morphogenic protein).
Antagonizan hormona paratiroidea.
2. LIPIDOS: Estimulan producción de tejido adiposo

Dosis sustitutivas: bajan nivel de COLESTEROL TOTAL y LDL, y elevan
HDL. Mejora el perfil de lipoproteínas y produce leve incremento de
triglicéridos.
3. HOMEOSTASIS RENAL:
•
•
•
•
Retención de agua y sodio al favorecer secreción de aldosterona.
Aumentan paso de LIV hacia el LEV.
Administraciones prolongadas: disminución de Renina, la ECA
(Angiotensin converting enzime) y Endotelina 1.
Incrementan: producción de NO en la pared vascular, síntesis de NO
sintetasa y prostaciclina, por lo que inducen VASODILATACIÓN.
Efectos Fisiológicos de los Estrógenos
•
Metabólicos y cardiovasculares
4. Metabolismo:

PROTEINAS:



Anabolismo proteico.
Síntesis de proteínas plasmáticas que fijan cortisol, estrógenos y
testosterona.
GLUCOSA:

A dosis altas reducen tolerancia a la glucosa (preparado
anticonceptivo), sensibilizan a insulina (dosis sustitutivas en
postmenopáusicas) .
•
SNC (Hipotálamo):
•
Feed back negativo de la secreción de LH y FSH (depende de la etapa
del ciclo menstrual.
Feed back positivo: ya que en fase folicular el aumento de estradiol
termina facilitando secreción de GnRh hipotalámica, que a su vez
aumenta la secreción de LH.
•
Efectos Fisiológicos de los Estrógenos
•
Coagulación:
- Procoagulantes:
- Aumentan niveles circulantes de:
-
Factor II
Factor VII
Factor IX
Factor X
• Disminuyen factores anticoagulantes:
– Antitrombina III
– Proteína C, Proteína S
• Aumentan síntesis de vitamina K.
• Incrementa Fibrinolisis por disminución del Factor Inhibidor de
Plasminógeno 1.
• Otros:
- Inducen síntesis de receptores de progestágenos.
- Regulación de retroalimentación de gonadotropinas, ej. En la
estimulación del aumento súbito de LH preovulatorio.
- Conducta: sexual y maternal.
FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN
• Vía oral:
– Los naturales estradiol y estrona pero tiene elevado metabolismo del
1ºpaso.
– Etinilestradiol: etinil en C17, reduce efecto 1er paso y aumenta BD.
• Vía Transdérmica:
– En parches de estradiol sólo o en combinación con progestágenos,
producen liberación continua, absorción lenta, distribución sistémica,
niveles sanguíneos constantes.
• Vía Intramuscular:
– Ésteres de Estradiol en solución oleosa. Absorción lenta y larga
duración ( Estradiol valerato o ciprìonato).
– Estrona en suspensión: buena absorción vía I.M.
• -Vía Tópica:
- Estradiol o Estrógenos conjugados en cremas vaginales pero pueden
generar efectos sistémicos.
FARMACOCINÉTICA
ELIMINACION
DISTRIBUCIÓN.
• Estrógenos naturales se unen a globulina y parcialmente a la albúmina
(Etinilestradiol) circulante.
METABOLISMO
• Rápida biotransformación hepática:
– Glucuronidación
– Oxidación en menor cantidad por CYP3A
– COMT.
• Estradiol (deshidrogenasa) Estrona ( hidroxilasa) Estriol (principal en orina).
• Todos tienen circulación enterohepática.
EXCRECION DIARIA:
• DIA 14 del ciclo menstrual: 25 a 100 ug.
• FASE LUTEA del ciclo menstrual: 20 a 80 ug.
• MENOPAUSIA: 5 a 10 ug (Síntesis desde andrógenos adrenocorticales).
• HOMBRE: 2 a 25 ug.
Indicaciones Terapéuticas
1.
2.
Contracepción (+ progestágenos)
Síntomas posmenospáusicos (natural o por castración):
─
─
─
─
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Vasomotores (Rev. Cochrane 2008)
Atrofia urogenital (coito doloroso por baja lubricación, infecciones
urinarias, vaginitis atrófica)
Desordenes disfóricos
Trastornos lipídicos
Acné
Vaginitis atrófica senil (uso local).
