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Comparación de Proteína 4 del Epidídimo en
Suero Humano con Antígeno 125 para
Cáncer como un Marcador de Tumor en
Pacientes con Enfermedades Malignas y
no Malignas
J.M. Escudero, J.M. Auge, X. Filella, A. Torne,
J. Pahisa, and R. Molina
http://www.clinchem.org/content/57/11/1534.full
Noviembre 2011
© Copyright 2011 by the American Association for Clinical Chemistry
Introducción
 Cáncer de ovario
> Se encuentra en cerca del 4% de todos los tipos de
cáncer de mujeres
> La quinta causa más común de muerte por cáncer en
mujeres
 CA125 es el marcador de tumor de elección para
cáncer de ovario
> La sensibilidad diagnóstica está relacionada con la
etapa del tumor (50% en etapa I y 80-90% en etapas IIIIV)
> Baja especificidad diagnóstica con altas
concentraciones en:
 Enfermedades ginecológicas benignas
(endometriosis, miomas y quistes en ovario)
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by the American Association for Clinical Chemistry
 Efusiones, falla en ©hígado
y riñón)
Introducción (cont.)
 HE4 (Proteína humana del epidídimo 4)
• Codificada por un gen localizado en el cromosoma
20q12–13.1
• Sobre expresado en cánceres de seno y mesoteliomas
• Estudios previos han sugerido que la HE4 tiene
sensibilidad diagnóstica similar a la del CA 125, pero una
especificidad diagnóstica incrementada en pacientes con
malignidades ginecológicas comparadas con aquellos
con enfermedades ginecológicas benignas.
• Se conoce poco acerca de la especificidad de HE4 en
otras condiciones benignas y malignas.
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Preguntas
 ¿La HE4 es un marcador de tumor específico?
 ¿Cuáles son las fuentes de concentraciones en suero de
HE4 falso positivas?
 ¿La especificidad y sensibilidad diagnósticas de HE4
son mejores que la de CA 125 en enfermedades no
ginecológicas?
 ¿Cuáles son las ventajas de usar HE4 en relación con CA
125 en pacientes con enfermedades ginecológicas?
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Métodos
 Población estudiada:
552 ENFERMEDADES BENIGNAS
455 ENFERMEDADES MALIGNAS
180 CÁNCER EPITELIAL:







101
PERSONAS
SANAS


22 FALLA RENAL
17 FALLA RENAL + OTRAS
ENFERMEDADES BENIGNAS
15 FALLA HEPÁTICA
66 CIRROSIS
17 DERMATOLÓGICAS
17 CARDIOVASCULAR
57 PULMÓN INFECCIOSAS O NO
INFECCIOSAS
28 GASTROINTESTINAL
21 AUTOINMUNE
 32 ADENOCARCINOMA DE PULMÓN (9 I-III, 23 IV)
 12 CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE PULMON (2 IIII, 10 IV)
 5 NSCLC
 28 SCLC
 18 ADENOCARCINOMA GÁSTRICO
 10 ADENOCARCINOMA EN PANCREAS
 28 ADENOCARCINOMA EN CÓLON
 19 ADENOCARCINOMA SENO
 14 CARCINOMA HEPATOCELULAR
 7 CARCINOMA UROLÓGICO
 7 ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO
30 TUMORES HEMATOLÓGICOS
5 TUMORES MESENQUIMALES
9 MELANOMAS MALIGNOS





199 CÁNCER GINECOLÓGICO:
66 ENDOMETRIOSIS
58 MIOMAS
 127 CÁNCER DE OVARIO(25 I-II, 53 III, 49 IV)
144 QUISTES EN OVARIO
 35 ADENOC. ENDOMETRIAL. (14 I-II,21 III-IV
 19 ADENOC . ENDOCERVICAL (9 I-II, 10 III-IV)
13 PÓLIPOS ENDOMETRIALES
 18 C. CERVICAL ESCAMOSO (4 I-II, 14 III-IV)
11 OTROS
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Métodos (cont.)
