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Proteína epididimal humana 4
(HE4) nuevo marcador tumoral
de ovario
Mariam Cortés Tormo
R2 Análisis clínicos
Hospital Virgen de los Lirios
Alcoy
1
Índice

Cáncer de ovario



Marcadores tumorales




Introducción , tipos y estadios
Factores de riesgo y factores que disminuyen el riesgo
Ca 125
HE4
ROMA
Bibliografía
2
Cáncer de ovario

Introducción
El cáncer de ovario (CO) es el noveno tumor en incidencia en ♀ pero, al ser silente y asintomático
en estadios iniciales, es el cuarto en relación con la mortalidad

Tipos

Epitelial
Son el 85% de los CO
Tipos
Serosos (50%)
Mucinosos (25%)
Endometroides (15%)
Células claras (5%)


Células germinales (Teratoma, Coriocarcinoma

Células del estroma
y Carcinoma embrionario)
Estadios




I  cáncer limitado a ovarios (estable genéticamente)
II  cáncer en uno o ambos ovarios y diseminado a pelvis (inestable genéticamente)
III  cáncer compromete uno o ambos ovarios, la pelvis y se disemina al peritoneo.
Afectación ganglios linfáticos
IV  cáncer diseminado a órganos distantes
3
Cáncer de ovario

Factores de riesgo

Edad : la probabilidad aumenta en ♀ > 50 ā

Antecedentes familiares: > riesgo de CO en ♀ con un
familiar de primer grado (madre, hija, hermana) con CO

Genética: mutación en el gen BRCA1 o el BRCA2 está
asociada con > riesgo de CO

Antecedentes reproductivos :






♀ nulíparas
♀ nunca tratadas con anticonceptivos
Primer hijo después de los 30 ā
Menstruación antes de los 12 ā o menopausia tardía
Hormonas: ♀ con terapia de reemplazo hormonal con
solo estrógeno (después de la menopausia) presentan >
riesgo de CO
Obesidad: ♀ que fueron obesas en los primeros años de
la edad adulta tienen un 50% más de probabilidades de
sufrir cáncer de ovario

Factores que pueden
reducir el riesgo

Píldoras anticonceptivas:
♀
que
tomaron
anticonceptivos
orales
durante 3 años o más
tienen del 30%-50% < de
probabilidades de sufrir
CO

Lactancia

El embarazo

Histerectomía

Ligadura trompas
4
Marcadores tumorales

Utilidad de los Marcadores Tumorales (MT) en CO
American Society of Clinical Oncology (ASCO)
European Society for Medical Oncology (ESMO)

Ca 125
Abordaje diagnóstico
Las dos sociedades aconsejan el uso del MT Ca125, junto con la
correspondiente técnica de imagen, para el abordaje diagnóstico del CO
(sobretodo en el carcinoma epitelial de ovario)

Seguimiento del tratamiento/ detección recidivas
Las dos sociedades aconsejan el uso del MT Ca125 durante el tratamiento
quimiterápico para evaluar la respuesta al mismo


HE4  Todavía no está incluido en las guías
Marcador tumoral reciente
Estudios reciente le auguran un futuro prometedor
Marcadores tumorales
Ca 125

Abordaje diagnóstico

Se detecta, sobre todo, en CO epitelial de tipo seroso y
endometroide, y en menor proporción en CO mucinosos

Se encuentra elevado sólo en un 50% de estadios tempranos (I y
II)

Se puede utilizar para el cribado diagnóstico orientado (grupos
de riesgo ó masas pélvicas) pero no en población general
Marcadores tumorales
Ca 125

Seguimiento del tratamiento/ detección recidivas


Detección de Ca125 en suero dentro de un periodo de tiempo determinado
Medida del Ca125 antes de empezar el tratamiento para poder evaluar la
progresión
 Utilización
en el seguimiento
 Ca 125 durante la quimioterapia  SUPERVIVENCIA
Valor absoluto < 35 UI/ml tras 2 tandas de tratamiento.
Reducción 7 veces entre pretratamiento y después de una tanda de tratamiento7 ó
en 2 meses
Marcadores tumorales
Ca 125


El rango de referencia es < 35 UI/mL
No es específico de CO ya que se puede encontrar
también a nivel de mesotelios
Endometriosis  < 200 UI/mL
Derrames  < 1000 UI/mL

Valores de Ca-125 > 500 UI/mL, indican en un 95 % de
probabilidad que sea CO (excepto derrames serosos)
8
Marcadores tumorales
9
Marcadores tumorales
HE4
•
•
•
•
•
•
Glicoproteína codificada por el gen WFDC2
Identificada por Kirtchhof et al. 1991
Sobreexpresada en tejidos con CO. Schummer et al. 1999
Identificada en suero en CO. Hellström et al. 2002
Función biológica desconocida (se cree que tiene actividad
anti-proteasa)
Se expresa a nivel de distintos tejidos:
•
•
•
•
•
•
Tráquea
Riñón
Trompas de Falopio
Epidídimo
Endometrio
Mesotelio
NO se expresa, en condiciones
normales, en OVARIO
10
Marcadores tumorales
HE4

Punto de corte es < 90 ó 150 pmol/L según si la
determinación se realiza en posmenopáusicas o en
premenopáusicas y en función del reactivo utilizado

Se sobreexpresa en CO epiteliales:
93% Serosos
 100% Endometroides
 50% Células claras y 0% en Mucinosos


Aumenta su expresión en adenocarcinomas de
pulmón, endometrio y mama, y algunos mesoteliomas
11
Marcadores tumorales
HE4