Osteoporosis (prevención más que para restaurar hueso) senil y
postmenopáusica.
Ca de mama recurrente, metastásico, posmenopáusico.
Ca Próstata: inhiben síntesis de andrógenos al desactivar liberación
de LH (ver notas en dispositivas aparte)
Hipogonadismo primario .
No se recomiendan estrógenos (+/- progestágenos) para
prevenir Enf. Cardiovascular o demencia.
Efectos adversos
1)
2)
4)
5)
6)
GASTROINTESTINALES
 Diarrea, náusea, vómito, anorexia. Colelitiasis.
CARDIOVASCULARES (INCIDENTALES) Y VASCULARES
 Hipertensión
 Enfermedad tromboembólica
 IM
 Migraña (predisposición)
 Enf. Vascular periférica (predisposición)
TRASTORNOS DE FLUIDOS Y ELECTROLÍTICOS:
• Aumento incidencia de edema.
HIPERSENSIBILIDAD MAMARIA
NEOPLASIAS SENSIBLES A ESTROGENOS (LARGO PLAZO):
o
o
7)
8)
9)
HIGADO: desde colestasis hasta adenomas hepáticos.
CANCER sensible a estrógenos: endometrio, mama, adenovaginal
HIPERPIGMENTACIÓN EN PIEL
REACTIVACION – EXACERBACION DE ENDOMETRIOSIS.
SANGRADO UTERINO EN POSTMENOPÁUSICAS
Efectos Adversos comunes
de los estrógenos en un preparado de AO
Asociadas a exceso:
•
Prolongan lactancia
•
Dismenorrea
•
Edema
•
Migraña
•
Irritabilidad
•
Nausea y vómito
•
Ganancia de peso
(cíclica)
Asociadas a deficiencia:
1. Vaginitis atrófica
2. Sequedad vaginal.
3. Sangrado continuo,
temprano o a mitad del
ciclo.
4. Hipomenorrea
5. Síntomas vasomotores.
Interacciones
(Primer línea)
• Anticoagulantes.
• Antibióticos.
• Inductores enzimáticos.
• Ácido Fólico.
TAREAS ASIGNADAS
ANTIESTROGENOS
Acción antiestrogénica y supresión de la acción inhibitoria de la
liberación de las gonadotrofinas hipofisarias.
1. Antagonistas competitivos del receptor
estrogénico, derivados del Estilbeno con cadena
amina lateral.
 CLOMIFENO:
Doble acción estrogénica y antiestrogénica que
llega a inducir ovulación por aumento de la
secrección de la gonadotropinas : FSH y LH.
─ USO: Inductor de la ovulación.
 TAMOXIFENO:
Acción antiestrogenica sobre ER en tejido mamario,
débil efecto agonista en endometrio (efecto
proliferativo), cerebro, hueso y metabolismo lipídico.
─ USO: Ca mama estrógeno dependiente (ER +),
endometriosis.
Anti-oestrogen
(e.g. tamoxifen)
2. Inhibidores de la aromatasa:
 Anastrozol (Arimidex): Selectivo, reversible.
 Letrozol (Femara): Selectivo, reversible.
 Exemestane : selectivo, irreversible.
 Aminoglutetimida: no selectiva (todo el citocromo P450), reversible.
- USO de los IA:
- Anastrozol, Letrozol (3era generación): Tratamiento de 2da línea de Ca
mama avanzado en pacientes ER +, que no responden a tamoxifeno.
P-450 Aromatase
+ NADPH-cytochrome P-450 reductase
(Testosterone,
androstenedione,
16-OH-testosterone)
tumour
growth
(Oestradiol, oestrone)
Aromatase Inhibitors
Mode of Action of aromatase inhibitors
Aromatase inhibitors
(e.g. anastrozole)
3. Antagonistas selectivos del receptor estrogénico
(SERMS)
– Raloxifeno (Evista):
• Efectos “estrogeno like” sobre hueso y metabolismo de lípidos,
pero no sobre endometrio (no efecto proliferativo).
• Efectos antagonistas de estrógenos sobre útero y mama.
– Toremifeno.