 Métodos de laboratorio:
• HE4 y CA125 fueron determinados por inmunoensayo
con el uso de una enzima quimioluminiscente en un
Architect® (Abbott Laboratories)
• La creatinina fue medida usando un método de picrato
alcalino quinético en un Advia® 2400 (Siemens Medical
Solutions Diagnostics)
 Análisis estadístico:
• Los datos fueron reportados aquí como mediana
(rango). Las concentraciones de los marcadores de
tumor fueron comparadas usando las pruebas de
Kruskall-Wallis y Mann-Whitney y curvas ROC
comparadas con el modelo matemático de DeLong
(SPSS 15.0, IBM-SPSS)© Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry
Preguntas
 ¿Es la HE4 un marcador de tumor específico?
 ¿Cuáles son las fuentes de concentraciones de HE4 en
suero falso positivas?
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Resultados
Participantes en el HE4 >140 pmol/L, n
estudio, n
(%)
Mediana (SE),
pmol/L
Rango, pmol/L
Percentil 95,
pmol/L
CA 125 >35
kU/L, n (%)
Mediana (SE),
kU/L
Rango, kU/L Percentil 95, kU/L
Sanos
101
1 (1)
53.4 (3.1)
13.9–184
121.7
10 (9.9)
12 (1.7)
5–69
44.8
Mujeresa
65
1 (1.5)
54 (4.1)
13.9–184
123
9 (13.8)
15 (1.5)
5–49
45.7
Premenopáusicasb
34
1 (2.9)
52.7 (6.5)
13.9–184
138.3
9 (26.5)
18 (2.4)
7–49
46.8
Postmenopáusicasb
31
0 (0)
55.8 (5.1)
24.9–149
133.3
0 (0)
12 (1.3)
5–32
29
Varonesa
36
0 (0)
49.2 (4.8)
15–122.3
117.2
1 (2.8)
10 (1.9)
5–69
36.7
Enfermedades benignas
Falla renal o creatinina >1.3 mg/dL
(>115 μmol/L), no efusionesc
Efusiones sin falla renal [creatinina
>1.3 mg/dL (>115 μmol/L)]c
535
66 (12.3)
54 (5.7)
4.6–950
368.3
198 (37)
23 (4.6)
4–948
202
39
33 (84.6)
361.3 (42.5)
34.6–950
869.8
23 (59)
46 (15.6)
10–392
371
59
21 (35.6)
119.4 (15.2)
22.2–451.9
434
47 (79.7)
120 (31.3)
7–948
828
44
2 (4.5)
81.1 (5.6)
33.5–176.1
150.1
20 (45.5)
32.4 (5.2)
6–207
91
29
3 (10.3)
71.6 (15)
24.3–411.2
334
7 (24.1)
19.4 (12.3)
7–352
242
Enfermedades
ginecológicasc
289
4 (1.3)
46.5 (1.7)
4.6–320.7
107
96 (33.2)
22 (2.4)
5–319
121.1
Otras
benignasc
42
3 (7.1)
51.2 (6.5)
21.9–215.9
158.4
2 (4.8)
11 (1.6)
4–59
36.6
Enfermedades del hígado sin falla
renal o efusionescd
Sin falla renal [creatinina <1.3 mg/dL
(<115
μmol/L)],
efusión
o
enfermedad del hígado c,d
Enfermedades de pulmónc
enfermedades
Tabla 1. Concentraciones en suero para HE4 y CA 125 en población sana y pacientes con enfermedades benignas.
a
p=0.01; b p=0.005; c p=0.001; d p=0.023.
 Concentraciones de HE4 en suero en individuos sanos relacionadas con género y edad con concentraciones altamente
significativas en mujeres postmenopáusicas (p<0.02).
 Las fuentes más importantes de resultados falso positivos en concentraciones de HE4 en suero fueron la falla renal y
efusiones. La HE4 debería ser interpretada cuidadosamente en pacientes con falla renal.
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Resultados (cont.)