Principales FALSOS POSITIVOS

INSUFICIENCIA RENAL
NUNCA se debe dar un valor de HE4 si los
valores de creatinina > 1.5mg/dL

Derrames 

Hepatopatías  < 200 pmol/L
< 400 pmol/L
12
Marcadores tumorales
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Marcadores tumorales
14
Marcadores tumorales
15
Marcadores tumorales
Utilización conjunta HE4 y Ca 125
Marcadores tumorales
ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)
 Cálculo de Índice Predictivo (IP):

Premenopáusicas
(IP = -12 + 2,38 * Ln(HE4) + 0,0626 *Ln(CA125))
Valor ROMA  ≥ 11.4% (Alto riesgo CO epitelial)

Posmenopáusica
(IP = -8,09 + 1,04 * Ln(HE4) + 0,732 * Ln(CA125))
Valor ROMA  ≥ 29.9% (Alto riesgo CO epitelial)

Cálculo ROMA
Valor ROMA(%) = e
(IP)
/ (1 + e
(IP))*
17
100
Marcadores tumorales
ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)
18
Marcadores tumorales
Sensibilidad de Ca125, HE4 y ROMA en los distinto estadios del CO
CARCINOMA DE OVARIO NO GERMINAL
SOSPECHA CLÍNICA o ANTECEDENTES FAMILIARES (1)
CA 125 >35 UI/mL
y
HE4 >150 pmol/L :
-UTILIDAD DIAGNÓSTICA:
* Estadios I y II en el 80-85% (50-75% con solo el CA 125).
* Estadios III y IV en el 95 %
* En postmenopáusicas con masa pélvica asintomática:
Sensibilidad 85% y Especificidad 95%.
* HE4 (pmol/L) >90 (pre-menop) & >125 (post-menop)
- FALSOS POSITIVOS por ENFERMEDADES BENIGNAS:
Si se descarta derrames (<400 pmol/L) e insuficiencia
renal (invalida el resultado), solo quedan un 5% de falsos
positivos por embarazo, endometriosis y apendicitis.
- FALSOS POSITIVOS por ENFERMEDADES MALIGNAS:
Cáncer de mama, endometrio, colon, páncreas, pulmón.
CRIBADO
- Semestral, con antecedentes familiares.
- No aconsejable en población general.
CA 125
HE4
PRUEBAS de
IMAGEN
HISTOPATOLOGÍA
DIAGNÓSTICO DE CARCINOMA DE OVARIO
TRAS DIAGNÓSTICOTRATAMIENTO QUIRÚRGICO ó
TRAS TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA:
Valores elevados se correlacionan con peor pronóstico,
pero NO SON CONCLUYENTES
CA 125
PRONÓSTICO
TRATAMIENTO
SEGUIMIENTO del TRATAMIENTO
y RECIDIVAS
FALSOS POSITIVOS CA 19.9: Ictericia, cánceres digestivos,
quistes mucinosos, insuficiencia renal.
Solo para
indiferenciados,
mucinosos y
células claras
CA 19.9
CA 125
HE4
RECIDIVA:
- CA125: Duplicar el NADIR
post-tratamiento (ASCO).
- CA125 y HE4: Duplicar
valor previo en >2 controles
EN COMBINACIÓN, PUEDEN MONITORIZAR
CORRECTAMENTE LA GRAN MAYORÍA DE LAS PACIENTES
Marcadores tumorales
Conclusiones
Abordaje diagnóstico de CO seroso/endometroide:






HE4 y Ca 125 tienen similar sensibilidad
Especificidad  HE4 mayor que Ca 125 y ROMA
Elevación patologías benignas  HE4 menor que Ca125
Elevación en otros cánceres  HE4 menor que Ca125
Utilización conjunta HE4 y Ca125  ↑ sensibilidad
Empleo del cálculo matemático ROMA  establece
puntos de corte objetivos (para pre- y post-menopáusicas)
que mejoran la sensibilidad
21
Marcadores tumorales
Bibliografía

Jose M. Escudero,1 Jose M. Auge,1 Xavier Filella,1 Aureli Torne,2 Jaume Pahisa,2 and Rafael
Molina1.Comparison of Serum Human Epididymis Protein 4 withCancer Antigen 125 as a Tumor Marker in
Patients withMalignant and Nonmalignant Diseases.

N. Colombo1, M. Peiretti1, G. Parma1, M. Lapresa1, R. Mancari1, S. Carinelli2, C. Sessa3,4 &M. Castiglione5.
Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up.

K Huhtinen1,2, P Suvitie2, J Hiissa3, J Junnila1, J Huvila2, H Kujari4, M Seta¨la¨5, P Ha¨rkki6, J Jalkanen6, J
Fraser7,J Ma¨kinen2, A Auranen2, M Poutanen1,8 and A Perheentupa*,1,2. Serum HE4 concentration
differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts.

Ingegerd Hellström, John Raycraft, Martha Hayden-Ledbetter, et al. The HE4 (WFDC2) Protein Is a Biomarker for
Ovarian Carcinoma.

Ronny Drapkin, Hans Henning von Horsten, Yafang Lin, et al. Human Epididymis Protein 4 (HE4) Is a Secreted
Glycoprotein that Is Overexpressed by Serous and Endometrioid Ovarian Carcinomas.

Rafael Molina & Jose M. Escudero & Jose M. Augé &Xavier Filella & Laura Foj & Aureli Torné & Jose Lejarcegui &
22
Jaume Pahisa. HE4 a novel tumour marker for ovarian cancer: comparison with CA 125 and ROMA algorithm in
patients with gynaecological diseases.