– USOS de SERMS:
• Prevención de osteoporosis
Raloxifene O
O
N
HO
S
OH
Antiestrógenos
4.- INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ESTRÓGENOS
4.1.- Agonistas GnRH:
– Leuprolide, Buserelina, Nafarelina.
– Selectivos: todos previenen la síntesis de estrógenos en ovarios
pero no la que se realiza en suprarrenales y tejidos periféricos.
– USOS:
• Leuprolide: Ca Próstata por reducción de síntesis de LH y
Testosterona.
4.2.- Antagonistas GnRH:
– Ganirelix, Cetrorelix
5.- OTROS
- Danazol:
 Andrógeno de efecto moderado, progestágeno débil (agonista
parcial, sin afinidad estrógenica.
 Inhibidor de la síntesis de GNRH, FSH y LH que finalmente inhibe
síntesis de estrógenos en el ovario..
 USO: Endometriosis, Enf. Fibroquística, pubertad precoz.
Efectos adversos comunes de
antiestrógenos
• Dependen de su condición de agonistas totales,
parciales, reversibles o irreversibles.
• Se espera una condición de deprivación en los
efectos de los estrógenos inherentes a sus
efectos fisiológicos.
• Un antiestrógeno sólo produce atrofia de los
tejidos dependientes de los estrógenos:
– Suprimen menstruación.
– Inhiben ovulación.
– Causan regresión de la mucosa vaginal y endometrial.
• Aumento de peso
• Signos de virilización (hirsutismo, voz grave,
acne, seborrea).
• Cambios en líbido
Marcadores Ca mama/Ca Próstata
• Mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2
(Breast Cancer) aumentan mucho el riesgo en
las mujeres de desarrollar un cáncer de mama o
de ovario.
• Hombres con cambios en los genes BRCA
pueden tener un aumento de riesgo leve a
moderado de padecer un cáncer de próstata.
• Mutaciones en los genes BRCA sólo tienen
importancia en un pequeño número de cánceres
de próstata.
Notas sobre estrógenos
y Ca mama
 CÁNCER DE MAMA. Collab. Group on Hormonal factors in Breast Cancer),
1997, 150.000 mujeres.
 Reemplazo Hormonal: Incremento leve del riesgo en los primeros 4 años, que
aumenta 25% después de 5 años.
 Asociación con protestágenos incrementa el riesgo.
 CÁNCER DE CUELLO UTERINO. Incremento leve.
 CÁNCER DE ENDOMETRIO.
 Reemplazo Hormonal: Incremento del riesgo es dosis dependiente.
 Asociación con protestágenos disminuye el riesgo.
 EXPOSICIÓN “ IN ÚTERO” : Adenocarcinoma de vagina ( células claras) y
de cuello uterino, en la descendencia. Anormalidades genitales no malignas
en la mujer y el hombre
 ACCIONES ANTINEOPLASICAS DE LOS ESTRÓGENOS: Ca. DE MAMA
METASTÁSICO POSTMENOPÁUSICO -Ca DE PRÓSTATA
Notas sobre el Ca prostata
• Clasificación más común es la que se refiere a la extensión del tumor
(A, B, C, D).
• Antígeno prostático no es 100% específico.
• Desarrollo del cáncer de próstata está relacionado con niveles
aumentados de algunas hormonas.
–
–
–
–
–
–
Andrógenos: Los niveles altos de andrógenos (hormonas masculinas), como la testosterona,
pueden contribuir a aumentar el riesgo de cáncer de próstata en algunos hombres. Las pruebas que
apoyan esta hipótesis son:
1) La asociación de cirrosis hepática y aumento del riesgo de cáncer de próstata, sugiere que la
alteración hormonal del medio tiene un papel etiológico.
2) Se ha descrito casos de cáncer de próstata de varones muy jóvenes aficionados al
fisicoculturismo y consumidores de anabolizantes androgénicos esteroideos, con la intención de
aumentar su masa muscular.
3) Los eunucos tienen una incidencia de cáncer de próstata casi nula.
4) La detención del crecimiento tumoral con terapias de supresión androgénica, lo que explica que
ese tumor es hormonodependiente en más del 95% de los casos.
5) El hecho de que el cáncer prostático puede ser inducido en ratas mediante la administración
crónica de estrógenos y andrógenos.