 La HE4
mostró
una mayor
especificidad que
el CA 125 con un
área bajo la curva
más grande en
ambas situaciones
para el diagnóstico
de cáncer de
ovario
Figura 1. Curvas ROC para (A), HE4 y CA 125 para el diagnóstico de malignidad (excluyendo falla renal),
comparando pacientes con cáncer activo y enfermedades benignas; (B), HE4 y CA 125 para el diagnóstico
de cáncer de ovario (excluyendo pacientes con falla renal), comparando pacientes con cáncer de ovario y
otras enfermedades (benignas o malignas).
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Preguntas
 ¿Son los diagnósticos de especificidad y sensibilidad
para HE4 mejores que el CA 125 en enfermedades no
ginecológicas?
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Resultados (cont.)
HE4 >140 pmol/L, n (%)
Mediana (SE), pmol/L
Rango, pmol/L
Percentil 95, pmol/L
CA 125 >35 kU/L, n (%)
Mediana (SE), kU/L
Rango kU/L
Percentil 95, kU/L
Total en todos los pacientes
160/423 (37.8)
121.2 (24.4)
16.1–7341
977.6
233/423 (55.1)
43 (45.4)
2–8630
1437.8
Total en todos los pacientes sin falla renal
(creatinina <1.3 mg/dL [<115 μmol/L])
143/400 (35.6)
116.8 (25.4)
16.1–7341
962.9
222/400 (55.5)
44.2 (47.9
2–8630
1589.5
Totales de acuerdo con la malignidad en
pacientes sin falla renal
Ovarioa
Endometrio/endocervixa
Cáncer cervical
escamosoa
94/125 (75.2)
357 (72.3)
17.2–7341
1646.2
100/125 (80)
154 (107)
2–8630
2384.1
14/50 (28)
117.6 (14.1)
16.1–503.6
392.3
25/50 (50)
169 (313)
3–8340
1147.5
0/18 (0)
66.9 (7.6)
31–126
126
3/18 (16.7)
22.2 (35)
10–649
649
Senoa
1/18 (5.6)
70.2 (9.5)
18.5–158
158
9/18 (50)
30 (25.6)
9–372
372
Malignidades del tracto digestivoa
6/53 (11.3)
80.3 (5.9)
23.6–192.2
162.2
22/53 (41.5)
26 (13.2)
4–510
349
Cáncer primario de hígadoa
2/12 (16.3)
60.4 (28.8)
24.3–371.4
371.4
4/12 (33.3)
28.6 (4.4)
8–60
60
NSCLCa
12/41 (29.3)
124.7 (27.4)
30.1–715.3
559.6
28/41 (68.3)
63.5 (238.2)
4–7449
6012.7
SCLCa
7/26 (26.9)
100.6 (31.1)
39.2–719.2
639.2
9/26 (34.6)
22.3 (9.8)
9–197
185.3
Urológicoa
3/14 (21.5)
97.5 (22.2)
52.4–375.4
375.4
5/14 (35.7)
20.5 (31.4)
4–457
457
Malignidades Hematológicasa
3/30 (10)
80.5 (8.8)
26.3–236.1
202.6
14/30 (46.7)
31.5 (51.8)
9–1313
975.9
Melanomaa
1/9 (11.1)
64 (15.7)
23.5–143.3
143.3
1/9 (10)
15.4 (4.2)
7–46.1
46.1
0/4 (0)
83.9 (20.4)
33.4−129.8
129.8
2/4 (50)
41 (17.8)
11–85
84.5
Otras malignidades que no involucran
ovario/endometrio/NSCLC
sin
efusión
o
metástasis en el hígadob
6/92 (6.5)
69.6 (4.5)
23.5–236.1
148.6
23/92 (25)
20.4 (14.5)
7–700
401.8
Otras malignidades que no involucran el
ovario/endometrio/NSCLC
con efusión o
metástasis del hígadob
17/92 (18.5)
86.8 (11)
18.5–719.2
372.8
46/92 (50)
35 (16.1)
5–1313
318.3
Tumores mesenquimales
Tabla 2. Concentraciones de HE-4 y Ca 125 en pacientes con malignidad activa.
a p=0.001 con ambos marcadores; b p=0.001 con HE4.