Algunas investigaciones han observado que hombres con niveles altos
de otra hormona, el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (insulin-like
growth factor-1-->IGF-1), está relacionado con el desarrollo del cáncer de
próstata. El IGF-1 es una hormona similar a la insulina, pero su función
normal es el control del crecimiento celular y no del metabolismo
hidrocarbonado.
Notas sobre el Ca prostata
• Hormonoterapia
Consiste en el bloqueo de la acción hormonal para impedir el
crecimiento tumoral. Sus efectos adversos incluyen: oleadas de
calor, alteraciones de la función sexual, pérdida del deseo
sexual, impotencia y alteraciones óseas. Ejemplo:
– Antagonistas del factor liberador de la hormona luteinizante que impiden la
producción de testosterona por parte del testículo (leluproide acetato,
goselerina y buserelina).
– Antiandrógenos como el flutamide y bicalutamide, que contrarrestan la
testosterona.
– Medicamentos que impiden que las adrenales produzcan andrógenos como
el ketoconazol y la aminoglutamida.
– Orquidectomía o remoción de los testículos que son la principal fuente de
producción de testosterona.
– Estrógenos, que promueven las características sexuales femeninas
impidiendo que los testículos produzcan testosterona. Son poco usados por
sus graves efectos adversos.
Pausa
Progestágenos y
antiprogestágenos
Progestinas naturales
• Progesterona :
– Precursora:
• Progestinas
• Andrógenos, estrógenos gonadales y de suprarrenales.
– PK: Alta BD por cualquier vía, T1/2: 5- 10 minutos, rápido
metabolismo hepático, acumulación en tejido adiposo.
– Sitios de síntesis:
•
•
•
•
Ovarios (Fase Luteal, día 14 al 28)
Placenta
Testículos
Suprarrenales
– Sus derivados sintéticos:
• No son un grupo homogéneo ya que tienden a variar estructura
base de 21 carbonos.
• Vías administración disponibles: oral, vaginal, intramuscular.
• Combinados como monofásicos, bifásicos o trifásicos con
estrógenos.
1.- Similares a progesterona (17 α hidroxiprogesterona) (Pregnanos)
2.- Similares a la 19-Nortestosterona (Estranos)
3.- Similares al norgestrel (Gonanos)
1. Similares a Progesterona
• Ejemplos:
Medroxiprogesterona acetato (Depo-Provera®), Megestrol acetato.
• PK/PD:
• Esteres (C17 acetato):
•
•
•
•
Aumento liposolubilidad, mayor t1/2.
Menor efecto 1er paso
Aumento BD
Aumento efecto progestágeno
• USOS:
• Infertilidad (fase progestacional)
• Supresión de función ovárica:
•
•
•
•
Dismenorrea
Endometriosis
Sangrado Uterino disfuncional
TRH:
• Reducir incidencia de sangrado irregular inducido por estrógenos,
• Prevención de hiperplasia uterina
• Ca de endometrio.
2. Similares a Nortestosterona
• Ejemplos:
Noretindrona
• PK/PD:
– Todos son andrógenos pero su actividad primaria es
progestacional.
– Carencia de C19 aumenta actividad progestágena.
– C17 etinilo:
• Aumenta liposolubilidad
• Reducen 1er paso.
• Mayor BD
• USOS:
– Supresión de función ovárica:
• Dismenorrea
• AO
3. Similares a Norgestrel
• Ejemplos:
• Noretisterona, Linoestrenol, Norgestimato, Norgestrel, Levonorgestrel
(DIU, Implantes, píldora emergencia), Desogestrel (Minulet),
Norelgestromin (Evra), Gestodeno, Drospirenona (Yasmin).
• PK/PD:
– Asocian un C18etilo y estructuras isoéricas en C17.
– C17 etinil:
• Aumenta liposolubilidad
• Reducen 1er paso.
• Mayor BD
• USOS
–
–
–
–
Amplia utilización como AO combinados con Etinilestradiol.
Contracepción de emergencia (Levonorgestrel 1.5 mg d.u.)