 Las concentraciones más altas de HE4 en suero se encontraron en pacientes con cáncer de
ovario aunque también en otras malignidades como cáncer de pulmón y endometrial. En
contraste, el CA 125 fue ampliamente distribuido.
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Preguntas
 ¿Cuáles son las ventajas de usar HE4 en relación
con CA 125 en pacientes con enfermedades
ginecológicas?
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Resultados (cont.)
Ambos marcadores de tumores fueron claramente relacionados con el estado y la histología, con
significativamente más altas concentraciones de suero en estado avanazado y en malignidades no mucinosas.
 El CA 125 mostró una mayor sensibilidad en estados avanzados y fué ligeramente mayor la sensibilidad de
HE4 en estados tempranos
 Combinación de ambos marcadores de tumores mejora la detección de cáncer de ovario.
HE4 >140
pmol/L, n/N
(%)
Mediana
(SE),
pmol/L
Rango e,
pmol/L
Percentil 95,
pmol/L
CA 125 >35
kU/L, n/N (%)
Mediana
(SE), kU/L
Rango, Percentil 95
kU/L
e, kU/L
Uno o ambos
positivos, n/N
(%)a
Nivel I–II (n =
24)
14/24 (58.3)
193.4 (47.3) 45–954.1
902
13/24 (54.2)
38.1 (27.5)
7–514
485.5
17/24 (70.8)
Nivel III
41/52 (78.8)
415.3 (82.8) 17.2–2787
1916.3
45/52 (86.5)
162 (191.7)
2–8630
3367.3
50/52 (96.2)
Nivel IV
39/49 (79.6)
2090
42/49 (85.7)
366 (175.6) 10–7351
2801.5
46/49 (93.9)
Papilaridad en
suero
76/90 (84.4)
492 (95.3) 17.2–7341
2083.6
76/90 (84.4)
220.5 (143.4) 2–8630
3225.8
87/90 (96.7)
Mucinoso
7/16 (43.8)
109.2 (43.6) 25–636.4
636.4
11/16 (68.8)
62 (36.2)
8–514
514
12/16 (75)
Otras
Histologías
11/19 (57.9)
1651
13/19 (68.5)
75 (131.8)
7–2210
2210
13/19 (68.4)
501.6
(157.1)
153.96
(96.1)
22–7341
43.2–1651
Tabla 3. Concentraciones en suero de HE4 y CA 125 en pacientes con cáncer de ovario [excluyendo pacientes
con falla renal o creatinina >1.3 mg/dL (>115 μmol/L)], subdivididos de acuerdo con el nivel y tipo histológico.
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Resultados (cont.)
 La HE4 mostró una
mejor área bajo la curva
en ambas situaciones,
en el diagnóstico de
cáncer ginecológico vs.
enfermedades
ginecológicas benignas y
en el diagnóstico de
cáncer de ovario
Figura 2. Curvas ROC para (A), HE4 y CA 125 para el diagnóstico de cáncer ginecológico, comparando
estos tipos de cáncer y pacientes con enfermedades ginecológicas (excluyendo falla renal); (B), HE4 y CA
125 para el diagnóstico de cáncer de ovario, comparando pacientes con este tipo de cáncer y otras
enfermedades ginecológicas, benignas o malignas (excluyendo falla renal). HE-4 positivo, >140 pmol/L; CA
125 positivo, >35 kU/L.)
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Conclusiones
 La falla renal y la efusión fueron las fuentes más importantes de
resultado falso positivo en concentraciones de HE4 en suero. La HE4
debe ser interpretada cuidadosamente en pacientes con falla renal.
 La especificidad diagnóstica de HE4 fue mayor que la de CA 125 en
enfermedades no malignas, tanto ginecológicas como no
ginecológicas.
 Las mayores concentraciones de HE4 en suero se encontraron en
pacientes con cáncer de ovario pero la HE4 también puede encontrarse
en pacientes con cáncer de pulmón o endometrial. En contraste, el
CAT* 125 fue ampliamente distribuido.
 La sensibilidad diagnóstica de HE4 fue mejor que la de CA125 en
estados tempranos de cáncer de ovario.
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