Inhibición de lactación + estrogeno
Supresión de función ovárica:
• Dismenorrea
• Endometriosis
• Sangrado Uterino
Actividad hormonal relativa de las distintas
progestinas presentes en AO
PROGESTINA
Transformación
endometrial
(actividad
gestágena)
Actividad
ESTROGENICA
Actividad
ANTI
ESTROGENICA
Actividad
ANDROGENICA
Actividad
ANTI
ANDROGENICA
CIPROTERONA
+
-
-
-
+
DESOGESTREL
+
-
-
-
-
DROSPIRENONA
+b
-
-
-
+
GESTODENO
++
-
+
+a
-
LEVONORGESTREL
+
-
+
+
-
LINESTROL
+
+
-
+
-
MEGESTROL
++
-
+
-
-
MEDROXIPROGESTERONA
++
-
+
-
-
NORETINDRONA
++
-
++
+
+
NORETISTERONA
+
-
+
+
-
NORGESTIMATO
+
-
-
-
-
NORGESTREL
+
-
++
++
-
PROGESTERONA
+
-
+
-
+ débil
TIBOLONA
+
+
-
+
-
a) Efecto mínimo a dosis anticonceptivas.
b) Potente efecto antialdosterona.
MIS ESTIMADOS : Complementar especialmente con el contenido del apartado: 3. Acciones de los
gestágenos (pág. 899-90) del libro Farmacología Humana. Jesús Florez ( edición 2005).
Mecanismo de acción
• Similar a estrógenos:
– Receptor de Progesterona: Existen 2 Isoformas: PR 1 y PR 2,
con un mismo dominio de unión al ligando. El PR 2 es
responsable de las acciones estimulantes de progesterona en la
mayoría de las células blanco.
– Receptor nuclear: interacción con progesterona produce la unión
del complejo al Elemento de Respuesta a Progesterona (ERP)
en los genes blanco.
– Activación y transcripción se produce previo empleo de factores
coactivadores, que llevan a una acetilación de histonas o
interacción directa con factores generales de transcripción en
sitio promotor específico y producción final de proteínas
transcripcionales ( RNA polimerasa, por ej.).
Efectos Fisiológicos
1.
METABOLISMO:





2.
HOMEOSTASIS RENAL:

3.
Poco efecto anabólico
Aumento de proteínas circulantes (misma que esteroides)
Aumenta actividad de lipoproteína lipasa que favorece depósito de grasas.
Aumenta concentraciones basales de insulina.
Aumenta almacenamiento de glucógeno en hígado.
Antagonista de receptor mineralocorticoide de aldosterona en túbulo renal,
pero puede provocar hipersecreción compensadora de aldosterona.
APTO. REPRODUCTOR FEMENINO:






MAMAS: crecimiento, estímulo de lactación.
ENDOMETRIO : maduración y proliferación.
OVARIO: deprimen función (75% recupera en 1er ciclo, 95% en el 3ero)
UTERO: moco espeso y escaso.
ANOVULATORIA: Inhibición de liberación de GnRH (retroalimentación
negativa)
EMBARAZADA:

Inhibición de contractibilidad uterina, inhibidor de mecanismo inmunológicos vs
feto.
Efectos Fisiológicos
5.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:
 Acción termogénica: aumento de temperatura corporal
 Aumento centros respiratorios y exhalación de CO2.
6.
METABOLISMO:
 Poco efecto anabólico
 Aumenta actividad de lipoproteína lipasa que favorece
depósito de grasas.
 Aumenta concentraciones basales de insulina.
 Aumenta almacenamiento de glucógeno en hígado.
 Aumento de temperatura corporal
Efectos adversos
1) Amenorrea
2) Aumento de riesgo de embarazo
ectópico
3) Irregularidad de ciclo menstrual.
4) Edema
5) Ganancia de peso
6) Exacerbación de Cancer de mama
Efectos Adversos comunes de las
progestinas en preparado de AO
Asociadas a exceso:
•
Edema
•
Acne
•
Depresión
•
Fatiga
•
Hirsutismo
•
Piel grasa
•
Ganancia de Peso
•
Cloasma
•
Ganancia de peso (no cíclica)
•
Hipertensión
Asociadas a deficiencia:
1. Dismenorrea
2. Hipermenorrea
3. Retardo de inicio del ciclo
Indicaciones/ Usos Terapeúticos
Antiprogestágenos
•
Mifepristona (RU-486) (abortiva no está en Costa Rica)
–
–
•
Derivado de noretisterona 5 veces más afinidad por receptor de progesterona como antagonista
competitivo.
Utilizada sola o en combinación con prostaglandinas.
Mecanismo de acción:
•
•
•
•
En primera fase de embarazo: necrosis temporal de endometrio e impide formación de cuerpo lúteo.
En fase tardía de embarazo: afecta miometrio provocando contracciones uterina y expulsión de feto.
En postmenopáusicas tienen un débil efecto progestágeno y estrogénico pero a largo plazo bloquea receptor
glucocorticoide.
Efectos farmacológicos:
•
Cambios en parte interna de útero y desprendimiento del embarazo, ablandamiento y apertura de cuello uterino,
sensibiliza útero a efectos de prostaglandinas.
•
USO en dosis única: anticoncepción postcoidal, inducción de aborto, inducción de óvitos.
•
EFECTOS ADVERSOS:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Dolor pélvico, calambres
Parestesias en piernas
Sangrado vaginal (transfusión en 1:500 casos).
Nausea, vómitos, diarrea, escalofríos, o fiebre.
Cansancio
Ansiedad
Palpitaciones, depresión respiratora (sobredosis)
Muerte (1:100,000)
INTERACCIONES:
–
Anticoagulantes, inmuomoduladores, antibióticos, antihipertensivos, antiepilépticos, antiretrovirales,
ansiolíticos, hierba de San Juan.
Ejemplos formulaciones con
hormonas sexuales
(un vistazo)
Mecanismos de acción de los
AOC
Suprimen la ovulación
Reducen el transporte de
los espermatozoides en el
aparato genital superior
(trompas de Falopio)
Modifican el endometrio
para que haya menos
probabilidades de
implantación
Espesan el moco cervical
(para impedir la penetración
de los espermatozoides)
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
REGIMEN COMBINADO
• NORGESTREL 0.5 mg + ETINIESTRADIOL 50 ug (OVRAL)
• LEVONORGESTREL 0.15 mg + ETINILESTRADIOL 30 ug
(MICROGYNON, NORDETTE)
• LEVONORGESTREL 0.25 mg + ETINILESTRADIOL 30 ug (MINULET)
• NORGESTIMATO 0.25 MG + ETINILESTRADIOL 35 ug (CILEST)
• GESTODENE O,O75 mg + ETINILESTRADIOL 20 ug (FEMIANE)
• GESTODENE O,O75 mg + ETINILESTRADIOL 20 ug (HARMONET)
• GESTODENE 0,075 mg + ETINILESTRADIOL 30 ug (GYNOVIN)
• DROSPERINONA 3 mg + ETINILESTRADIOL 20 ug (Yaz)
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
REGIMEN COMBINADO SECUENCIAL
• LEVONORGESTREL O.O75 mg + MESTRANOL 40 ug (TRIDESTAN)
• LEVONORGES O.125 mg + ETINILESTRADIOL 30 ug (TRINORDIOL)
• LEVONORGEST O.O75 mg + ETINILESTRADIOL 40 ug (TRIQUILAR)
• NORGESTIMATO O.215 mg + ETINIESTRADIOL 35 ug (TRIDETTE)
REGIMEN MENSUAL
(DEPOSITO)
• ESTRADIOL VALERATO 5 mg + NORETISTERONA
ENANTATO 50 mg (MESIGYNA).
REGIMEN TRIMESTRAL (DEPOSITO)
•
MEDROXIPROGESTERONA 150 MG (DEPOPROVERA)
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
REGIMEN PROGESTACIONAL CONTINUO
A DOSIS BAJAS
• NORGESTREL 0.075 MG (NORGEAL)
• (Se comienza el dia 5º del ciclo, 1
pildora diaria en forma indefinida).
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
SISTEMA NORPLANT :
IMPLANTE SUBDÉRMICO DE
LEVONORGESTREL
• Implante quirúrgico de 6 pequeñas cápsulas en el
tejido subdérmico del brazo, 5 dias después de la
menstruación.
• Cada cápsula contiene 36 mg de levonorgestrel.
(Total: 216 mg) y liberan 30 μg/ día
• Duración del efecto anticonceptivo: 5 años
Fin
e
Inicio
de
Estudio